袁 冰

目前,國際流行的疾病分類系統(tǒng)(international classification of diseases，ICD)是依據(jù)疾病的病因、部位、病理及臨床表現(xiàn)4個(gè)分類軸心建立的多軸心系統(tǒng)。長期以來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對治療方法的臨床試驗(yàn)及療效評價(jià)基本上是以這個(gè)體系界定的疾病為基礎(chǔ)的。

近年來，隨著自然療法、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的方式得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有限度的承認(rèn)，隨著循證醫(yī)學(xué)的理念得到廣泛的認(rèn)可，滿足可重復(fù)性的實(shí)證成為將醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)和治療方法納入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系的充分條件。自然療法、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一些有明顯效果和實(shí)用意義的治療方法和經(jīng)驗(yàn)被接納，充實(shí)進(jìn)以疾病醫(yī)學(xué)為核心的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療體系；一些反映這些療法、經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn)的要素和規(guī)則，也逐漸被納入臨床評價(jià)體系。而進(jìn)入21世紀(jì)以來，為了適應(yīng)創(chuàng)新藥物的發(fā)展，加速新藥推出的速度，降低研發(fā)和臨床評價(jià)的成本，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)更是在臨床試驗(yàn)方法和藥品評價(jià)方面推出了一系列改革舉措。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)興起引發(fā)的臨床評價(jià)體系的變革

以個(gè)性化為特征的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起，不可避免會(huì)觸碰基于疾病醫(yī)學(xué)理念建立的臨床評價(jià)體系。為了支持創(chuàng)新型醫(yī)學(xué)和相關(guān)藥物研發(fā)，美國FDA出臺(tái)的舉措以及由此引發(fā)的一系列事件，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注：(1)為了加快精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的藥物審批，F(xiàn)DA將創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)分成兩大類，第一類稱為籃子試驗(yàn)(basket trial)，就是將帶有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)一個(gè)籃子里進(jìn)行研究，以促進(jìn)應(yīng)對帶有相同靶基因的不同來源的腫瘤的藥物研發(fā)。第二類稱為雨傘試驗(yàn)(umbrella trial)，即把具有不同靶基因的同一疾病(如肺癌)，攏聚在同一把雨傘之下，促進(jìn)針對帶有不同靶基因的同一來源的腫瘤的標(biāo)靶藥物的研發(fā)[1]。(2)2017年5月，具有里程碑的意義，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥。默沙東(Merck Sharp & Dohme,MSD)的一款新藥KEYTRUDA(pembrolizumab)獲批治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的更多類型的實(shí)體瘤患者。此前，F(xiàn)DA一直基于癌癥在體內(nèi)的起源部位(如肺癌或乳腺癌)而進(jìn)行癌癥療法的審批。MSI-H與dMMR是兩種常見的遺傳異常，含有這兩種變異的腫瘤，細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)機(jī)制往往會(huì)受到影響，不能正常發(fā)揮作用。帶有這些異常的腫瘤分布非常廣泛，可出現(xiàn)在結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜、胃腸道、乳腺、前列腺、膀胱、甲狀腺等多個(gè)部位。因此，通過遺傳變異特征而非病發(fā)部位來區(qū)分這些癌癥，對于治療有著更好的指導(dǎo)意義。這一點(diǎn)在臨床試驗(yàn)過程中得到了證實(shí)。但如果基于之前的臨床評價(jià)體系，這種藥物很難統(tǒng)計(jì)出臨床意義[2]。這個(gè)成果得以獲批，正是源于針對該藥物的“籃子試驗(yàn)”。(3)2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)“籃子試驗(yàn)”：涉及攜帶原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)基因融合突變的小分子抑制劑Larotrectinib，用于治療患有與神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶(neurotrophic tropomyosin-related kinase,NTRK)基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者。根據(jù)Larotrectinib一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全球研究負(fù)責(zé)人David Hyman博士的介紹，“NTRK基因融合是一種罕見的癌癥驅(qū)動(dòng)因子，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Larotrectinib對于此類腫瘤的治療是一個(gè)重要的里程碑”。它是“首個(gè)獲批的針對這種基因改變且與腫瘤類型無關(guān)的治療藥物”[3]。Larotrectinib在臨床試驗(yàn)納入的所有55例患者中總體有效率達(dá)到78%，完全緩解率13%，部分緩解率64%；這些患者涉及到13種不同的實(shí)體瘤類型，包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、涎腺腫瘤和嬰兒纖維肉瘤等，但都有一個(gè)共同的標(biāo)靶分子——TRK基因的融合[4]。

