周肖龍 張 寧 王春檢 張金杰

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部 山東 濱州 256603；2 山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東 濟南 250101

腦梗死病因諸多，最終會導(dǎo)致局部腦組織供血障礙和缺血缺氧病變，進而產(chǎn)生壞死或者軟化，導(dǎo)致臨床神經(jīng)功能缺損。大動脈粥樣硬化性腦梗死是急性腦梗死中一種常見的類型，以老年人多見，臨床上多采用藥物治療，主要治療方案包括早期溶栓、以氯吡格雷或阿司匹林為主的抗血小板聚集治療、降壓治療等[1]。近年來較多文獻報道了抗凝劑阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究，但尚缺乏兩者聯(lián)用治療效果和安全性的系統(tǒng)性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文應(yīng)用Meta分析方法系統(tǒng)評價了氯吡格雷與阿加曲班聯(lián)合治療大動脈粥樣硬化性腦梗死的臨床療效果及不良反應(yīng)，為兩者聯(lián)用治療腦梗死提供一定的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 研究阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療腦梗死的隨機對照臨床試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床確診腦梗死， 且符合大動脈粥樣硬化腦梗死的相關(guān)診斷標準。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用氯吡格雷治療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療。對照組氯吡格雷治療2周，75 mg/次，1次/日；實驗組加用阿加曲班治療，前2日為60 mg/次，1次/日，第3～7天為10 mg/日，連續(xù)治療2周。

1.1.4 治療結(jié)局 治療2周后試驗組和對照組的治療有效率、治療前和治療2周后神經(jīng)功能缺損(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分、日常生活能力Barthel評分、出血不良反應(yīng)。主要結(jié)局指標為總有效率，次要結(jié)局指標為NIHSS評分、Barthel評分、出血不良反應(yīng)。

1.2 排除標準 不符合規(guī)定的研究設(shè)計、研究對象或干預(yù)措施的研究；相應(yīng)結(jié)局指標未提供的研究；全文無法獲得的研究

1.3 文獻檢索策略 以“阿加曲班”“氯吡格雷”“泰嘉”“波立維”“腦梗死”“腦梗塞”“腦血栓”“腦中風(fēng)”“腦卒中”為中文的檢索詞，英文檢索詞采用“ischeamic stroke”“ischemic stroke”“brain ischemia”“cerebral infarction”“brain infarction”“clopiogrel argatraban”。通過計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)以及Pubmed、Embase、Cochrane Library。檢索年限為建庫至2019年11月31日。

1.4 資料提取 由2個研究者根據(jù)制定的文獻納入和排除標準，獨立進行文獻篩選，當遇到意見不同時，通過共同討論并進一步征求其他專業(yè)人員意見后，決定文獻是否最終被納入分析。

1.5 納入文獻的質(zhì)量評價 納入文獻的質(zhì)量風(fēng)險評估采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊方法，主要包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實施情況、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性發(fā)表和其它偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。比值比(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)用于表示二分類變量的效應(yīng)量大小，均數(shù)差(mean difference，MD)和95%CI用于表示連續(xù)性變量的效應(yīng)量大小。P<0.05表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，P>0.1，I2<50%時采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；P>0.1，I2>50%采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索共獲得相關(guān)文獻161篇，首先刪除重復(fù)文獻，然后通過閱讀文獻題目和摘要排除不符合納入標準的文獻，最后閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，最終納入7篇[2-8]共678個病例進行Meta分析。

2.2 納入文獻特征及質(zhì)量評估 7項研究均為隨機對照臨床試驗， 678例患者中試驗組有339例，對照組339例。納入文獻的基本特征如表1所示。納入研究中，有4項研究[5-8]報道了隨機分配的方法，其余文獻未報道具體的隨機分配方法，7篇文獻中均未描述分配隱藏方案及盲法情況，各項研究的質(zhì)量風(fēng)險評估見圖1。

表1 納入文獻基本情況

注：T，試驗組；C，對照組；①總有效率；②NIHSS；③Barthel；④出血不良反應(yīng)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 治療總有效率數(shù)據(jù)在其中6項研究[2-3,5-8]中被報道，試驗組共302例，對照組302例，結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率(92.7%)大于治療組的有效率(74.5%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，合并效應(yīng)量OR=4.39 ，見圖2。治療總有效率的漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚，見圖3。敏感性分析結(jié)果顯示排除任一研究對結(jié)果無影響，結(jié)果穩(wěn)定，見表2。

2.3.2 NIHSS評分 6項研究[2-5,7-8]報道了治療前后神經(jīng)功能缺損的NIHSS評分，Meta分析結(jié)果顯示，治療前后的NIHSS評分差異試驗組優(yōu)于對照組(P<0.001)，均數(shù)差MD=-1.97，見圖4。

2.3.3 Barthel指數(shù)評分 4項研究[2,4,7-8]報道了治療前和治療后的日常生活能力評分，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組Barthel評分高于對照組，(MD=7.85，P<0.001)，見圖5。

2.3.4 不良反應(yīng) 6項研究[2-7]報道了出血不良反應(yīng)，報道較多的出血主要為牙齦出血和粘膜出血，Meta分析結(jié)果也顯示，試驗組與對照組的出血不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.72)，見圖6。

3 討論

腦卒中在我國疾病死亡率中居于首位，而急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%～80%，其治療也備受關(guān)注。大動脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性腦卒中的一種常見病理類型，臨床發(fā)病率較高，藥物治療是動脈粥樣硬化性腦梗死患者的主要治療方法，貫穿治療始終?？寡“逅幬锸侵饕委熕幬镏?。

阿加曲班是一種人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，通過直接抑制凝血酶發(fā)揮作用。阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議[9]中，建議阿加曲班適用于發(fā)病小于48 h的缺血性腦卒中的急性期患者。本文考察了抗血小板藥物氯吡格雷聯(lián)合抗凝劑阿加曲班的治療效果和安全性。結(jié)果顯示氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療大動脈粥樣硬化性腦梗死較單用氯吡格雷顯著提高了治療有效率，神經(jīng)功能缺失評分得到顯著改善，日常生活能力評分得到了有效提高，并且未見顯著的粘膜或牙齦出血等不良反應(yīng)增加。但本文所納入的研究均未進行長期隨訪，因此兩藥聯(lián)用對患者遠期預(yù)后的影響還有待進一步評價。

本研究也存在一定的局限性和不足，首先，雖然進行了外文數(shù)據(jù)庫的檢索，但僅有中文文獻被納入，可能存在一定的地域偏倚；其次納入的文獻樣本量偏小，文獻質(zhì)量不高。

綜上所述，與單用氯吡格雷相比，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷提高了大動脈粥樣硬化性腦梗死的治療有效率，并能改善短期內(nèi)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)和日常生活能力。而更加可靠的證據(jù)還需要開展多中心、大樣本的高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗來提供。