靳英輝，李宏軍，詹慶元，彭志勇，袁玉峰，蔡 林，尹訓濤，岳冀蓉，楊啟文，紀建光，夏 劍，李一榮,，周福祥，高亞東，余 追，徐 峰，張笑春，涂明利，譚力銘，任學群，楊 旻，陳 芳，張曉菊，曾 玫，朱 渝，劉新燦，楊 簡，趙東赤0，丁玉峰，侯 寧，汪付兵，陳 昊，張永剛9,4，李 瑋5，陳 文，施月仙7，楊秀芝，王學軍9，鐘燕軍，鄧 通，高錦萍，余紹福，范曼如，薛竑飏，余臨心，李柄輝，李路遙，馬琳璐，任相穎,4，王 娜,4，翁 鴻，趙明娟，訾 豪，黃 笛，羅麗莎，黃 橋，王云云，曾憲濤，程真順,4＊，姚曉梅，王行環(huán),＊

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種由新型冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性傳染病，主要經飛沫和接觸傳播，人群普遍易感[1]。截至2020年4月26日10時（中歐夏季時間），全球共計確診2 804 796位患者，死亡193 710人[2]。疫情的爆發(fā)對全球醫(yī)療及公共衛(wèi)生提出了嚴峻的挑戰(zhàn)，如何對患者進行科學合理診治是全球衛(wèi)生保健人員面臨的共同問題。

疫情爆發(fā)之初，本團隊遵照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）針對緊急公共衛(wèi)生事件的快速風險評估手冊提供的快速建議指南（Rapid Advice Guidelines）方法學制訂了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎診療快速建議指南》，考慮到當時超過90%病例均出現(xiàn)在中國、且需要及時向全球分享疫情資料，故以中文標準版、完整版及英文版分別發(fā)布于《解放軍醫(yī)學雜志》、《醫(yī)學新知》和Military Medical Research[3-5]。

該快速建議指南發(fā)布至今，包括中國在內的許多國家的醫(yī)學實踐者及研究者在一線救治COVID-19患者的同時，也逐步開展了多項相關的研究，相關結果陸續(xù)發(fā)表。另外，制定該快速建議指南大部分專家團隊所在武漢大學中南醫(yī)院作為抗疫定點醫(yī)院，同時接管武漢市第七醫(yī)院、武漢雷神山醫(yī)院和武漢客廳方艙醫(yī)院，是全國最大的COVID-19救治體系，在抗疫過程中得到了全國多個省市醫(yī)療團隊的支援。因此，診療過程中一線積累了寶貴且豐富的臨床診療經驗，并開展了多項臨床研究。綜合考慮當前全球的抗疫形勢及證據情況，決定對上一版指南進行更新。

1 指南制定過程與方法

1.1 指南制定方法學（Guideline methodology）

根據美國醫(yī)學科學院（Institution of Medicine，IOM）最新指南定義，并以WHO在2014年發(fā)表的最新版本指南制定手冊為指導[6-7]。

1.2 指南的目標用戶（Target users）

診治與護理COVID-19患者的醫(yī)務人員、公共衛(wèi)生人員、研究COVID-19及SARS-CoV-2的科研人員、醫(yī)學相關教育工作者。

1.3 指南的目標人群（Target population）

COVID-19的疑似病例、確診病例。

1.4 利益沖突調查與聲明（Conflict of interest policy）

本指南的臨床問題調研對象、指南制定委員會成員、指南證據合成與評價成員、外部評審人員均接受利益沖突調查，如存在重大利益沖突，則不允許參與本次指南制訂。

重大利益沖突的定義：持有與指南推薦藥物或材料相關的股份或股票、產品或技術專利；當前或最近與以上所述機構或組織存在雇傭關系；成員直系親屬可能涉及以上關系。

1.5 臨床問題和結局指標的遴選與確定（Questions and outcomes generation）

指南工作組通過制訂小組討論，COVID-19相關指南及共識問題提取，一線醫(yī)生線上訪談等方式設計“COVID-19診斷及治療問題遴選表”，其中含2項主題，23個臨床問題。分別涉及預防部分；診斷部分（臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查）；治療部分（抗病毒藥、免疫治療、傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療、重型及危重型患者治療、COVID-19合并其他疾病的治療）；出院標準及出院后患者管理（包括出院后核酸復陽患者再次醫(yī)療干預）。最終形成的臨床問題見附錄1。

