朱翠云

摘 要 本文簡(jiǎn)要介紹人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者潛伏性結(jié)核感染的概況、篩查和預(yù)防性治療。

關(guān)鍵詞 人類(lèi)免疫缺陷病毒感染 潛伏性結(jié)核感染 篩查 預(yù)防性治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R512.91； R52 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0014-03

Screening and intervention for latent tuberculosis infection in HIV infection patients*

ZHU Cuiyun**

（Department of Infectious Diseases， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT This article briefly introduces the general situation， screening and preventive treatment of latent tuberculosis infection in human immunodeficiency virus infection patients.

KEy WORDS human immunodeficiency virus infection； latent tuberculosis infection； screening； preventive treatment

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，同時(shí)人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染流行形勢(shì)也非常嚴(yán)峻。對(duì)HIV感染者實(shí)施潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculosis infection， LTBI）預(yù)防性治療是預(yù)防此類(lèi)患者發(fā)展到結(jié)核病的重要干預(yù)措施。

1 HIV感染和結(jié)核感染概況

HIV通過(guò)性接觸、血液接觸和母嬰傳播進(jìn)入人體，攻擊人體的免疫系統(tǒng)，削弱人體對(duì)感染和腫瘤的防御系統(tǒng)。隨著HIV破壞免疫細(xì)胞功能，其感染者的免疫系統(tǒng)逐漸受到損害，在感染后2 ～ 15年進(jìn)展至艾滋病期，同時(shí)發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤。人體的免疫功能通常以CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)衡量。HIV感染是全球主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。截至2018年底，全球約有3 790萬(wàn)HIV感染者，其中包括當(dāng)年新發(fā)感染者近170萬(wàn)人。迄今為止， HIV感染相關(guān)病癥已造成全球3 200多萬(wàn)人死亡，其中2018年的死亡人數(shù)約為77萬(wàn)人[1]。

結(jié)核病是全球人口十大死因之一，也是HIV感染者的“頭號(hào)殺手”。我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。據(jù)估計(jì)，截至2018年底，全球共有1 000多萬(wàn)結(jié)核病患者，當(dāng)年因結(jié)核病而死亡的人數(shù)近150萬(wàn)人，其中包括合并HIV感染的患者約25.1萬(wàn)人[2]。我國(guó)人口的結(jié)核感染率高達(dá)44.5%，感染者數(shù)高達(dá)5.5億人[3]。一個(gè)未經(jīng)治療的傳染性肺結(jié)核患者每年可感染10 ～ 15個(gè)健康者[2]。我國(guó)2018年報(bào)告的新發(fā)艾滋病患者數(shù)為64 170人，因艾滋病而死亡的人數(shù)為18 780人；報(bào)告的新發(fā)肺結(jié)核患者數(shù)為823 342人，因肺結(jié)核而死亡的人數(shù)為3 149人[4]。

由于目前有高效的抗HIV和抗結(jié)核藥物，HIV感染和結(jié)核病都是可以治療和預(yù)防的。

2 LTBI及其診斷

LTBI是指人體處于已感染結(jié)核桿菌、但尚未發(fā)病的特殊狀態(tài)，其以皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)（tuberculin skin testing， TST）陽(yáng)性而無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變?yōu)樘卣鳌Ｄ壳吧胁荒苤苯釉\斷LTBI，LTBI主要依靠體內(nèi)外對(duì)結(jié)核桿菌抗原刺激的反應(yīng)來(lái)診斷，具體試驗(yàn)方法有TST和γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon-γ release assay， IGRA）等。

TST用于識(shí)別既往被結(jié)核桿菌抗原致敏的個(gè)體。該法通過(guò)皮內(nèi)注射結(jié)核菌素刺激人體發(fā)生一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，注射部位會(huì)在48 ～ 72 h內(nèi)出現(xiàn)硬結(jié)，硬結(jié)直徑≥5 mm為陽(yáng)性，其中5 ～ 9 mm為一般陽(yáng)性，10 ～ 14 mm為中度陽(yáng)性，≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水泡、壞死和淋巴管炎的為強(qiáng)陽(yáng)性。

