司曉鳳，陶貴周

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧錦州 121000

最新調(diào)查顯示，我國冠心病的防治工作已經(jīng)取得了階段性的成效，但冠心病的發(fā)病率及病死率并未得到明顯改善，截至2018年，我國冠心病患者為1100萬例[1]。早發(fā)冠心病是冠心病的一個特殊類型，主要是指男性發(fā)病年齡<55歲、女性發(fā)病年齡<65歲的冠心病患者[2]。早發(fā)冠心病急性心肌梗死因其發(fā)病時間早，且發(fā)病人數(shù)日益增多，引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。與老年急性心肌梗死患者相比，早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者有著更高比例的冠心病家族史、肥胖及吸煙史，但合并高血壓和糖尿病者相對少見[3]。服用他汀類藥物是冠心病一級和二級預(yù)防的一項(xiàng)重要舉措[4-6]。匹伐他汀作為最新上市的一種他汀類藥物，國內(nèi)外眾多學(xué)者在基礎(chǔ)、臨床方面對其進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其除具有降脂作用外，在其他領(lǐng)域也有著較好的應(yīng)用前景。但目前尚無研究比較匹伐他汀與其他他汀類藥物治療早發(fā)冠心病的效果。為此，本研究以早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者為研究對象，探討匹伐他汀與阿托伐他汀對此類患者血脂及空腹血糖(FBG)的影響，旨在為臨床上他汀類藥物的應(yīng)用提供更多依據(jù)及思路。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科2018年8月-2019年4月收治的早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性<55歲，女性<65歲；②符合第四次心肌梗死全球統(tǒng)一定義診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③無糖尿病病史，且空腹血糖在3.9～6.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有甲狀腺疾病等影響血糖的內(nèi)分泌疾??；②入組前服用過他汀類藥物；③入組前接受炎性反應(yīng)抑制藥物、環(huán)孢素等藥物治療；④合并急性感染、血液疾病、凝血功能障礙、自身免疫性疾病、結(jié)締組織病等；⑤嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑥自愿退出無法持續(xù)治療者。本研究通過錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，且所有患者在治療前簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法將146例患者分為匹伐他汀組和阿托伐他汀組，每組73例。

1.2給藥方法 匹伐他汀組給予匹伐他汀分散片(京新藥業(yè))2 mg/d，阿托伐他汀組給予阿托伐他汀膠囊(河南天方藥業(yè))20 mg/d。兩組患者均于每天晚上睡前口服藥物，持續(xù)治療3個月。同時，兩組患者確診后均立即給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg(或替格瑞洛180 mg)。兩組給予相同的基礎(chǔ)治療，包括合理膳食及運(yùn)動，抗凝、抗血小板聚集治療及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑等。

1.3資料收集及指標(biāo)測定 收集患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、治療方式等資料。入組前檢測肌酸激酶(CK)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及FBG等。用藥后1、3個月，收集并記錄患者的CK異常情況、肝功能及FBG、血脂等相關(guān)指標(biāo)，以及皮膚瘙癢、肌痛等相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量的方差分析；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組患者的年齡、BMI、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、治療方式等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 匹伐他汀與阿托伐他汀組患者基本資料比較(n=73)Tab.1 Comparison of baseline data between two groups pitavastatin group and atorvastatin group (n=73)

2.2治療前后TC、TG、LDL、HDL和FBG比較 治療前，兩組患者的TC、TG、HDL、LDL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1、3個月后，兩組的TC、TG、L D L 均低于治療前，匹伐他汀組的HDL高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。匹伐他汀組治療3個月后的TG低于治療1個月后水平，HDL高于治療1個月后水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個月后，匹伐他汀組患者的TG和HDL與阿托伐他汀組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組TC、LDL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前，兩組患者的FBG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1、3個月后，阿托伐他汀組的FBG均高于匹伐他汀組，且阿托伐他汀組的FBG均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；匹伐他汀組的FBG與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05， 表2)。

2.3不良反應(yīng)情況比較 用藥3個月后，兩組均有部分患者ALT高于正常值，各有1例出現(xiàn)ALT高于正常值3倍，使用保肝藥治療后肝功能恢復(fù)正常；兩組各出現(xiàn)1例皮膚瘙癢；均未出現(xiàn)CK升高現(xiàn)象，但阿托伐他汀組出現(xiàn)2例肌痛，停藥后上述癥狀消失。

表2 匹伐他汀與阿托伐他汀組患者治療前后的TC、TG、LDL、HDL和FBG比較(mmol/L，±s，n=73)Tab.2 Comparison of TC, TG, LDL,HDL and FBG between pitavastatin group and atorvastatin group (mmol/L,±s, n=73)

表2 匹伐他汀與阿托伐他汀組患者治療前后的TC、TG、LDL、HDL和FBG比較(mmol/L，±s，n=73)Tab.2 Comparison of TC, TG, LDL,HDL and FBG between pitavastatin group and atorvastatin group (mmol/L,±s, n=73)

TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；LDL. 低密度脂蛋白；HDL. 高密度脂蛋白；FBG. 空腹血糖；與治療前比較，(1)P＜0.05；與治療1個月比較，(2)P＜0.05；與匹伐他汀組比較，(3)P＜0.05。

