劉宗花 相 娟 王維青

1 臨沂市羅莊區(qū)人民醫(yī)院 山東 臨沂 276000；2 臨沂市皮膚病醫(yī)院；3 臨沂市第三人民醫(yī)院

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Epithelioid trophoblastic tumor,ETT)是一種罕見且獨(dú)特的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，組織學(xué)上兼有滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和癌的特征，多數(shù)病例更具有癌的特征(上皮樣特征)。有惡性的生物學(xué)行為，但侵襲性低于絨癌，生物學(xué)行為及預(yù)后與絨癌和其他滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤明顯不同，類似于胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。

1 病例報(bào)告

患者，女，51歲。因“閉經(jīng)2年，陰道不規(guī)則流血1+月”于2017年9月04日門診就診于莒南縣人民醫(yī)院?；颊呒韧w健，月經(jīng)規(guī)律。2017年9月04日莒南縣人民醫(yī)院彩超示：子宮內(nèi)膜厚2.0 cm，給予診斷性刮宮，病理示：符合子宮內(nèi)膜癌。2017年9月15日于我院復(fù)查病理：提示滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，不支持絨毛膜癌，符合上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。2017年9月15日入院診斷：上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。2017年9月16日超聲檢查示：子宮大小形態(tài)可，肌層回聲不均勻，內(nèi)膜厚0.5 cm，子宮腔底部片右側(cè)探及范圍約2.0 cm×2.0 cm×2.2 cm略強(qiáng)回聲團(tuán)塊，邊界清，內(nèi)回聲不均(圖1A、1B)，內(nèi)可見少許血流信號(hào)(圖1)。雙側(cè)附件未見明顯異常。盆腔內(nèi)未見游離積液，未見明確腫大淋巴結(jié)。2017年9月16日化驗(yàn)室檢查示：HCG特異β人絨毛膜促性腺激素:3 301.14 mIU/mL。CA125、CA199 及其他癌胚抗原水平正常。2017年9月16日MRI檢查示：子宮底肌層間見一約2.4×2.4×2.7 cm3類圓形包塊,邊界欠清，形態(tài)欠規(guī)整，T1WI以等短信號(hào)為主，邊界欠清(圖2A),T2WI呈混雜略高信號(hào)，邊界欠清(圖2B), DWI呈高低混雜信號(hào)(圖2C)，ADC提示病變彌散受限,DWI低信號(hào)區(qū)ADC呈等高信號(hào)，病灶與宮腔界限欠清晰，受累肌層變薄。增強(qiáng)掃描病變不均勻強(qiáng)化，中心可見明顯大片狀網(wǎng)格狀輕度增強(qiáng)區(qū)，邊界欠清，實(shí)性部分呈明顯增強(qiáng)，呈地圖樣改變(圖2D-F)，動(dòng)態(tài)曲線呈平臺(tái)型。盆腔內(nèi)未見明確腫大淋巴結(jié)，DWI未見異常信號(hào)。2017年9月18日的08:30患者氣管插管全身麻醉成功后行腹腔鏡子宮全切加雙側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)后病理(圖3A、3B)：子宮底滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，浸潤(rùn)肌壁約1/4厚度。腫瘤主體結(jié)構(gòu)以非合體滋養(yǎng)細(xì)胞為主，符合上皮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，局部見合體滋養(yǎng)細(xì)胞密集增生、周圍出血，疑有絨毛膜癌轉(zhuǎn)化。慢性宮頸炎。雙側(cè)卵巢、輸卵管未見腫瘤累及。免疫組化(圖3B、3C)：ER(-)、PR(-)、P16(+)、P63(+)、 CK5/6(-)、P53陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)約30%，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)約80%。PLAP(±)、HPL(-)、β-HCG(+)。術(shù)后再予EMACO方案鞏固化療1療程。術(shù)后1周(2017年9月25日)β-HCG 1.3mIU/ml，術(shù)后1月(2017年10月18日)復(fù)查β-HCG 0.7 mIU/mL。術(shù)后1年(2018年9月20日)復(fù)查β-HCG 0.47 mIU/mL，盆腔超聲檢查示術(shù)后改變，未見復(fù)發(fā)。術(shù)后2年(2019年9月18日)復(fù)查β-HCG 0.41 mIU/mL，子宮附件超聲檢查示術(shù)后改變，未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

2 討論

ETT來源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞,是一種罕見妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastical neoplasm, GTN)，WHO于2003年將中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Intermediate trophoblast tumors, ITTs)分為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Placental site trophoblastic tumor, PSTT)和 ETT。目前世界范圍內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道的僅有90余例，最初定義為“不典型絨毛膜癌”“胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤”和“鱗狀上皮細(xì)胞癌”，1998年，Shih和Kurman等將其命名為ETT[1]。上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生和妊娠事件相關(guān)，包括足月分娩、自發(fā)性流產(chǎn)、葡萄胎、絨癌等事件。ETT診斷多在末次妊娠時(shí)間為0.5～300個(gè)月，中位相隔時(shí)間約54個(gè)月[1]。主要臨床表現(xiàn)為陰道流血，病變部位多發(fā)生于子宮體、子宮頸及子宮峽部等常見部位，少部分可以發(fā)生于子宮以外病變?yōu)槭装l(fā)癥狀[1]，比如發(fā)生于陰道、闊韌帶[2-4]。