IGRA陽(yáng)性表明結(jié)核桿菌在人體內(nèi)引發(fā)了細(xì)胞免疫應(yīng)答，可據(jù)此診斷為結(jié)核感染。但I(xiàn)GRA無(wú)法區(qū)分LTBI與活動(dòng)性結(jié)核病，IGRA陽(yáng)性不一定表示存在活動(dòng)性結(jié)核病，陰性也不一定能排除活動(dòng)性結(jié)核病。

QuantiFERON-TB Gold in-Tube（QFT-GIT）是一種基于酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定的全血試驗(yàn)方法，其使用3種來(lái)自結(jié)核桿菌抗原（ESAT-6、CFP-10和TB7.7）的肽類(lèi)物質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果為γ-干擾素的定量檢測(cè)值（單位：U/ml）。如這些肽類(lèi)物質(zhì)引發(fā)的γ-干擾素量大于此試驗(yàn)的臨界值（在減去陰性對(duì)照品引發(fā)的γ-干擾素量后），則判斷試驗(yàn)陽(yáng)性，可診斷為結(jié)核感染。

QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）是一種更新的試驗(yàn)方法，2015年始進(jìn)入臨床應(yīng)用。QFT-Plus使用2支含有結(jié)核桿菌抗原的采血管，這與QFT-GIT等僅使用1支含有結(jié)核桿菌抗原的采血管不同。這2支采血管均含有來(lái)自ESAT-6和CFP-10的肽類(lèi)物質(zhì)，其中1支采血管用于引發(fā)CD4+ 輔助性T細(xì)胞應(yīng)答，另1支采血管還含有來(lái)自TB7.7的肽類(lèi)物質(zhì)，用于引發(fā)CD8+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。

對(duì)初次就診的HIV感染者，首先要篩查其是否存在LTBI。大多數(shù)人在感染結(jié)核桿菌后，免疫系統(tǒng)能控制其復(fù)制而不發(fā)展到結(jié)核病。此時(shí)，結(jié)核桿菌處于潛伏狀態(tài)，感染者沒(méi)有臨床癥狀，但又不能將其徹底清除。不過(guò)，當(dāng)感染者的免疫功能降低時(shí)，結(jié)核桿菌會(huì)恢復(fù)復(fù)制，進(jìn)而發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，同時(shí)成為結(jié)核感染的新傳染源。據(jù)估計(jì)，LTBI者若未接受相應(yīng)治療，一生中有5% ～ 10%的發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)；如還合并HIV感染，則此風(fēng)險(xiǎn)每年高達(dá)10%[5]，遠(yuǎn)高于HIV陰性者。流行病學(xué)調(diào)查顯示，85% ～ 90%的新發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核患者由TST陽(yáng)性的LTBI發(fā)展而來(lái)[6]。

對(duì)TST陰性的結(jié)核感染高風(fēng)險(xiǎn)者，如其持續(xù)存在結(jié)核病危險(xiǎn)因素（如處于監(jiān)禁中、當(dāng)前使用成癮性物質(zhì)、使用免疫抑制劑等），有必要每年進(jìn)行1次結(jié)核感染篩查。此外，對(duì)CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl且初次TST陰性的有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)者，在其CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升至此閾值以上后應(yīng)再次進(jìn)行TST，因?yàn)槊庖吖δ艿拖聲r(shí)進(jìn)行TST可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。但對(duì)初次TST為陽(yáng)性的有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)者，不必再次進(jìn)行TST。

3 對(duì)HIV感染者LTBI的干預(yù)措施

在感染結(jié)核桿菌后，與未感染HIV者相比，HIV感染者發(fā)展到活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高，暴露后至發(fā)病時(shí)間可能<2個(gè)月。此外，與未感染HIV者相比，合并LTBI的HIV感染者發(fā)生結(jié)核病再激活的可能性高30 ～ 100倍。對(duì)HIV感染者的LTBI，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy， ART）可以降低其發(fā)展到活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 干預(yù)益處