FDA之所以會(huì)對一直實(shí)行的臨床評價(jià)體系做出改變，是以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展為依據(jù)的：(1)僅基于腫瘤來源的疾病分類和在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步分型，通常不足以準(zhǔn)確界定藥物的適用范圍。增加基于基因、蛋白質(zhì)、代謝物等生物標(biāo)志物描述的個(gè)性化特征，會(huì)大大提升藥物選擇性的精準(zhǔn)度。這恰恰是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)興起的原因。(2)用來標(biāo)定患者某種個(gè)性化特征的有時(shí)不是單一的生物標(biāo)志物，很多情況下會(huì)是多個(gè)生物標(biāo)志物指標(biāo)的組合。(3)這些生物標(biāo)志物異常標(biāo)定的靶點(diǎn)通常不止關(guān)聯(lián)于一種特定的疾病，可能會(huì)與多種疾病相關(guān)，如與MSI-H與dMMR兩種遺傳異常相關(guān)聯(lián)的腫瘤可出現(xiàn)在多個(gè)部位。

這些研究進(jìn)展顯示，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)用于標(biāo)定靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物，其意義或許并不局限于對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)疾病分類更加細(xì)致的區(qū)分和精準(zhǔn)化。它們與疾病的關(guān)系在很多情況下，是一種多對多的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。也就是說，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，新的靶點(diǎn)和標(biāo)靶藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)架構(gòu)下將會(huì)出現(xiàn)一個(gè)與傳統(tǒng)疾病分類不同的新的疾病分類和治療體系。這是一個(gè)以生物標(biāo)志物定義的靶點(diǎn)和標(biāo)靶藥物體系，它將是一個(gè)與傳統(tǒng)疾病分類體系并列的獨(dú)立的體系。由此,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將進(jìn)入辨病治療與辨“靶點(diǎn)”治療相結(jié)合的時(shí)代。

2 “真實(shí)世界研究”對傳統(tǒng)“隨機(jī)對照試驗(yàn)”的沖擊

今天，雖然以隨機(jī)雙盲對照為特征的大規(guī)模臨床試驗(yàn)依然是檢驗(yàn)治療方法安全有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于以往基于這種貌似嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗(yàn)發(fā)展的藥物，在應(yīng)用于臨床一段時(shí)間之后，常常會(huì)發(fā)現(xiàn)一些遠(yuǎn)期的副作用，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致藥物的淘汰或禁用。于是越來越多的人開始對這種臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性產(chǎn)生質(zhì)疑。此外，這種臨床試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)性和合理性也受到越來越多的詬病。病人團(tuán)體聲稱大規(guī)模的臨床試驗(yàn)耗時(shí)費(fèi)力，而且會(huì)拖延可能挽救生命的突破性藥物進(jìn)入市場的速度。激進(jìn)的市場化政策推動(dòng)者倡導(dǎo)以“市場決定”的模式代替FDA的審批，宣稱只要藥品的安全性得到保證，不管有效性存在與否，都應(yīng)該被許可在市場上銷售，因?yàn)槭袌龈偁幒屠硇缘南M(fèi)者會(huì)讓真正性價(jià)比高的藥物自然勝出[5]。

