符慶瑛 劉 揚(yáng) 汪衛(wèi)華 羅開發(fā) 張曉旭 李建軍 陳光磊

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心腎臟病科（河北北戴河 066100）

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是世界范圍內(nèi)最常見的一種原發(fā)性腎小球疾病，10%～60%的患者10年后，或約40%的患者20年后發(fā)展為終末期腎病[1]。至今IgAN確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與多種因素導(dǎo)致黏膜免疫異常有關(guān)，而疾病伴發(fā)的高血壓更加速病情進(jìn)展。我國(guó)是IgAN的高發(fā)區(qū)，兒童腎活檢最常見病理類型也是IgAN[2]，且近年呈明顯增高趨勢(shì)[3]。IgAN 起病前常有感染，然而尚鮮有文獻(xiàn)報(bào)道感染對(duì)IgAN 患兒血壓及免疫指標(biāo)的影響。本研究回顧分析IgAN患兒感染與血壓及免疫球蛋白、補(bǔ)體的關(guān)聯(lián)性，旨在深入認(rèn)識(shí)感染對(duì)IgAN患兒血壓和免疫學(xué)變化的影響，以期為兒童IgAN的臨床防治提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2006年1月至2013年12月收治入住中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心腎臟病科的原發(fā)性IgAN患兒為研究對(duì)象。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤16歲；②經(jīng)腎活檢，符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組珠海會(huì)議制定的兒童IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)，即腎活檢免疫熒光檢查在腎小球系膜區(qū)和/或毛細(xì)血管襻有以IgA為主的免疫球蛋白沉積；③根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，排除過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎等繼發(fā)性IgA沉積腎損害。

將入院前1～2周內(nèi)發(fā)生感染界定為前驅(qū)感染。根據(jù)入院時(shí)是否存在前驅(qū)感染，將108例原發(fā)性IgAN患兒分為感染組和非感染組。比較兩組患兒的收縮壓、舒張壓、脈壓、平均動(dòng)脈壓，血清IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、超敏C反應(yīng)蛋白水平（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及腎組織免疫熒光IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、C1q強(qiáng)度。

1.2 方法

1.2.1 血壓測(cè)定 入院后連續(xù)3天使用臺(tái)式水銀血壓計(jì)測(cè)量血壓，在去除第一次測(cè)量值后，計(jì)算第二次和第三次測(cè)量值的平均值即為收縮壓和舒張壓。

1.2.2 腎組織病理學(xué)檢查 所有腎活檢標(biāo)本均包括：①免疫熒光檢查，直接免疫熒光法檢測(cè)IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C 3、補(bǔ)體C 4、補(bǔ)體C1q，間接免疫熒光法檢測(cè)HBsAg；②光鏡檢查，分別行HE、PAS、PASM、Masson染色，根據(jù)熒光顯微鏡下顯現(xiàn)的熒光強(qiáng)度[4]，低倍鏡和高倍鏡下均無(wú)熒光為-；低倍鏡下陰性，高倍鏡下似乎可見為±；低倍鏡下似乎可見，高倍鏡下為模糊可見為+；低倍鏡下明顯可見，高倍鏡下為清晰可見為++；低倍鏡下清晰可見，高倍鏡下可見耀眼的熒光為+++；低倍鏡下耀眼，高倍鏡下可見刺眼的熒光為++++。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，兩組間比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法檢驗(yàn)以及秩和檢驗(yàn)。描述兩變量間相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入IgAN 患兒108 例，其中男性73 例、女性35例，男女比例2.09:1，平均年齡（12.57±3.01）歲（5～16歲）。108例患兒中，伴前驅(qū)感染者（感染組）66例（61.1%），其中呼吸道感染64例（上呼吸道感染61例、下呼吸道感染3例）、泌尿系感染2例；部分呼吸道感染患兒伴隨其他感染如毛囊炎、水痘、玫瑰糠疹、膽道感染。

2.2 感染與肉眼血尿、血壓的關(guān)系

66例感染組患兒中，肉眼血尿55例（83.3%），均發(fā)生于上呼吸道感染后；非感染組無(wú)肉眼血尿患兒，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）≥120/80 mmHg者，感染組16例（24.2%），非感染組5 例（11.9%），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。感染組脈壓明顯大于非感染組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 感染與免疫及炎癥因子關(guān)系

