劉 盼，劉明輝，周芙玲

武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液內(nèi)科（武漢 430000）

急性高白細胞白血病是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤急癥，指外周血白細胞計數(shù)≥100×109/L，占每年新發(fā)白血病病人總數(shù)的10%-20%[1]，表現(xiàn)出高的早期并發(fā)癥及臨床病死率。急性高白細胞白血病占白血病總數(shù)的10% -20%，占急性白血病的7.3%-8.5%[2]，在急性髓系白血病的發(fā)生率為 5%-13%，M4及M5是最常見的類型[3]。如果沒有經(jīng)過積極的治療，其1周病死率可以達到40%[4]。高白細胞白血病發(fā)病機制還不清楚，免疫調(diào)節(jié)及基因異常表達在其發(fā)病及進展中起到非常重要的作用。高白細胞白血病較非高白細胞白血病患者骨髓增殖明顯活躍，與外周血白細胞計數(shù)呈正相關(guān)，且存在更低的血紅蛋白及血小板（P＜0.05）[5]。細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和淋巴細胞相關(guān)抗原-1（LFA-1）影響白血病細胞與毛細血管內(nèi)皮細胞的粘附、瘀滯等[6]。白血病細胞瘀滯在微循環(huán)中，形成微血栓，競爭氧氣，損傷血管內(nèi)皮，釋放可溶性細胞因子，進一步向血管周圍轉(zhuǎn)移。RB1和CDKN2A基因的缺失[7]，11q23 異位或Ph染色體陽性的患者更容易出現(xiàn)白細胞升高[8]?？诜u基脲及細胞單采技術(shù)是目前快速降低白細胞負荷常用的治療手段[9-10]。本研究主要對我院65例初診高白細胞白血病臨床資料進行回顧性分析，旨在為高白細胞白血病患者預(yù)后及早期干預(yù)提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病歷資料與治療方法

我院2011年10月31日到2018年4月19日65例（男30，女35）初診急性高細胞白血病病人，定義白細胞總數(shù)＞100×109/L為高白細胞白血病，白細胞總數(shù)≥200×109/L為超高白細胞白血病，診斷均參照張之南等《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》第三版，隨訪至2018年4月19日，其中高白細胞白血病為46例，超高白細胞白血病為19例。60歲以上者為37人，中位年齡為58歲（12-87歲）。按FAB分型：急性髓細胞性白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）M1 8例，M2 10例，M3 3例，M4 3例，M5 25例，ALL 15例，未分型1例。14例患者出現(xiàn)早期出血表現(xiàn)（6例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血，4例消化道出血，2例皮膚出血，1例泌尿系出血，1例彌漫性血管內(nèi)凝血）。收集患者住院基本信息以及臨床資料包括：總生存時間（OS）、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、D二聚體、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、呼吸衰竭、心力衰竭、肺部感染。入院后給予羥基脲（2-6g/d）或白細胞單采，同時給予充分堿化水化治療，加強支持對癥，白細胞達到20×109/L開始進行誘導(dǎo)化療。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

分析急性高白細胞白血病與極高白細胞白血病臨床特點，羥基脲及單采技術(shù)的應(yīng)用對于患者血常規(guī)的影響，采用Kaplan-Meier法生存分析、相關(guān)性分析及COX回歸分析患者死亡的相關(guān)因素，SPSS 20.0處理所有數(shù)據(jù),用比值比 （OR）表示, 計算 0R值的95% 可信區(qū)間并進行顯著性檢驗, 以α取0.05作為假設(shè)檢驗水準(zhǔn), 以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征

65例急性高白細胞白血病患者中，1周內(nèi)死亡17例（26.2%），28天死亡38例（58.5%），3個月內(nèi)死亡49例（79.4%）。急性高白細胞白血病與超高白細胞白血病在OS、白細胞計數(shù)、CKMB、LDH上存在顯著性差異（P＜0.05），其臨床數(shù)據(jù)分析見表1。

2.2 生存分析

使用壽命表法對患者進行生存率分析，1年總生存率為15%，3年總生存率為12%，中位生存時間為28.13天。Kaplan-Meier 法生存分析顯示，患者的性別、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、PT及FIB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。白細胞計數(shù)、年齡、D二聚體、LDH有統(tǒng)計學(xué)差異，如圖1所示。