在這樣的大背景下，真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)越來越引起人們的關(guān)注。2016年12月美國頒布《21世紀(jì)治愈法案》[6]，要求FDA在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入RWE。2018年12月6日，F(xiàn)DA重磅宣布《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》，為實(shí)現(xiàn)RWE支持藥品審批決策的目標(biāo)提供了一個(gè)相對清晰的路線圖。真實(shí)世界研究是指研究數(shù)據(jù)來自真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者健康狀況的研究。真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real world data，RWD)是通過多種途徑獲得的與患者健康狀態(tài)和醫(yī)療行為相關(guān)的數(shù)據(jù)。RWE是通過分析RWD產(chǎn)生的與醫(yī)療產(chǎn)品的使用及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床研究證據(jù)[7]。RWD來源非常廣泛，可以是患者在門診、住院、檢查、手術(shù)、藥房、可穿戴設(shè)備、社交媒體等多種渠道產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)類型可以是研究數(shù)據(jù)，如基于特定研究目的患者調(diào)查、電子病歷，以及基于真實(shí)醫(yī)療條件開展的干預(yù)性研究(如實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn))的數(shù)據(jù)；也可是非研究數(shù)據(jù)，如醫(yī)院、醫(yī)保部門、民政部門、公共衛(wèi)生部門的日常監(jiān)測記錄、儲(chǔ)存的各類與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)，如醫(yī)院電子病歷、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫、公共衛(wèi)生調(diào)查與公共健康監(jiān)測(如藥品不良事件監(jiān)測)、出生/死亡登記項(xiàng)目等[8]。

為了對藥品上市后安全性進(jìn)行有效的監(jiān)測和評價(jià)，需要大量貼近臨床實(shí)際的研究結(jié)果以及更貼近自然環(huán)境的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。FDA自2008年起，開始建立全國范圍內(nèi)的藥品安全性監(jiān)測電子系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過在數(shù)據(jù)庫中主動(dòng)檢索和整合相關(guān)信息，實(shí)現(xiàn)了對醫(yī)療產(chǎn)品上市后安全性的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測。2018年8月時(shí)，該系統(tǒng)已與全美18家機(jī)構(gòu)建立合作關(guān)系，涵蓋上億患者信息。目前FDA正在考慮能否利用這一系統(tǒng)，在藥品批準(zhǔn)上市前開展真實(shí)世界研究，指導(dǎo)藥品安全性決策[6]。

作為最高等級的臨床證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)需要嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件，在可能有效的目標(biāo)人群中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，樣本量小，隨訪時(shí)間短。而真實(shí)世界研究可以納入復(fù)雜的、患有多種疾病的患者；可以非隨機(jī)的方式分配治療；可以在治療中根據(jù)患者的需求和臨床醫(yī)師治療策略的變化，同時(shí)采用多種措施；允許臨床醫(yī)師根據(jù)病情和患者的全身狀況而不是按照計(jì)劃書確定劑量，從而精確地滿足患者的需要；可以設(shè)定更長的研究期限以測試干預(yù)措施的遠(yuǎn)期效果和風(fēng)險(xiǎn)；可以包括更寬泛的指標(biāo)，如功效指標(biāo)、患者結(jié)局報(bào)告、成本效益指標(biāo)等，使研究證據(jù)有更強(qiáng)的外推性，更具臨床實(shí)用價(jià)值[7]。

傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)往往是前瞻性的，真實(shí)世界研究大多數(shù)是回顧性的隊(duì)列研究和病例對照研究；傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)耗時(shí)費(fèi)力，臨床試驗(yàn)流程繁瑣，涉及巨大的藥品和人員開支。相對地，真實(shí)世界研究可以通過較小的成本取得具有與臨床試驗(yàn)同樣價(jià)值的信息[5]。藥物上市后，真實(shí)世界研究可以通過前瞻性/回顧性研究跟蹤藥物在真實(shí)世界中的長期安全性、有效性及患者依從性；也可以通過將更復(fù)雜的、患有多種疾病的患者分成不同的亞組，研究藥物在不同亞組人群的效果差異[7]。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)開始在腫瘤和某些罕見病領(lǐng)域，利用RWE參與評價(jià)藥品的有效性[9]。