對(duì)HIV感染者的LTBI進(jìn)行干預(yù)，可降低其發(fā)展到活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，并由此減少結(jié)核感染傳播。然而，目前全球HIV感染者LTBI的治療率估計(jì)只有1.3%。

3.2 干預(yù)指征

對(duì)HIV感染者的LTBI的干預(yù)指征包括：①近期接觸過(guò)活動(dòng)性結(jié)核病患者；②懷疑患者有結(jié)核病史（如胸片所示纖維化病變與結(jié)核病的愈合表現(xiàn)一致時(shí)），且無(wú)法證實(shí)其接受過(guò)充分的抗結(jié)核治療；③患者無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病，但TST或IGRA陽(yáng)性；④患者已被排除有活動(dòng)性結(jié)核病，但生活在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，此時(shí)無(wú)論TST或IGRA結(jié)果如何（尤其是患者的CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl時(shí)，這預(yù)示其結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高）。

如條件允許，應(yīng)對(duì)HIV感染者進(jìn)行LTBI的篩查。HIV感染者的LTBI若有TST或IGRA陽(yáng)性的證據(jù)，則其接受治療后的獲益最大。

在對(duì)HIV感染者的LTBI進(jìn)行治療前，應(yīng)詢(xún)問(wèn)其臨床病史，進(jìn)行體檢以及胸片、呼吸道樣本檢查。須排除活動(dòng)性結(jié)核病，以避免日后單藥治療和不慎導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥問(wèn)題。也要進(jìn)行基線肝功能檢查、尿酸水平和病毒性肝炎指標(biāo)檢測(cè)等。

3.3 治療方案

3.3.1 在結(jié)核病低發(fā)（發(fā)病率<100例/10萬(wàn)人）地區(qū)的治療方案

3.3.1.1 對(duì)使用ART的HIV感染者的LTBI治療

治療方案1：異煙肼（300 mg/d）單藥治療，持續(xù)9個(gè)月，同時(shí)服用維生素B6（50 ～ 100 mg/d），以預(yù)防周?chē)窠?jīng)病變。

治療方案2：聯(lián)合異煙肼（300 mg/d）、利福噴?。?次/周，按體重用藥：<35 kg，300 mg/次；35 ～ 45 kg，450 mg/次；>45 kg，600 mg/次）治療，持續(xù)1個(gè)月。

使用利福霉素類(lèi)藥物治療時(shí)的ART方案：利福霉素類(lèi)藥物與ART藥物間普遍存在著雙向藥物相互作用，同時(shí)使用時(shí)必須考慮它們的藥物相互作用情況。利福霉素類(lèi)藥物可加快下列ART藥物的代謝，包括所有蛋白酶抑制劑、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（埃替拉韋、多替拉韋、拉替拉韋、比克替拉韋），以及C-C趨化因子受體-5拮抗劑馬拉韋羅、核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺。因此，這些ART藥物不可與基于利福霉素類(lèi)藥物的LTBI治療方案聯(lián)用[7-8]。

利福平與依非韋倫聯(lián)用時(shí)，依非韋倫的血藥濃度輕微降低，治療作用基本不受影響[7]。利福平與其他核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑間沒(méi)有明顯的藥物相互作用。

利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用時(shí)肝毒性明顯，因此不可用于治療LTBI。

3.3.1.2 對(duì)未使用ART的HIV感染者的LTBI治療

對(duì)未使用ART的HIV感染者的LTBI，我們傾向使用利福平單藥（1次/d，持續(xù)4個(gè)月）治療，也可聯(lián)合使用異煙肼和利福噴?。ň?次/周，持續(xù)3個(gè)月；或均1次/d，持續(xù)1個(gè)月）治療。與使用異煙肼單藥治療相比，上述方案治療的持續(xù)時(shí)間更短、肝毒性更低，而療效相當(dāng)。

