洪玲玲 石薇薇 唐艷芬

摘要 目的：探討虎蘆合劑改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者肺功能的效果。方法：選取2017年1月至2018年4月南通市中醫(yī)院收治的AECOPD患者86例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用虎蘆合劑。通過評價中醫(yī)證候積分比較2組治療的臨床效果，比較肺功能、生命質(zhì)量、血清中相關(guān)因子水平變化。結(jié)果：觀察組的有效率90.70%，顯著高于對照組的有效率74.42%（P<0.05）;觀察組治療后的中醫(yī)證候評分明顯低于對照組（P<0.05），肺功能指標FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC水平明顯高于對照組（P<0.05），生命質(zhì)量相關(guān)癥狀、疾病影響、日常生活能力評分明顯低于對照組（P<0.05），血清因子IL-10水平明顯高于對照組，TGF-β1、GRO-α水平則明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：虎蘆合劑利于減輕痰瘀互結(jié)證AECOPD患者的臨床癥狀，改善肺功能，提高患者的生命質(zhì)量，其機制可能是通過抑制肺組織中炎性反應(yīng)遞質(zhì)的分泌而避免炎性反應(yīng)細胞的聚集與活化以減少氣道炎性反應(yīng)實現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞 慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;痰瘀互結(jié)證;虎蘆合劑

Clinical Observation on Improvement of Pulmonary Function in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Hulu Mixture

HONG Lingling，SHI Weiwei，TANG Yanfen

（Department of Respiratory Medicine，Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nantong 226000，China）

Abstract Objective：To investigate the effect of hulu mixture on improving lung function of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）patients.Methods：A total of 86 AECOPD patients admitted to the respiratory outpatient department of Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into a control group（n=43）and a treatment group（n=43）by random number table method.The control group were given conventional Western medicine，the treatment group were given Hulu mixture on the basis of conventional treatment.The clinical effect of treatment was compared between the 2 groups by evaluating TCM syndrome score，and changes in lung function，quality of life and serum levels of related factors were compared.Results：The effective rate of the treatment group was 90.70%，which was significantly higher than that of the control group（74.42%）（P<0.05）.TCM syndrome scores of the observation group after treatment were significantly lower than the control group（P<0.05），the pulmonary function index FVC，F(xiàn)EV1，PEF and FEV1 / FVC levels were significantly higher than control group（P<0.05）; the quality of life related symptoms，disease impact，daily life ability scores were significantly lower than the control group（P<0.05），the serum level of IL-10 was significantly higher than that of the control group，the levels of TGF-β1 and GRO-α were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：Hulu mixture is beneficial to relieving the clinical symptoms of AECOPD patients with phlegm and blood stasis syndrome，improving lung function and the life quality of the patients.The mechanism may be achieved by inhibiting the secretion of inflammatory mediators in lung tissues and avoiding the aggregation and activation of inflammatory cells to reduce airway inflammation.

Keywords Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Phlegm and blood stasis syndrome; Hulu mixture

中圖分類號：R256.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.024

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種肺部及全身的非特異性炎性疾病，發(fā)病率高[1-2]。持續(xù)發(fā)作的咳嗽喘息、胸部滿悶等癥狀和肺功能下降的惡化反映了其在發(fā)病初期廣泛的炎性反應(yīng)過程[3]。近年來，臨床報道亦發(fā)現(xiàn)，多種炎性反應(yīng)細胞及其遞質(zhì)參與COPD急性期/加重期（AECOPD）氣道炎性反應(yīng)[4-5]。目前，西藥治療AECOPD多給予糖皮質(zhì)激素、長效抗膽堿能藥等，效果不甚理想[6]。近年來，中醫(yī)藥在控制COPD患者癥狀、改善生命質(zhì)量、減少患者激素的用量等方面取得了較好的效果[7]。中醫(yī)認為，COPD歸屬為“肺脹”“喘證”等范疇，而主要病機為痰瘀互結(jié)，治宜清熱豁痰、活血通絡(luò)[8]?；诖?，本文將86例中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)證的AECOPD患者作為研究對象，對虎蘆合劑的臨床療效進行客觀評價及機制討論，以期對呼吸系統(tǒng)急性病癥的規(guī)范化治療提供一定依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年4月南通市中醫(yī)院收治的AECOPD患者86例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組43例。對照組中男20例，女23例;年齡50～75歲，平均年齡（60.71±3.29）歲;病程2～20年，平均病程（7.85±3.21）年;體質(zhì)量指數(shù)（24.26±3.23）kg/m2;觀察組中男22例，女21例;年齡50～75，平均年齡（61.02±3.13）歲;病程2～20年，平均病程（8.42±2.95）年;體質(zhì)量指數(shù)（24.17±3.39）kg/m2;2組患者的一般資料經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]中慢性阻塞性肺疾病的診斷標準，患者主要表現(xiàn)為咳嗽、喘息、咯痰在短期內(nèi)急性加重，痰量增多，持續(xù)性氣流受限，一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中關(guān)于肺脹“痰瘀互結(jié)證”的標準，并結(jié)合臨床癥狀、體征、胸片、肺功能檢查儀確診。