目前，真實(shí)世界研究與臨床試驗(yàn)有殊途同歸的趨勢。一方面，臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)納入多樣化人群，提高試驗(yàn)結(jié)果在真實(shí)場景的準(zhǔn)確性。盡管可能因?yàn)椴∪说亩鄻有詫?dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性降低，但是卻保證了試驗(yàn)結(jié)果的可外推性，即外部有效性。另一方面，是實(shí)用試驗(yàn)的興起，臨床試驗(yàn)盡可能模擬真實(shí)治療的場景，用較少的約束條件觀察大樣本病人對某些治療方法的療效和安全性。在這種減少干預(yù)情況下獲得臨床研究數(shù)據(jù)具有可接受性強(qiáng)、成本較低、操作靈活等優(yōu)點(diǎn)，得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

與此同時(shí)，真實(shí)世界研究的方法也在實(shí)踐中得到不斷改進(jìn)和完善。相比RCT，之前的回顧性研究無法從根本上解決試驗(yàn)組和對照組可比性較差的問題。如今的真實(shí)世界研究會(huì)像傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)一樣，將分析計(jì)劃提前確定下來，最大程度地減少選擇性報(bào)告帶來的偏差。此外，真實(shí)世界研究也在進(jìn)行著方法學(xué)的創(chuàng)新，更好地使用在現(xiàn)實(shí)生活中不斷產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)。大數(shù)據(jù)、機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能等技術(shù)，已被廣泛用于回顧性研究的方法學(xué)創(chuàng)新當(dāng)中[7]。

2018年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)會(huì)議披露，CancerLinQ將與FDA合作，考察各種新批準(zhǔn)的抗腫瘤藥在真實(shí)人群中的可靠性。該公司搜集全美不同類型腫瘤診所的真實(shí)病人數(shù)據(jù)，使用創(chuàng)新性大數(shù)據(jù)引導(dǎo)個(gè)性化的新藥研發(fā)，幫助FDA進(jìn)行新藥批準(zhǔn)的決策。并且，海量數(shù)據(jù)能夠更快核實(shí)罕見的藥品不良反應(yīng)，有助于實(shí)時(shí)監(jiān)督藥品的安全性。也許，CancerLinQ為整合臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究所做的，正是藥品評價(jià)體系未來的發(fā)展方向[10]。

隨著時(shí)間的推移，真實(shí)世界研究和臨床試驗(yàn)不斷從對方汲取有益的成分以減少自身的缺陷，兩者的界限會(huì)變得更加不明顯。正如美國FDA腫瘤資深專家Sean Khozin醫(yī)生在ASCO年會(huì)上所說的那樣：“我們需要跨越隨機(jī)對照試驗(yàn)的限制，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來指導(dǎo)醫(yī)療系統(tǒng)改革和衛(wèi)生政策的制定。”[5]

今天，站在真實(shí)世界研究的角度看，“百年神藥”阿司匹林的前世今生，不就是一個(gè)正在進(jìn)行并將會(huì)一直做下去的真實(shí)世界研究嗎？見圖1。

圖1 阿司匹林的前世今生

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)：兩種不同層面的個(gè)性化醫(yī)學(xué)

