陶苑茹，張曉燕

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)，呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程處，呼和浩特 010017）

0 引言

2016年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，明確了臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)包含的內(nèi)容。2018年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局制定并頒布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》及《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型、受試對(duì)象、評(píng)價(jià)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析等內(nèi)容均進(jìn)行了詳細(xì)的解釋，但并未發(fā)布藥物涂層球囊技術(shù)的相關(guān)指導(dǎo)原則。

臨床試驗(yàn)是獲得臨床評(píng)價(jià)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的主要途徑之一[1]，其真實(shí)性、科學(xué)性和合規(guī)性直接影響著試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)、檢驗(yàn)或驗(yàn)證的過程[2]。由于醫(yī)療器械的固有特征，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)有自身的特點(diǎn)，故設(shè)計(jì)一份科學(xué)、合理、可行的臨床試驗(yàn)方案對(duì)開展臨床試驗(yàn)尤為重要。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）如今已成為國(guó)內(nèi)外治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種主要方法[3-4]。而支架置入部位總是存在內(nèi)膜過度增生和新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成的現(xiàn)象[5]，導(dǎo)致了支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）[6]的發(fā)生。近年來，我國(guó)接受 PCI的冠心病患者年均增長(zhǎng)率為15%～20%[7]，冠狀動(dòng)脈ISR已成為冠心病介入治療領(lǐng)域中的一個(gè)大難題。當(dāng)前，應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈ISR的治療方法主要有藥物治療、普通球囊、切割球囊、金屬裸支架、可降解支架、藥物洗脫支架、藥物涂層球囊等[7]。2016年，基于多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床研究、由20多位國(guó)內(nèi)PCI領(lǐng)域知名專家制定了《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[8]，推薦藥物涂層球囊可應(yīng)用于分叉病變、小血管病變、ISR病變及包含有高出血風(fēng)險(xiǎn)患者等人群。其中，冠狀動(dòng)脈ISR是藥物涂層球囊的優(yōu)選適應(yīng)證，也是經(jīng)過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證[9]。大量研究證明[10-12]，藥物涂層球囊與藥物洗脫支架相比有較突出的優(yōu)勢(shì)，藥物涂層球囊涂層的抗增殖藥物通過血管壁時(shí)釋放，起到了抑制血管內(nèi)膜增生的效果[10]，從而避免了金屬異物的植入，實(shí)現(xiàn)了介入無植入，并在治療冠狀動(dòng)脈ISR時(shí)顯現(xiàn)出很好的安全性和有效性[11-12]。

然而，對(duì)于藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈ISR臨床試驗(yàn)方案（以下簡(jiǎn)稱“臨床試驗(yàn)方案”）設(shè)計(jì)及實(shí)施過程的科學(xué)性和合理性的相關(guān)研究案例較少，且缺乏對(duì)臨床試驗(yàn)方案中每項(xiàng)條目具體的解釋及限定，在實(shí)際臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施中仍然存在一些值得關(guān)注的問題。比如在選擇入選和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須有明確的理論數(shù)據(jù)做支撐[13]?；谏鲜霰尘埃疚膶?duì)該臨床試驗(yàn)方案的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行探討，旨在為其他相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案的設(shè)計(jì)提供參考。

1 研究對(duì)象及方法

選擇臨床試驗(yàn)方案的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)分析法、案例調(diào)查法及實(shí)地調(diào)研法分析具體內(nèi)容。

（1）文獻(xiàn)分析法。以英文關(guān)鍵詞drug eluting balloon、coronary in-stent restenosis、clinical trial protocol、inclusion criteria、exclusion criteria 及中文關(guān)鍵詞醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈ISR等對(duì)PubMed、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索，檢索范圍為2014年1月至2019年6月的中、英文文獻(xiàn)。從結(jié)果來看:多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制[14]、存在問題[15-16]、知情[17-18]、監(jiān)管[19]、倫理[20-21]等方面進(jìn)行了探討；對(duì)于藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈ISR的相關(guān)文獻(xiàn)，多為與藥物洗脫支架在靶血管重建率、心血管事件發(fā)生率、9個(gè)月晚期管腔丟失情況[22]、再狹窄率[23-24]及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率[25]等臨床療效方面的比較，以及對(duì)相關(guān)檢測(cè)技術(shù)及指標(biāo)等成果[26]的研究及回顧性的隨訪研究[21-27]等。但整體上對(duì)臨床試驗(yàn)入選、排除標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容的探討較少。