1.3 納入標準 1）年齡50～75歲，病程2～20年，男女不限;2）伴發(fā)AECOPD臨床表現(xiàn);3）符合AECOPD診斷標準，中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)證;4）主癥：唇、面、爪甲發(fā)紺，咳嗽，胸悶如塞，咳痰不爽;次癥：喉間痰鳴，胸痛拒按。舌脈象：舌質(zhì)暗黯，有瘀點或瘀斑，苔膩，脈弦滑;5）入院前1周內(nèi)未服用支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素或者抗生素等可能影響本研究結(jié)果的藥物;6）經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫理審批號：20161223），自愿參加本研究，簽訂知情同意書者。

1.4 排除標準 1）合并存在哮喘等其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病者;2）肝、腎功能障礙者;3）排除穩(wěn)定期患者;4）中醫(yī)證型為非痰瘀互結(jié)證者;5）惡性腫瘤、心臟功能不全、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病者;6）需要進行機械通氣者;7）嚴重肺感染、呼吸衰竭、氣胸等引起的急性加重癥狀者。

1.5 脫落與剔除標準 1）自然脫落者;2）存在藥物禁忌證者;3）病情極嚴重?zé)o法配合完成各項檢查者;4）嚴重精神疾病無法參與研究者。

1.6 治療方法 對照組給予氧療、支氣管擴張劑、營養(yǎng)支持、祛痰止咳、控制感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡及對癥支持等。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加虎蘆合劑內(nèi)服，方藥組成：虎杖20 g、蘆根20 g、薏苡仁20 g、肺形草10 g、炒紫蘇子10 g、款冬花10 g、紫菀10 g、茯苓15 g、丹參15 g、雞血藤15 g、川芎9 g、赤芍15 g、地龍10 g、桔梗6 g、魚腥草15 g、姜半夏10 g、葶藶子10 g、茜草10 g、紫草10 g、牡丹皮10 g、陳皮9 g、甘草6 g。隨癥加減，內(nèi)熱甚者加知母8 g、黃芩15 g;痰甚者加前胡12 g、川貝母6 g、瓜蔞15 g;咳喘甚者加杏仁9 g;瘀血甚者加當歸15 g、桃仁15 g;氣虛甚者加入黨參15 g、黃芪20 g;腰膝酸軟甚者加入熟地黃15 g、山萸肉15 g;耳鳴甚者加入磁石4 g。藥物均來自江蘇省南通市中醫(yī)院藥房，由煎煮室同一專業(yè)人員統(tǒng)一代煎后服用，每日1劑，連用2周為1個療程。