結局指標按照其重要性分為關鍵結局指標（critical outcome）、重要（important outcome）和非重要結局指標（non-important outcome）三類。

對于治療問題，指南優(yōu)先考慮的關鍵結局是：死亡率（mortality）、重癥轉化率（critical conversion rate）、轉入重癥監(jiān)護病房的發(fā)生率或時間（incidence rate or time of intensive care unit admission）及序貫器官功能衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）。重要的結局指標是：氧合指數(shù)（oxygenation index）、氧合血紅蛋白飽和度（oxyhemoglobin saturation）、病毒核酸測試轉變?yōu)殛幮缘臅r間/率（time/rate of novel coronavirus nucleic acid test becoming negative）、胸部或肺部成像改善或病變吸收時間或率（chest or lung imaging improvement or lesion absorption time or ratio）、臨床改善時間（time to clinical improvement）、臨床治愈時間或率（clinical cure time or rate）、肺炎嚴重程度指數(shù)（pneumonia severity index）、體溫/體溫恢復正常的時間（body temperature/time for body temperature to return to normal）、住院時間（duration of hospital stay）、機械通氣的使用率或時間（incidence rate or time of mechanical ventilation）、病毒載量（viral load）。

對于診斷問題，診斷準確性研究的重要結局指標為：靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）和曲線下的面積（area under the curve，AUC）。

1.6 證據的檢索、合成與評價（Evidence searching, review and assessment）

1.6.1 檢索資源及策略

包括5個方面，見表1。（1）數(shù)據庫檢索，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science、中國知網、萬方數(shù)據庫。（2）熱門發(fā)表期刊檢索，包括The New England Journal of Medicine、The Lancet、JAMA等。（3） bioRxiv等預印平臺。（4）指南發(fā)布網站，包括英國國家臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO 官 網（https：//www.who.int/）和中國國家衛(wèi)生健康委員會官網（http：//www.nhc.gov.cn/）。（5）專業(yè)學會網站，包括歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，https：//www.ersnet.org/）、 美國胸科學會（American Thoracic Society，https：//www.thoracic.org/）。詳細檢索策略見附錄2。

1.6.2 檢索時限檢索

檢索時限截止到2020年4月20日?？紤]到新爆發(fā)疫情相關臨床研究正在陸續(xù)發(fā)布，為了更多地獲取相關研究，本指南在最后一次共識會議前每天更新檢索，以確保最大限度的納入文獻。

1.6.3 檢索文獻類型

優(yōu)先選擇系統(tǒng)評價、Meta分析與臨床研究。當臨床問題并沒有高質量系統(tǒng)評價或Meta分析支持時，診斷性臨床問題首選診斷性試驗研究，干預性臨床問題首選隨機對照試 驗（randomized controlled trial，RCT）、觀察性研究或系列病例報告。

表1 檢索雜志或平臺列表Table 1. List of searched journals and platforms

在前期臨床問題遴選時屬于重要臨床問題但缺乏循證評價的證據支持或無法采用證據分級方法推薦的臨床問題，則查找已公開發(fā)布的指南、共識及專家證據并經過專家共識會議最后確定。

1.6.4 證據的評價

依據相應文獻的國際評價標準[8]，如RCT采用ROB 2.0；診斷準確性研究采用QUADAS-2；非隨機干預性研究采用ROBINS-I進行文獻質量評價。為保證研究的質量，證據研究過程中的文獻篩選、質量評價、文獻資料提取等工作需兩個工作人員分別獨立完成后核對、匯總。