感染組血清IgA、IgG水平明顯高于非感染組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 感染與腎組織免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積強(qiáng)度關(guān)系

與非感染組比較，感染組腎組織IgM沉積強(qiáng)度為陰性的比例高，補(bǔ)體C 3 沉積強(qiáng)度為++的比例亦高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 感染與相關(guān)指標(biāo)間相關(guān)性

感染與肉眼血尿（r=0.81）、脈壓（r=0.20）、血清IgA（r=0.24）和IgG（r=0.27）水平、腎組織補(bǔ)體C3沉積強(qiáng)度（r=0.24）均呈正相關(guān)（P＜0.05），與腎組織IgM沉積強(qiáng)度（r=-0.34）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。

表1 兩組肉眼血尿和血壓比較

表2 兩組血免疫球蛋白、補(bǔ)體及hs-CRP比較

表3 兩組腎組織免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積強(qiáng)度比較 [n(%)]

3 討論

IgAN是一種復(fù)雜的原發(fā)性腎小球疾病，臨床表現(xiàn)輕重不一，光鏡下病變類型多種多樣，其特征性表現(xiàn)為以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積。目前IgAN 的發(fā)病機(jī)制雖未完全明了，但多重打擊學(xué)說(shuō)得到廣泛認(rèn)可，其中黏膜免疫異常起著不可或缺的作用[5]。黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體整個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織，主要通過(guò)產(chǎn)生分泌型IgA和IgM發(fā)揮抗感染作用。IgAN患兒發(fā)病前多有感染，以上呼吸道感染最常見。如果說(shuō)黏膜免疫功能異常是IgAN的主要病因，那么感染則為IgAN的誘發(fā)因素，也是疾病遷延不愈或病情加重的重要因素。在本研究中，伴有前驅(qū)感染的IgAN患兒占61.1%，其中呼吸道感染又占96.97%，且?guī)缀蹙鶠樯虾粑栏腥荆?5例有肉眼血尿的患兒發(fā)病前均有上呼吸道感染，說(shuō)明IgAN與黏膜感染關(guān)系密切。

近年來(lái)研究顯示[6]，炎癥是血壓變異性和靶器官損傷之間聯(lián)系的紐帶，在原發(fā)性高血壓發(fā)生、發(fā)展和靶器官損害中發(fā)揮重要作用。目前的臨床研究結(jié)果還不能確定哪一種炎癥因子可作為臨床標(biāo)記，仍普遍應(yīng)用hs-CRP。本研究中，感染組與非感染組之間SBP/DBP≥120/80 mmHg的比例以及血清hs-CRP水平均無(wú)顯著差別。此外，感染組脈壓明顯大于非感染組，提示感染對(duì)血壓有一定影響，脈壓可作為一個(gè)較敏感的臨床指標(biāo)用以監(jiān)測(cè)血壓。脈壓代表了大動(dòng)脈的順應(yīng)性，以往對(duì)脈壓的關(guān)注，主要集中于老年人，因?yàn)槔夏耆搜鼙趶椥韵陆?，?dòng)脈血壓隨之升高，其中收縮壓升高的幅度較舒張壓顯著，故老年人脈壓一般較大。然而脈壓增大也可見于兒童，生理情況下，年齡越小，血管壁越薄，血管彈性也越小，脈壓增大；隨著年齡增長(zhǎng)，血管壁增厚，彈性纖維增多，血管彈性得以加強(qiáng)。此外，兒童在病理狀態(tài)下，如急性呼吸道感染亦可見脈壓增大。因?yàn)楦腥疽l(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其損傷后產(chǎn)生的炎性遞質(zhì)均可致血管彈性下降、脈壓明顯增大，脈壓增大對(duì)動(dòng)脈壁產(chǎn)生的剪切力又將進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而形成惡性循環(huán)。反之，若急性感染得以控制，則受損的血管內(nèi)皮也將有所修復(fù)。有研究表明，脈壓越大，腎損害越嚴(yán)重，且早期即出現(xiàn)腎損害，脈壓增大是高血壓腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。因此，監(jiān)測(cè)和控制脈壓對(duì)兒童IgAN所致血壓增高有早期防治價(jià)值，有助于延緩病情進(jìn)展。