1.7 觀察指標 1）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中癥狀量化評分表對咳嗽、咯痰、胸膈滿悶、喘息等中醫(yī)證候進行量化評分，癥狀嚴重程度按照：輕度（1分）：白天間斷咳嗽，晝夜咳痰10～50 mL，胸悶偶有發(fā)作，偶發(fā)喘息，程度輕。中度（2分）：白天、夜間間斷咳嗽，晝夜咳痰50～100 mL，胸悶較頻繁，喘息日夜可見。重度（3分）：晝夜頻繁咳嗽，晝夜咳痰>100 mL，胸悶感覺明顯，影響日常生活，喘息不能平臥。評分愈高，癥狀愈嚴重;2）用肺功能儀檢測治療前后最大肺活量（FVC）、第1秒用力肺活量（FEV1）、呼氣峰流速值（PEF）、1秒率（FEV1/FVC）水平;3）用圣·喬治呼吸問卷（SGQR）[11]評價治療前后患者的生命質(zhì)量，包括癥狀（呼吸困難嚴重程度、咳嗽頻率、咯痰量、喘息、胸悶等）、疾病影響（不安全感、焦慮、痛苦等）、日常生活能力（穿衣、家務(wù)等日常生活及心理健康、工作、社交造成的影響等）3個方面共計76項，分值區(qū)間為0～100分，分值越高，生命質(zhì)量越差;4）治療前后抽取空腹肘靜脈血3 mL，肝素抗凝，以3 000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min，留取血清，保存于-20 ℃冰箱待驗，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）、生長調(diào)節(jié)致癌基因-α（Growth-regulated Oncogene-α，GRO-α）水平變化。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評定[10]。臨床控制：肺功能趨于正常，中醫(yī)證候積分減少率≥95%，F(xiàn)EV1增加量>35%;顯效：中醫(yī)證候積分減少率70%～95%，F(xiàn)EV1增加量≥25%;有效：中醫(yī)證候積分減少率30%～70%，F(xiàn)EV1增加量≥15%;無效：各方面未見改變，甚至加重，積分減少率<30%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，如符合正態(tài)分布和方差齊性組間比較用獨立樣本t檢驗，如不符合正態(tài)分布和方差齊性則采用非參數(shù)秩和檢驗進行比較，雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組AECOPD患者臨床有效率比較 觀察組有效率90.70%，對照組的有效率74.42%，組間比較，以觀察組有效率更高（P<0.05）。見表1。

2.2 2組AECOPD患者中醫(yī)證候積分比較 2組患者咳嗽、咯痰、胸膈滿悶、喘息等中醫(yī)證候評分治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，2組患者治療后的中醫(yī)證候評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且組間比較，以觀察組的中醫(yī)證候評分更低（P<0.05）。見表2。

2.3 2組AECOPD患者肺功能指標比較 與治療前比較，2組患者治療后的肺功能指標FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且組間比較，以觀察組的肺功能指標改善更為明顯（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者生命質(zhì)量評分比較 與治療前比較，2組患者治療后的生命質(zhì)量相關(guān)癥狀、疾病影響、日常生活能力評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且組間比較，以觀察組的生命質(zhì)量改善更為明顯，相關(guān)評分較對照組明顯降低（P<0.05）。見表4。

2.5 2組AECOPD患者血清因子水平比較 與治療前比較，2組患者治療后的血清因子IL-10水平明顯升高，TGF-β1、GRO-α水平則明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且組間比較，以觀察組的血清因子IL-10水平更高，TGF-β1、GRO-α水平則更低（P<0.05）。見表5。

3 討論

中醫(yī)學(xué)并無COPD這一病名，臨床多根據(jù)其主證而歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇。其病機于古文獻中多有記載。該病病位主要在肺，繼則影響脾、腎，其急性期發(fā)生多與痰瘀互結(jié)、肺氣郁滯有關(guān)?；颊叨嘁蛲庑俺颂撘u肺，致肺氣不利，宣降失常，治水失節(jié)，津液不布，病久及脾腎，而致脾不轉(zhuǎn)輸，腎不蒸化，水液代謝失常，致痰濁、瘀血互結(jié)?？梢?，COPD的病機初期以痰濁為主，漸而痰瘀并見[12]。治之需以清肺化痰、活血祛瘀為要。本文所用虎蘆合劑方中虎杖善清濕熱、瀉郁火、通經(jīng)絡(luò);現(xiàn)代研究認為，虎杖具有控制氣道炎性反應(yīng)及抑制重塑的作用，可降低COPD模型大鼠炎性遞質(zhì)表達，發(fā)揮肺組織保護作用[13]。蘆根為甘寒之品，有透散之性，主固肺氣，養(yǎng)肺陰，生津液，善清透肺熱，可助虎杖增強清火解毒之效;薏苡仁功在清肺排膿，可稀釋痰涎并促進痰液排出;肺形草功在清肺止咳，消腫解毒;炒紫蘇子、款冬花、紫菀可宣降肺氣、止咳平喘、潤肺化痰，增強下氣清痰，潤肺寬腸之功;茯苓健脾益氣、燥濕化痰;丹參、雞血藤、川芎、赤芍之類功善活血化瘀，可增加肺部血流量，改善微循環(huán)，抑制炎性滲出;地龍清熱祛風(fēng)、通行經(jīng)絡(luò);桔梗為肺引經(jīng)之藥，可載藥上行，輕宣上浮，宣肺泄邪，祛痰排膿，與魚腥草配伍增強清肺排膿之效;現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桔梗的成分皂苷具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗過敏等作用，同時可以使痰液變得稀薄，易于排出;魚腥草有抗病毒、抗炎、殺菌、提高機體免疫力等功效[14-15];半夏降逆止咳;葶藶子功可利水滲濕、瀉肺逐飲;茜草專于行血活血;紫草功在有涼血活血，解毒清火;牡丹皮功在益陰生津、清熱止血;陳皮健脾化痰;甘草調(diào)和諸藥。全方配伍，共奏宣肺祛邪、化痰理氣、活血祛瘀之功。本研究顯示，加用虎蘆合劑的AECOPD患者不論是在降低中醫(yī)證候評分、提高肺功能、還是改善生命質(zhì)量等方面均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），這提示，虎蘆合劑確對AECOPD（痰瘀互結(jié)證）有理想療效。