2.3 相關(guān)分析

對收集的臨床資料進行相關(guān)性分析顯示，心肺功能、凝血功能受損與患者的死亡存在顯著相關(guān)性，白細胞計數(shù)越高生存期越短，如表2。同時進行COX回歸分析，研究患者生存時間的影響因素，結(jié)果顯示年齡、白細胞計數(shù)、心力衰竭、肺部感染及LDH是患者死亡的獨立影響因素，如表3。

2.4 治療效果分析

高白細胞的瘀滯是臨床早期死亡的重要因素，積極降低腫瘤負荷，減少化療引起的腫瘤溶解綜合征風(fēng)險，是治療的關(guān)鍵，白血病細胞迅速增高的同時伴有嚴(yán)重的貧血及低血小板，羥基脲及單采的治療可以有效的降低白細胞總數(shù)，但對血紅蛋白及血小板同樣存在影響，我們對使用羥基脲及單采前后血常規(guī)進行配對樣本T檢驗，結(jié)果如表4。

表1 高白細胞白血病與超高白細胞白血病臨床數(shù)據(jù)分析Table 1. Analysis of clinical data of high leukemia and ultra high leukemia

表2 幾種臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析Table 2. Correlation analysis

表3 急性高白細胞白血病患者死亡危險因素COX分析Table 3. COX analysis of risk factors for death in patients with acute high leukemia

表4 降腫瘤細胞治療前后血常規(guī)配對T檢驗Table 4. Blood routine paired T test before and after tumor cell reduction

3 討論

高白細胞白血病早期死亡率高，并發(fā)癥多，本研究中65例急性高白細胞白血病患者1周死亡率為26.2%，文獻報道1周死亡率可高達15%-30%，多臟器功能衰竭、凝血功能障礙導(dǎo)致顱內(nèi)出血，是常見的早期死亡并發(fā)癥[11]。Chang MC等[12]研究報告年齡≥65歲（P=0.012）及呼吸衰竭（P=0.018）是高白病人早期死亡的危險因素。Gesine Bug等[13]研究報告呼吸困難（P=0.005）和乳酸脫氫酶血清水平較高（P=0.021）是早期死亡的獨立危險因素，降低白血病細胞負荷可以顯著降低早期死亡率。本研究中患者腫瘤負荷越高，出現(xiàn)心力衰竭，并發(fā)凝血功能障礙與患者的早期死亡明顯相關(guān)，年齡越大，死亡風(fēng)險越高。同時我們進一步進行COX回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡（＞60歲）（P=0.043）、白細胞計數(shù)（P=0.002）、心力衰竭（P=0.015）、肺部感染（P=0.009）及乳酸脫氫酶（P=0.042）是患者死亡的獨立影響因素。因此，早發(fā)現(xiàn)早治療，早期干預(yù)降低腫瘤負荷，預(yù)防感染可以為后續(xù)治療提供保障。

Andry Van de Louw等[14]研究高白細胞患者呼吸功能改善狀態(tài)提示積極降低細胞瘀滯可以顯著改善患者早期的呼吸功能。白細胞單采及羥基脲的應(yīng)用是目前高白細胞白血病常用的兩種治療手段，在對160例高白細胞白血病患者研究發(fā)現(xiàn)口服羥基脲組較對照組降低5%的死亡率（P=0.047）[9]。同時，在我們早期對高白細胞白血病病人的細胞單采應(yīng)用中報告顯示白細胞分離術(shù)可以顯著降低白細胞計數(shù)（P＜0.001）[15]。本研究中，羥基脲組與單采組均明顯降低白細胞總數(shù)，減輕瘀滯反應(yīng)，但羥基脲的細胞毒性作用同時可以降低血紅蛋白及血小板，而有報道指出單采技術(shù)顯著降低血小板及纖維蛋白原，延長凝血時間，增加早期出血風(fēng)險[16]，因此如何選擇有效的干預(yù)的方式及盡量減少治療相關(guān)的風(fēng)險是關(guān)鍵，在對65名患者治療前后的血常規(guī)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用羥基脲組對血紅蛋白具有顯著影響（P=0.002），而兩種干預(yù)措施對血小板的降低均無顯著影響，上海市白血病協(xié)助組對244名高白細胞白血病患者研究發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白是早期死亡的獨立危險因素（Hb≤ 40 g/L，P＜0.001）[17]，早期加強支持治療可能減少死亡風(fēng)險。

雖積極探索其發(fā)生機制并且盡可能降低腫瘤負荷，但急性高白細胞白血病進展仍迅速，需要更多的臨床研究為控制疾病發(fā)展提供依據(jù)，以期降低早期死亡率，為后期化療或移植等爭取更多機會，延緩生存時間。