聯(lián)合使用異煙肼和利福平（均1次/d，持續(xù)3個(gè)月）治療的肝毒性與異煙肼單藥（1次/d，持續(xù)6個(gè)月）治療相當(dāng)，而療效與利福平單藥（1次/d，持續(xù)4個(gè)月）治療相當(dāng)。WHO推薦使用異煙肼和利福平方案治療[5]，因在某些地區(qū)只能通過(guò)異煙肼和利福平的固定劑量復(fù)方制劑獲得利福平。

3.3.2 在結(jié)核病高發(fā)（發(fā)病率≥100例/10萬(wàn)人）地區(qū)的治療方案

在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，合并LTBI的HIV感染者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨其LTBI接受治療而降低，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降幅越大，但停止治療后，此益處將逐漸減退。

2018年更新的WHO LTBI管理指南[5]推薦，對(duì)生活在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)且TST陽(yáng)性或結(jié)果不明的HIV感染者，無(wú)論其免疫抑制程度、既往結(jié)核病治療史和妊娠狀態(tài)如何，也無(wú)論其是否正在接受ART，均應(yīng)在排除活動(dòng)性結(jié)核病后使用異煙肼單藥治療至少36個(gè)月。

3.4 治療監(jiān)測(cè)

對(duì)正在接受LTBI治療的HIV感染者（無(wú)其他肝病危險(xiǎn)因素），尚未明確對(duì)其肝轉(zhuǎn)氨酶水平監(jiān)測(cè)的最佳方法。異煙肼的肝毒性隨用藥者年齡增大和飲酒而增大。

對(duì)基線肝轉(zhuǎn)氨酶水平異?；虼嬖谄渌味拘晕ｋU(xiǎn)因素（如已有肝病）的正在接受LTBI治療的HIV感染者，我們多于開(kāi)始治療后每2 ～ 4周檢測(cè)1次其血清肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；對(duì)基線肝轉(zhuǎn)氨酶水平正常的正在接受LTBI治療的HIV感染者，于開(kāi)始治療后約1個(gè)月檢測(cè)1次其血清肝轉(zhuǎn)氨酶水平，此后僅需在擔(dān)心藥物肝毒性問(wèn)題或患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時(shí)才再次進(jìn)行檢測(cè)。

若合并LTBI的HIV感染者為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)正常值上限3倍的癥狀性肝炎患者或其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)正常值上限5倍（無(wú)論有無(wú)癥狀性肝炎），一些專(zhuān)家建議不進(jìn)行LTBI治療。

應(yīng)告知患者藥物性肝炎的體征和癥狀，如右上腹痛、黃疸、惡心、嘔吐、食欲不振和深色尿等，并要求患者在出現(xiàn)這些癥狀后立即停止治療并告知醫(yī)生。應(yīng)每月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察有無(wú)藥物不良事件的體征和癥狀以及其LTBI是否發(fā)展到活動(dòng)性結(jié)核病。醫(yī)患定期交流也有利于保障患者的治療依從性。

3.5 ART的啟動(dòng)

對(duì)合并LTBI的HIV感染者，無(wú)論其ART狀況如何，均可隨時(shí)開(kāi)始LTBI治療。對(duì)新發(fā)HIV感染的LTBI患者，應(yīng)立即開(kāi)始ART，并于1個(gè)月后開(kāi)始LTBI治療。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，除有結(jié)核病史或結(jié)核感染篩查結(jié)果陽(yáng)性史者外，其余HIV感染者均應(yīng)接受TST或IGRA以篩查結(jié)核感染。篩查結(jié)果陽(yáng)性的患者以及與傳染性結(jié)核病患者有密切接觸的HIV感染者（無(wú)論篩查結(jié)果如何）均還應(yīng)接受胸片檢查以排除活動(dòng)性結(jié)核病。排除活動(dòng)性結(jié)核病后，上述兩類(lèi)患者均須接受LTBI治療。

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