今天，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從零開始，啟動(dòng)了構(gòu)建個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系的漫漫征程。卻不知，中國人的祖先，凝聚幾千年的智慧，經(jīng)過了難以計(jì)數(shù)的人體試驗(yàn)，給今天的世界留下了一個(gè)相當(dāng)完備的個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究，目前還局限于以基因變異為主的生物標(biāo)志物，短期目標(biāo)是應(yīng)對腫瘤。其對能個(gè)性化地描述人體狀態(tài)的生物標(biāo)志物的研究，尚待拓展到蛋白質(zhì)、代謝物以至更廣泛的領(lǐng)域。面對目前已有超過30 000種的疾病分類體系，對腫瘤的探索，只能說是漫漫長路邁出了第一步。而即使有一天搞清楚了這30 000種疾病，開發(fā)出了針對每種疾病的精準(zhǔn)藥物，人們還要面對多種疾病同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，治療方法的整合問題。屆時(shí)，能把針對這一個(gè)個(gè)疾病研究的帶有副作用的精準(zhǔn)藥物同時(shí)應(yīng)用在一個(gè)病人身上嗎？

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，是近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)沿著器官-組織-細(xì)胞-分子的次序，對生命研究逐步走向縱深的必然結(jié)果。分子是已知具有生命特征的最小組分。分子生物學(xué)的建立及發(fā)展，標(biāo)志著向縱深的方向生命科學(xué)已經(jīng)走到了盡頭。分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前正在進(jìn)行的是在分子和細(xì)胞層面的橫向拓展。然而今天，越來越多的生物學(xué)家、醫(yī)學(xué)家意識(shí)到，生命不能歸結(jié)為組成生命的分子與分子、細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用，要了解生命的整體特性，要從整體上把控生命，生物學(xué)、醫(yī)學(xué)一定要走向整合。近年來，系統(tǒng)生物學(xué)的興起以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域整合呼聲日甚，無疑反映了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展的這種大趨勢。

然而，我們能在微觀分析基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)整體綜合嗎？生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)作為自然科學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域，近幾百年來，一直是由自然科學(xué)方法和技術(shù)的進(jìn)步驅(qū)動(dòng)的。近幾十年來，自然科學(xué)一方面沿著分子、原子、基本粒子的方向把人類對自然規(guī)律的揭示引入更加微觀的層面；另一方面隨著科學(xué)方法的進(jìn)化，已開始直面復(fù)雜性，不再把宇宙、地球、生態(tài)、人體、人腦這樣的復(fù)雜系統(tǒng)的問題歸結(jié)為簡單系統(tǒng)的問題，用簡單科學(xué)的方法去處理。

復(fù)雜性科學(xué)的進(jìn)展，引發(fā)了科學(xué)觀念和思維方式的根本變革。復(fù)雜性科學(xué)推出的最重要的概念就是“涌現(xiàn)”。由于復(fù)雜系統(tǒng)“涌現(xiàn)”現(xiàn)象的存在，從微觀層次的組成及其行為規(guī)則不可能演繹推導(dǎo)出系統(tǒng)整體的宏觀結(jié)構(gòu)或性質(zhì)。也就是說，從整體通過分析走向微觀層次可以，但基于分析的結(jié)果走向整合卻不行。由此宣告了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)試圖通過“分析-重構(gòu)”的方式，在分析基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)整合，最終從整體上把握人體的道路是行不通的。系統(tǒng)生物學(xué)迄今為止的研究現(xiàn)狀也對此提供了佐證。