現(xiàn)代研究認為，氣道及肺組織的慢性炎性反應(yīng)與COPD患者氣流受限的疾病特征密切相關(guān)[16]。本文在進一步研究中發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者IL-10水平明顯下降，TGF-β1、GRO-α水平則明顯上升，與ANDELID等[17-18]臨床報道一致。IL-10是重要的抗炎因子，在肺內(nèi)可以通過抑制氣道及肺泡炎性細胞因子的分泌，促進中性粒細胞凋亡從而加強肺部炎性反應(yīng)清除[19];TGF-β1參與氣道炎性反應(yīng)和氣道重塑的過程，其合成、分泌的增多會引起氣道纖維化加重、肺功能下降。GRO-α是中性粒細胞的強力趨化因子之一，有介導(dǎo)白細胞趨化的生理功能，能刺激正常上皮細胞、內(nèi)皮細胞生長，參與機體的炎性反應(yīng)、病毒感染、免疫反應(yīng)等眾多病理過程[20]。結(jié)合本次研究結(jié)果，首先可以推斷出，血清IL-10、TGF-β1、GRO-α參與慢阻肺的全身炎性反應(yīng)，與病情嚴重程度有關(guān)，與李澤倫等[21]臨床報道一致。其次，IL-10低表達是參與慢阻肺炎性反應(yīng)過程的機制之一，這也可能是氣道持續(xù)炎性反應(yīng)并導(dǎo)致氣流受限、氣道重塑等病理過程的重要機制。再次，血清TGF-β1參與慢阻肺的炎性反應(yīng)，并且推斷出其血清水平越高、氣道阻塞程度越嚴重、生命質(zhì)量越差。最后，GRO-α水平對于預(yù)測COPD患者急性加重、死亡風(fēng)險具有較大意義，也可為提早發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓霸邕M行早期干預(yù)提供依據(jù)。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)，加用虎蘆合劑的患者血清因子IL-10水平較對照組升高更明顯，TGF-β1、GRO-α水平則較對照組降低更明顯（P<0.05），這說明，虎蘆合劑可抑制肺組織中炎性反應(yīng)遞質(zhì)的分泌，避免炎性反應(yīng)細胞的聚集與活化，從而減少氣道炎性反應(yīng)。由此，本文有理由相信虎蘆合劑可明顯改善痰瘀互結(jié)型AECOPD的病情，提高患者的肺功能及生命質(zhì)量，其作用機制可能與調(diào)控外周血IL-10、TGF-β1、GRO-α水平有關(guān)。

綜上所述，虎蘆合劑謹守AECOPD“痰瘀互結(jié)”的病機特點，為治本之法。雖然本研究為呼吸系統(tǒng)急性病癥的診治提供了診斷及治療的方向，但是因本文樣本量有限，尚存在不足之處，今后尚需以此研究為切入點，通過大樣本動物實驗研究探討組方用藥對炎性細胞因子的調(diào)控機制。

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（2019-05-14收稿 責(zé)任編輯：王明）