（2）案例調(diào)查法。選擇已有的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行案例剖析，分析并對(duì)比其優(yōu)、缺點(diǎn)。

（3）實(shí)地調(diào)研法。實(shí)地調(diào)研心血管內(nèi)科既往藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈ISR的病例，全面了解藥物涂層球囊在治療冠狀動(dòng)脈ISR臨床試驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)案例，與臨床醫(yī)師探討方案中存在的問題，并尋求解決辦法。

2 入選、排除標(biāo)準(zhǔn)問題分析及建議對(duì)策

科學(xué)、詳盡、清晰的臨床試驗(yàn)方案不僅可以保證臨床試驗(yàn)取得成功，還能保證其可靠性和準(zhǔn)確性。因此，結(jié)合臨床實(shí)際工作分析臨床試驗(yàn)方案，歸納其入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中存在的問題并提出相關(guān)建議對(duì)策具有重要意義。

2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)是指欲參與臨床試驗(yàn)的受試者能夠入組的基本條件，即臨床試驗(yàn)方案中以清單的方式列出的對(duì)受試者選擇時(shí)規(guī)定的入組指標(biāo)[28]，包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，受試者相關(guān)病史、病程及治療情況等內(nèi)容。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試者對(duì)總體人群的代表性，例如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素[2]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案中入選標(biāo)準(zhǔn)的制定十分重要，其不僅直接決定受試者的篩選情況、影響受試者的生命安全，還是臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的前提條件，同時(shí)也為醫(yī)療器械上市后的適用范圍提供了依據(jù)與參考。

2.1.1 案例呈現(xiàn)

A臨床試驗(yàn)方案入選標(biāo)準(zhǔn)包括:年齡18～75歲，男性或者未孕女性；無癥狀心肌缺血證據(jù)、穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛或陳舊性心肌梗死的受試者；第一次支架后再狹窄的受試者；適合接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或 PCI治療的受試者；支架內(nèi)再狹窄（直徑）≥50%，如果支架內(nèi)再狹窄（直徑）≥70%，無心肌缺血證據(jù)和癥狀也可以入選；參考血管直徑1.25～5.0 mm，病變長(zhǎng)度≤40 mm；能夠理解實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，自愿參加并簽署書面知情同意書的受試者?/p>

E臨床試驗(yàn)方案入選標(biāo)準(zhǔn)中提到:靶病變能被成功預(yù)擴(kuò)（導(dǎo)絲可以通過病變，球囊預(yù)擴(kuò)血管后內(nèi)徑殘余狹窄≤50%，無限流夾層或血栓）。

2.1.2 問題分析

對(duì)比臨床試驗(yàn)方案，針對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)中靶病變情況涉及的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)，如圖1所示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同方案所包含內(nèi)容的全面程度不同。多數(shù)臨床試驗(yàn)方案包含了對(duì)靶病變血管直徑、病變長(zhǎng)度、狹窄程度的描述，而對(duì)于心肌梗死溶栓（thrombolysys in myocardial infarction，TIMI）血流等級(jí)、靶病變數(shù)目的要求只在個(gè)別臨床試驗(yàn)方案中提及，而這2個(gè)方面也會(huì)直接影響臨床試驗(yàn)方案的有效性和合理性，影響篩選工作的順利進(jìn)行。

圖1 入選標(biāo)準(zhǔn)中與靶病變情況相關(guān)內(nèi)容

2.1.3 建議對(duì)策

臨床試驗(yàn)方案的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含以下幾個(gè)方面的內(nèi)容:

（1）基礎(chǔ)信息。建議包括年齡（上下限）、性別、是否懷孕、是否計(jì)劃懷孕、受試者預(yù)期壽命是否超過2 a等內(nèi)容。

（2）受試者相關(guān)病史、病程和治療情況。建議包括穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或缺血性心肌??；受試者原位血管病變第一次支架手術(shù)治療后發(fā)生再狹窄等內(nèi)容。

（3）靶病變情況。建議包括病變性質(zhì)、血管直徑、病變長(zhǎng)度、狹窄程度、TIMI血流等級(jí)、靶病變數(shù)目、需要介入治療的病變與靶病變的距離等內(nèi)容。

（4）知情同意[29]部分。建議包括受試者從語言和心理上能夠理解臨床試驗(yàn)研究目的；受試者表示認(rèn)可知情同意書中所陳述的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和受益等內(nèi)容。

（5）隨訪及受試者依從性部分。建議包括受試者有較好的依從性，且必須接受9個(gè)月的血管造影隨訪；受試者必須接受1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪等內(nèi)容。

判定受試者的依從性以及確認(rèn)受試者能接受并完成術(shù)后的多次隨訪，是本項(xiàng)臨床試驗(yàn)方案中必須體現(xiàn)的內(nèi)容。完成1個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪并記錄相關(guān)指標(biāo)，是臨床試驗(yàn)順利推進(jìn)并能得到最終研究結(jié)果的必要條件。選取術(shù)后9個(gè)月作為主要隨訪點(diǎn)，觀察靶病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失情況，并完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括心電圖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、心肌酶等。在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)，需要觀察并記錄靶病變血運(yùn)重建、靶病變失敗率、MACE發(fā)生率、主要心腦血管事件等相關(guān)信息。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)是指在符合入選標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上其他不滿足臨床試驗(yàn)要求的特殊情況[28]，即從保障受試者生命安全、影響或可能影響試驗(yàn)順利進(jìn)行、影響研究結(jié)果等多個(gè)角度出發(fā)，通過排除標(biāo)準(zhǔn)把不符合或不完全符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的受試者排除。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效果的目的[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)并不是入選標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)立面，也不可以簡(jiǎn)單理解為排除準(zhǔn)則，而是依據(jù)臨床試驗(yàn)的實(shí)際案例規(guī)定的一種入組排除指標(biāo)。

2.2.1 案例呈現(xiàn)

F臨床試驗(yàn)方案中排除標(biāo)準(zhǔn)包括腎功能不全[估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 ml/min]者；已知對(duì)紫杉醇類藥物過敏者；入組前一周內(nèi)發(fā)生過心肌梗死者；入組前6個(gè)月發(fā)生腦中風(fēng)或過去6個(gè)月內(nèi)有消化性潰瘍或胃出血病史，或者研究者判斷受試者為出血體質(zhì)者；禁用抗凝劑或者抗血小板藥物，不能耐受阿司匹林或氯吡格雷者；進(jìn)行過心臟移植術(shù)者。

2.2.2 問題分析

C臨床試驗(yàn)方案的排除標(biāo)準(zhǔn)為與受試者相關(guān)和與靶病變相關(guān)，其將受試者的用藥禁忌、研究者的判斷等條目籠統(tǒng)地歸納到與受試者相關(guān)項(xiàng)中。D臨床試驗(yàn)方案在靶病變相關(guān)項(xiàng)中包括不能成功預(yù)擴(kuò)張的再狹窄病變，但未對(duì)成功預(yù)擴(kuò)張的含義進(jìn)行界定。

對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)中與受試者其他病史、病程相關(guān)的部分進(jìn)行歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)（如圖2所示），不同方案對(duì)受試者的其他病史、病程的規(guī)定有所不同。且對(duì)患有嚴(yán)重性瓣膜心臟病受試者的排除涉及較少，僅有一個(gè)臨床試驗(yàn)方案排除了ISR已經(jīng)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）治療者。

2.2.3 建議對(duì)策

建議臨床試驗(yàn)方案的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含以下方面的內(nèi)容:

（1）與受試者其他病史、病程相關(guān)的部分。建議包括入組前一周內(nèi)發(fā)生心肌梗死者；有嚴(yán)重性瓣膜心臟病者；有嚴(yán)重充血性心衰或紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重心衰者；心臟移植術(shù)者；腎功能不全者；手術(shù)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦中風(fēng)者；ISR已經(jīng)行CABG治療者；妊娠期或哺乳期女性等。

入組前一周內(nèi)發(fā)生心肌梗死者、有嚴(yán)重性瓣膜心臟病者、心臟移植術(shù)者、有嚴(yán)重充血性心衰或NYHAⅣ級(jí)的嚴(yán)重心衰者由于其心臟本身病變，不能耐受PCI手術(shù)，故應(yīng)列入排除標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦中風(fēng)者，因其有過出血史、凝血功能障礙，故不建議納入。這些與受試者其他病史、病程相關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)會(huì)直接影響受試者的生命安全。

（2）與靶病變相關(guān)的部分。建議包括介入治療前靶血管內(nèi)廣泛血栓證據(jù)；靶病變的分叉病變中分支血管直徑≥2.5 mm。

（3）與合并用藥相關(guān)的部分。建議包括受試者不能耐受阿司匹林和/或氯吡格雷者，有白細(xì)胞減少或血小板減少病史者或嚴(yán)重肝功能不全者；已知對(duì)肝素、造影劑以及紫杉醇類藥物過敏的受試者。

當(dāng)前市面上的藥物涂層球囊涂層的抗增生藥物大多采用脂溶性好的紫杉醇，更容易進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞。許多細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明，平滑肌細(xì)胞與紫杉醇化合物短暫接觸就可保持較長(zhǎng)時(shí)間的抑制作用[30]。而紫杉醇類藥物過敏者不能耐受藥物涂層球囊，故建議排除。

（4）與造影相關(guān)的部分。建議包括三支冠狀動(dòng)脈血管病變或以上者；左主干和2 mm內(nèi)的開口病變；靶病變近段存在嚴(yán)重扭曲或重度鈣化病變等。

（5）研究者的判斷。建議包括研究者判斷受試者依從性差，無法按照要求完成研究；研究者認(rèn)為不合適參加本試驗(yàn)的受試者。

（6）其他部分。建議包括預(yù)期壽命不超過12個(gè)月或預(yù)計(jì)很難完成12個(gè)月內(nèi)隨訪的受試者；正在參與其他任何臨床試驗(yàn)且未完成的受試者。

圖2 排除標(biāo)準(zhǔn)中與受試者病史、病程情況相關(guān)內(nèi)容歸納

3 結(jié)語

受試者不應(yīng)該因?yàn)閰⒓尤魏我豁?xiàng)臨床試驗(yàn)而處于不必要的風(fēng)險(xiǎn)之中。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）要求，臨床試驗(yàn)的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確、實(shí)用、可推廣，并能為研究建立倫理基礎(chǔ)[31]。本文結(jié)合大量文獻(xiàn)，對(duì)比分析了藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈ISR臨床試驗(yàn)方案的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過剖析其具體內(nèi)容、了解受試者情況，歸納了較為科學(xué)、準(zhǔn)確、可行的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，為其他相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案的設(shè)計(jì)提供了參考。

臨床試驗(yàn)方案的好壞直接決定了臨床試驗(yàn)開展的科學(xué)性、合理性，直接影響著參與臨床試

驗(yàn)受試者的生命安全與權(quán)益。本研究樣本量有限，下一步將通過擴(kuò)大樣本量、對(duì)臨床試驗(yàn)方案中的其他條目進(jìn)行分析與對(duì)比、加強(qiáng)與臨床實(shí)際工作的結(jié)合、制訂受試者的調(diào)查問卷等方法，得到更為科學(xué)、合理、詳盡、準(zhǔn)確的臨床試驗(yàn)方案，以保證受試者的生命安全和權(quán)益。