有學(xué)者觀察IgAN成人患者臨床表現(xiàn)與血清免疫球蛋白和補(bǔ)體的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IgAN 患者普遍存在血清免疫學(xué)異常，血清IgG、IgA 變化常見，有水腫者濃度減低[9]。本研究從感染角度分析IgAN 患兒血清免疫球蛋白和補(bǔ)體的變化特征，結(jié)果提示感染時(shí)血IgA、IgG 水平明顯升高，感染與血IgA、IgG 呈正相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)約10%～30%的IgAN患者血清IgA水平升高，機(jī)制尚不明確，可能與IgA-O-糖基化結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)[10]。分析血IgG水平增高可能緣于有效抗感染的需求，因?yàn)镮gG 在結(jié)合補(bǔ)體、增強(qiáng)免疫細(xì)胞吞噬病原微生物和中和細(xì)菌毒素方面具有重要作用。

腎小球系膜區(qū)IgA沉積是IgAN發(fā)病的始動(dòng)因素，補(bǔ)體C 3 沉積為其常見伴隨現(xiàn)象，提示補(bǔ)體系統(tǒng)活化也參與IgAN 發(fā)病。相關(guān)研究已證實(shí)，IgAN 系膜區(qū)補(bǔ)體C 3 是否沉積及沉積強(qiáng)度與IgAN 患者臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，是IgAN 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究顯示，在108 例IgAN 患兒中，有補(bǔ)體C 3 沉積者73例，感染與非感染者之間腎組織補(bǔ)體C3沉積強(qiáng)度有差別，感染與補(bǔ)體C3沉積強(qiáng)度呈正相關(guān)，由此推測(cè)前驅(qū)感染可能促進(jìn)補(bǔ)體激活，加速病情進(jìn)展。

關(guān)于IgAN腎小球系膜區(qū)IgM沉積的臨床意義存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，IgM沉積僅為非特異免疫沉積，是機(jī)體的一種免疫病理反應(yīng)，無(wú)病理價(jià)值和致病性。后有研究指出，系膜區(qū)IgM沉積與腎小球老化和簇狀粘連有關(guān)，但對(duì)IgAN腎臟存活無(wú)影響[12]。系膜區(qū)IgM沉積與腎病水平蛋白尿相關(guān)聯(lián)，但與IgAN 的因果關(guān)系尚須進(jìn)一步研究論證[13]。IgM腎臟沉積者尿蛋白程度更高，腎小球損傷明顯，腎小管間質(zhì)病變更明顯，與IgAN成人患者預(yù)后不良密切相關(guān)[14]。新近研究顯示，系膜區(qū)IgM沉積與腎功能惡化獨(dú)立相關(guān)，可作為影響IgAN預(yù)后不良的獨(dú)立因素[15-16]。也有研究認(rèn)為，與單純IgA 沉積相比，伴隨IgM 沉積以及IgG 和IgM 共同沉積者，腎臟病理?yè)p害（如系膜彌漫增生、腎小管空泡顆粒變性）并無(wú)加重，甚而可能減輕，提示IgG、IgM沉積不是IgAN的惡化因素，相反可能是保護(hù)性因素[17]。本研究顯示，感染與腎組織IgM 沉積呈負(fù)相關(guān)，感染時(shí)IgM沉積減弱，推測(cè)可能與IgM沉積的保護(hù)性機(jī)制有關(guān)，即感染時(shí)IgM沉積減少，不利于清除沉積的IgA和補(bǔ)體C3，因IgA觸發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)及補(bǔ)體活化不能得以有效控制，致使疾病進(jìn)展。然究其原因，仍需在今后研究中進(jìn)一步探討。

綜上，感染對(duì)兒童IgAN的影響，除發(fā)作性肉眼血尿外，還應(yīng)重視感染與脈壓、血清IgA和IgG水平以及腎組織IgM、補(bǔ)體C3沉積強(qiáng)度的關(guān)系，進(jìn)一步探尋變化規(guī)律及表達(dá)特征，有助于更準(zhǔn)確判斷病情，制定更合理的個(gè)體化治療方案，為延緩腎臟疾病進(jìn)展提供思路。