1.7 證據與推薦意見分級標準（Grading of evidence and recommendation）

本指南參考GRADE系統(tǒng)的一般原則確定證據體等級與推薦意見[9]?！白C據質量”在指南中被定義為在多大程度上確信效應估計值支持作出推薦，“推薦強度”為在多大程度上確信干預效果利大于弊或者弊大于利。最后將每一結局相對應的證據質量評定為“高、中、低和極低”四個等級。GRADE方法將推薦強度分為“強推薦和弱推薦”兩個等級（見表2）。在使用GRADE方法時，指南小組用“強推薦”表示他們確信相關的干預措施利大于弊。用“弱推薦”表示干預措施有可能利大于弊，但他們把握不大[10]?？紤]到COVID-19屬于新發(fā)疾病，故本指南團隊考慮在推薦強度中增加“不推薦”。

1.8 推薦意見的形成（Development of recommendation）

在所有證據收集并評估后，本指南制訂通過指南制訂小組面對面會議達成共識。分歧較大的采用投票的方法最終確定。指南文本用“建議”、“提供”等來反映強推薦，用“考慮”來反映弱推薦。強推薦并不意味著有足夠的干預有效性，推薦意見的制定結合疾病的嚴重程度、患者意愿、安全性、經濟性等因素綜合考慮，見表3[11]。

表3 推薦強度的決定因素Table 3. Determinants of recommendation strength

1.9 指南制定委員會（Composition of the guideline development group）

本指南制定時參照WHO的標準，由武漢大學中南醫(yī)院新型冠狀病毒肺炎診斷治療研究項目組、中國醫(yī)療保健國際交流促進會循證醫(yī)學分會、中國研究型醫(yī)院學會中的專家組成指南指導委員會、指南制定工作組（含指南共識專家組和證據合成與轉化工作組）、指南外審專家組組成，并邀請海外的方法學專家（姚曉梅、紀建光）。最終指導委員會由9位專家組成，共識專家組由24位專家組成，證據合成與轉化工作組由18位文獻檢索、評價與合成專業(yè)人員組成，外審專家由多學科來源的10位專家組成，另本指南共有指南制訂方法學家6名。所有指南制定委員會參與人員均要求進行利益沖突聲明（見附錄3），由3位主席（王行環(huán)、姚曉梅、程真順）負責審核。（1）指導委員會：王行環(huán)、姚曉梅、程真順、靳英輝、曾憲濤、蔡林、袁玉峰、任學群、李宏軍；（2）制定工作組——共識專家組：夏劍、彭志勇、詹慶元、張笑春、高亞東、尹訓濤、岳冀蓉、楊啟文、李一榮、趙東赤、周福祥、紀建光、丁玉峰、譚力銘、涂明利、余追、徐峰、汪付兵、侯寧、楊旻、陳昊、陳芳、楊簡、張永剛；（3）制定工作組——證據合成與轉化工作組：趙明娟、馬琳璐、翁鴻、范曼如、薛竑飏、余臨心、高錦萍、王娜、訾豪、任相穎、李柄輝、李路遙、鄧通、余紹福、黃笛、羅麗莎、黃橋、王云云；（4）外審專家組：曾玫、張曉菊、朱渝、劉新燦、施月仙、鐘燕軍、李瑋、楊秀芝、王學軍、陳文（專家組的單位詳見標題頁的作者及其單位）。

2 指南的更新計劃（Updating plan）

所有指南都必須保持最新狀態(tài)，并與最佳研究證據保持一致，這一點特別重要，但在諸如COVID-19之類的公共衛(wèi)生緊急情況下通常很難實現(xiàn)，因為新數(shù)據不斷涌現(xiàn)，經驗不斷積累。本團隊的第一份快速建議指南因為所使用證據來自間接證據，而COVID-19診斷和治療在最近2-3個月內取得了大量進展，因此，本指南會納入這些直接證據。如果在本指南發(fā)布后有數(shù)據表明需要更新當前的推薦意見，我們將進行進一步的修訂。

志謝：誠摯感謝接受“臨床指南結構及臨床問題”調研的28位臨床一線醫(yī)生。