20世紀(jì)七八十年代采用系統(tǒng)科學(xué)早期的“分析-重構(gòu)”理念建立的系統(tǒng)生物學(xué)，對生物體進(jìn)行的整合研究目前已跨過30多個(gè)年頭。然而，它展示給人們的不是整合起來的美妙前景，而是面對生命復(fù)雜性科學(xué)家的無奈：生物體系統(tǒng)的復(fù)雜程度遠(yuǎn)超乎人們的想象, 現(xiàn)階段不宜研究整個(gè)生物體系統(tǒng),只能從研究具有一定功能、相對獨(dú)立的“小系統(tǒng)”開始[11]。而面對生物體的適應(yīng)性，系統(tǒng)生物學(xué)家更是一籌莫展：可重復(fù)性是自然科學(xué)研究的基本原則，然而，由于生物體的適應(yīng)性，當(dāng)科學(xué)家依據(jù)實(shí)驗(yàn)科學(xué)視為天經(jīng)地義的“可重復(fù)”理念，對生物體出現(xiàn)的某些現(xiàn)象及對某些刺激(或藥物)的反應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果嚴(yán)格意義上的重現(xiàn)性反而常常成了“奢侈”的要求。適應(yīng)性是生物體與生俱來的特征，是科學(xué)無法改變的客觀存在。因此，問題只能出在我們研究它的方法，也就是說，系統(tǒng)生物學(xué)目前采用的研究方法可能本質(zhì)上不適于研究具有復(fù)雜適應(yīng)性的生命[12]。

如今，復(fù)雜性科學(xué)研究已經(jīng)走過了它的早期階段。隨著“涌現(xiàn)”現(xiàn)象及規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，隨著“分析-重構(gòu)”方法在復(fù)雜系統(tǒng)整合實(shí)踐中屢屢碰壁，科學(xué)家不得不另辟蹊徑：既然復(fù)雜系統(tǒng)不能通過分析基礎(chǔ)上重構(gòu)的方法去認(rèn)識(shí)、去把控，那就只能把它作為一個(gè)整體，從對整體的輸入輸出的考察中，通過模擬仿真的方法建立它的模型，認(rèn)識(shí)它的內(nèi)在規(guī)律，并基于模型實(shí)現(xiàn)對它的整體調(diào)控。

今天，當(dāng)我們站在復(fù)雜性科學(xué)的制高點(diǎn)，看待具有幾千年歷史的中醫(yī)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它的理論體系的建立，它的狀態(tài)描述與調(diào)控方式，與復(fù)雜性科學(xué)的整體方法如出一轍。中醫(yī)學(xué)從整體層面建立個(gè)性化的狀態(tài)描述；而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建立的個(gè)性化狀態(tài)描述則是從分子層面開始。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意識(shí)到了疾病醫(yī)學(xué)的局限，開始建立個(gè)性化的狀態(tài)描述，這無疑是醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)步。但在微觀層面建立個(gè)性化的狀態(tài)描述，一定會(huì)面臨著需要整合到整體而又難以整合的問題。而中醫(yī)學(xué)直接從整體層面建立個(gè)性化狀態(tài)描述，不存在從微觀層面整合到整體的過程。

中醫(yī)學(xué)用于描述形形色色的個(gè)性化狀態(tài)，只有大約100個(gè)狀態(tài)變量(中醫(yī)學(xué)稱之為證候)。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在微觀層面建立狀態(tài)描述，根據(jù)遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展，僅人類基因(包括編碼和非編碼基因)的數(shù)量已達(dá)到約40 000個(gè)[13]，遺傳突變的數(shù)量更遠(yuǎn)大于此。而且，隨著蛋白質(zhì)、代謝物組學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物異常會(huì)達(dá)到更大的規(guī)模。顯然，基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)狀態(tài)描述系統(tǒng)中狀態(tài)變量的數(shù)量會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過中醫(yī)學(xué)的規(guī)模。