指標(biāo) 匹伐他汀組 阿托伐他汀組TC治療前 4.55±1.12 4.74±0.90治療1個月 3.80±0.78(1) 3.71±0.78(1)治療3個月 3.78±0.76(1) 3.70±0.85(1)TG治療前 1.85±1.05 1.82±1.02治療1個月 1.41±0.56(1) 1.48±0.73(1)治療3個月 1.24±0.42(1)(2) 1.57±1.07(1)(3)LDL治療前 2.97±0.81 2.95±0.75治療1個月 2.21±0.75(1) 2.06±0.70(1)治療3個月 2.18±0.67(1) 1.98±0.65(1)HDL治療前 1.02±0.24 1.07±0.30治療1個月 1.08±0.20(1) 1.04±0.25治療3個月 1.16±0.24(1)(2) 1.06±0.23(3)FBG治療前 5.34±0.53 5.26±0.61治療1個月 5.33±0.90 5.64±0.73(1)(3)治療3個月 5.37±0.60 5.70±0.91(1)(3)

3 討 論

由于發(fā)病年齡低，早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者在壽命、勞動能力、費(fèi)用等方面的損失都比晚發(fā)冠心病急性心肌梗死患者大。加拿大的一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2000-2016年早發(fā)冠心病患者的發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，早發(fā)冠心病的發(fā)病率并未降低[8]。

他汀類藥物一直在冠心病的降脂治療中扮演著重要角色，可通過降低LDL而明顯減少心血管事件，還能明顯降低TC、TG水平并輕度升高HDL水平[9-10]。有研究表明，不堅(jiān)持服用他汀類藥物易再發(fā)心血管事件[8,11]。截至目前共有8種他汀類藥物問世，匹伐他汀于2009年在中國上市，因?yàn)槠洫?dú)特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)，該藥對酶的作用更強(qiáng)，為阿托伐他汀的5.7倍[12]。有研究表明，匹伐他汀在口服1～2 h就能達(dá)到血漿峰值濃度，口服生物利用度為51%～60%[13]。匹伐他汀與其他藥物之間的相互作用也相對少見。這些特點(diǎn)可能意味著匹伐他汀對肝腎功能的影響相對較小。

由于阿托伐他汀的應(yīng)用最廣泛，故大量研究通過與阿托伐他汀對比而探討匹伐他汀的效果。2016年歐洲心臟病學(xué)會提出2～4 mg的匹伐他汀能夠使LDL降低40%～50%，與阿托伐他汀的降脂效果相當(dāng)[14]。 Chan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，要達(dá)到與阿托伐他汀同樣的降脂效果，匹伐他汀只需要1～4 mg的低劑量，且患者易耐受。與低劑量匹伐他汀相比，高劑量匹伐他汀在減少動脈粥樣硬化及心血管事件方面更有效。低HDL水平也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究報(bào)道煙酸與貝特類藥物不能使HDL升高，但他汀類藥物卻能使HDL升高[11]。相比于阿托伐他汀，匹伐他汀升高HDL的能力更強(qiáng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，在改善TC、TG、LDL水平方面，阿托伐他汀與匹伐他汀具有相似的強(qiáng)度，但匹伐他汀能夠明顯改善HDL的水平，說明其具有更全面有效的降脂能力。

JUPITER研究[17]是最早報(bào)道他汀類藥物可以升高血糖的前瞻性研究，此研究中所提到的他汀為瑞舒伐他汀。隨著相關(guān)研究的增多，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以使新發(fā)糖尿病(NODM)的風(fēng)險(xiǎn)增加10%～12%[18]，而不同他汀類藥物增加的幅度不同，但所有的他汀類藥物均可影響血糖水平，稱為“他汀的類效應(yīng)”。但匹伐他汀對血糖影響較小，或不影響血糖，甚至對血糖有良性影響[18]。韓國的一項(xiàng)對急性心肌梗死患者長達(dá)3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀對血糖的影響較阿托伐他汀、瑞舒伐他汀更小[19]。其他幾項(xiàng)研究也得出相似的結(jié)論[13,20-21]。Barrios等[13]還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀比匹伐他汀更能降低胰島素的分泌能力。還有研究指出，應(yīng)用他汀類藥物會使脂聯(lián)素水平降低，從而導(dǎo)致NODM，而匹伐他汀卻可以使脂聯(lián)素水平升高，這或許是匹伐他汀對血糖獨(dú)特作用的機(jī)制[22-23]。但并不是所有研究都支持匹伐他汀對血糖的影響小于阿托伐他汀。Cho等[24]發(fā)現(xiàn)，相比于其他他汀類藥物，匹伐他汀對NODM產(chǎn)生了最強(qiáng)的負(fù)面影響。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期、代謝綜合征及大劑量應(yīng)用他汀類藥物的患者更易在服用他汀類藥物后患糖尿 病[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀較阿托伐他汀對FBG的影響較小，與大部分的臨床研究結(jié)果相符合，表明匹伐他汀具有良好的安全性。

綜上所述，相比于阿托伐他汀，匹伐他汀能夠全面改善早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者的血脂水平，且不影響FBG水平。在應(yīng)用他汀類藥物的同時，應(yīng)合理膳食及運(yùn)動，戒煙戒酒，控制好血壓，以減少心血管事件的發(fā)生。但本研究尚存在一定的局限性；由于時間及入選標(biāo)準(zhǔn)的條件限制等因素，納入研究的樣本量較??；且隨訪時間較短，未能長期觀察兩種他汀類藥物對血脂、FBG的影響。因此，今后應(yīng)對此類患者進(jìn)行更長時間的隨訪，同時，還應(yīng)對匹伐他汀的抗炎等其他效應(yīng)進(jìn)行深入的探討。