血清人絨毛膜促性腺激素β亞單位(Human chorionic gonadotrophin β-subunit，β-HCG)：PSTT和ETT患者血清β-HCG水平與病變發(fā)展及愈后并不成正比[5]，血清β-HCG檢查水平多為輕度升高，一般不超過2 500 IU/L[1]，少部分患者β-HCG水平甚至不高，Lathrop等[6]報(bào)道認(rèn)為ETT病變可以在血清β-HCG陽(yáng)性結(jié)果前就已經(jīng)發(fā)生。本例β-HCG明顯增高，超過報(bào)道的2 500 mIU/ml限值，術(shù)后1周后復(fù)查β-HCG為1.3 mIU/mL，術(shù)后一月復(fù)查β-HCG為0.7 mIU/mL，術(shù)后1年復(fù)查β-HCG為0.47mIU/mL，術(shù)后2年復(fù)查β-HCG為0.41 mIU/mL。

ETT大體病理表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)實(shí)性，囊性或囊實(shí)性病灶，大部分病理可見大片狀壞死及出血，發(fā)生于宮底、子宮下段或子宮頸管內(nèi)膜，部分病例發(fā)生于陰道、闊韌帶等少見部位。腫瘤大體標(biāo)本切面灰黃、灰褐色，質(zhì)地偏軟，多伴有出血、壞死。鏡下腫瘤組織可見高度異型性的絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，嗜酸性玻璃樣基質(zhì)及廣泛壞死圍繞滋養(yǎng)細(xì)胞島，分布呈典型“地圖樣”改變。ETT可以與絨癌或者PSTT共存。ETT因其病理類似鱗狀細(xì)胞癌，常被誤診為宮頸角化鱗狀上皮細(xì)胞癌。

ETT腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、一致，核圓、核仁明顯，核分裂像1～10個(gè)/10HP[6]。免疫組化上皮性標(biāo)記如：CK18、P63呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，PLAP、E-鈣黏附蛋白、EGFR呈陽(yáng)性表達(dá)；滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記如：HLA-G表達(dá)較強(qiáng)，β-HCG、HPL、CD146表達(dá)較弱或僅局灶表達(dá)，細(xì)胞增殖標(biāo)記，Ki67指數(shù)多表達(dá)10%～25%范圍，部分病例Ki67指數(shù)較高。抑制素-α在ETT中彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞中不表達(dá)[6]。本例P63、P16、P53表達(dá)陽(yáng)性、HPL陰性、β-HCG表達(dá)陽(yáng)性；IHC瘤細(xì)胞排列成巢狀、片狀、團(tuán)塊狀，細(xì)胞胞質(zhì)透亮、細(xì)胞境界清楚，核不規(guī)則、核仁明顯，與文獻(xiàn)表現(xiàn)一致，本例Ki67指數(shù)表達(dá)80%，呂炳建[7]、向春香[8]等學(xué)者均指出，Ki67為腫瘤增殖狀況的可靠指標(biāo)，ETT Ki67表達(dá)在5%～86%。該病例KI67雖高表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)約80%，但是病例隨訪2年余，未見明確復(fù)發(fā)，血復(fù)查β-HCG均在正常范圍，所以Ki67表達(dá)指標(biāo)在預(yù)后療效預(yù)測(cè)方面尚需大宗病例考證。

超聲缺乏特異性征象，ETT的超聲圖像表現(xiàn)為子宮宮頸管和宮頸肌壁內(nèi)單發(fā)、多發(fā)略強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，可突出與宮腔，本例發(fā)生于宮底，為ETT好發(fā)部分，發(fā)生于肌層結(jié)節(jié)狀略強(qiáng)回聲，回聲不均，邊界清。多普勒血流信號(hào)值較低，病灶內(nèi)可見少量血流信號(hào)。ETT腫塊邊界清楚，不呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，超聲表現(xiàn)于本例表現(xiàn)相符合。

目前ETT相關(guān)影像診斷報(bào)道鮮見，部分報(bào)道也是個(gè)案報(bào)道為著，林蓓[9]等學(xué)者指出MRI檢查是超聲和CT檢查的重要驗(yàn)證和補(bǔ)充診斷手段，具有對(duì)軟組織分辨率高，多方位成像的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)在評(píng)估子宮外腫瘤的種植、分期及腫瘤的血供上具有重要的作用，MRI能夠精確定位病灶，評(píng)估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)手術(shù)方案的選擇有一定的幫助。李永康等學(xué)者[10]在淋巴轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素腫瘤標(biāo)志物的研究方面可以與ETT鑒別。

總結(jié)迄今為止報(bào)道病例數(shù)量有限，缺乏大樣本長(zhǎng)期隨訪的研究，缺少對(duì)其生物學(xué)行為的清晰闡述。除節(jié)段性刮宮病理檢查外，β-HCG及MRI影像檢查可作為有效的補(bǔ)充。