近幾十年來，采用現(xiàn)代分析方法對中醫(yī)證候的研究表明，與中醫(yī)學(xué)的一種證候關(guān)聯(lián)，在人體實(shí)體的微觀層面通常會(huì)體現(xiàn)為多個(gè)生物標(biāo)志物的異常，如中醫(yī)辨證有腎陽虛的患者，24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量普遍低于正常[14]，三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyonine,T3)、四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyronine,thyroxine,T4)、血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)(甲狀腺軸)、睪丸酮(testosterone,T)、雌二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteotropic hormone,LH)測定亦比正常人低，TSH興奮試驗(yàn)通常會(huì)出現(xiàn)延遲反應(yīng)[15]。而針對證候的有效治療，也常常會(huì)伴隨著實(shí)體微觀層面多個(gè)發(fā)生異常的生物標(biāo)志物的恢復(fù)。也就是說，通過補(bǔ)腎陽的方法，隨著腎陽虛證候的改善，上述異常的指標(biāo)通常會(huì)向正常值回復(fù)。而反過來從人體實(shí)體的微觀層面著眼，卻不能指望通過對一個(gè)證候?qū)?yīng)的多個(gè)異常的生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療，從整體上能夠達(dá)成使證候回復(fù)正常的宏觀效果。也就是說，將分別具有提升腎皮質(zhì)類固醇含量、T3、T4、TSH、T、E2、FSH、LH等指標(biāo)的藥物一同服用，不能設(shè)想會(huì)整合出改善中醫(yī)腎陽虛證的穩(wěn)定效果。原因在于：(1)在腎陽虛證候?qū)?yīng)的眾多的異常生物標(biāo)志物指標(biāo)中，相關(guān)性較好的指標(biāo)通常是在造成腎陽虛的因果關(guān)系鏈中靠近結(jié)果的環(huán)節(jié)?？拷虻沫h(huán)節(jié)可能由于與腎陽虛的相關(guān)性不明顯，因此很難將它們找出來。而針對靠近結(jié)果的環(huán)節(jié)的治療，難免會(huì)“治標(biāo)不治本”，難于產(chǎn)生長期穩(wěn)定的效果。(2)精準(zhǔn)藥物并不是只對作為靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物發(fā)揮作用，在人體也會(huì)有其他作用或副作用。多種這樣的“精準(zhǔn)”藥物對人體的綜合效應(yīng)，難以期待會(huì)整合出宏觀層面我們期待的效果。

基于整體層面建立狀態(tài)描述的中醫(yī)學(xué)，其藥物研究的受控量直接是整體層面的證候，因此，進(jìn)行疾病調(diào)控不涉及從微觀到整體的整合。而在整體層面同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)證候的整合，由于中醫(yī)學(xué)的證候總數(shù)僅數(shù)以百計(jì)，而且通過對各部分疾病重要性、危害性進(jìn)行的治療次序的綜合分析，一個(gè)臨床治療方案中需要應(yīng)對的證候總數(shù)在絕大多數(shù)情況下不會(huì)超過10個(gè)(通常會(huì)在5個(gè)以內(nèi))，相比從微觀層面整合到整體的復(fù)雜性會(huì)有天壤之別。

當(dāng)我們理清了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)以及中醫(yī)學(xué)在生命科學(xué)框架下的結(jié)構(gòu)關(guān)系，了解了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建立的個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系與中醫(yī)學(xué)辨證論治體系的層次關(guān)系以及它們在醫(yī)學(xué)整合方面的作用和意義，就不難理解中醫(yī)學(xué)令人稱奇的臨床療效后面蘊(yùn)含的深刻方法論。

今天，美國FDA對臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)體系的改革，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從微觀層面建立個(gè)性化狀態(tài)描述敞開了大門，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起也使得人類能夠從科學(xué)的角度理解中醫(yī)學(xué)在整體層面建立個(gè)性化狀態(tài)描述的更深刻的科學(xué)性與先進(jìn)性。更重要的是，這個(gè)適合個(gè)性化醫(yī)學(xué)的臨床評價(jià)體系，同樣適合于整體層面?zhèn)€性化醫(yī)學(xué)體系——中醫(yī)學(xué)的臨床療效評價(jià)。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)構(gòu)建它的個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系的同時(shí)，基于這個(gè)體系對中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的臨床評價(jià)，將同時(shí)開啟從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)整合中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，從分析走向整體綜合的歷史進(jìn)程。

4 中藥研究模式和臨床評價(jià)體系的變革及其局限性

以個(gè)性化為特征的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中蘊(yùn)含的“同病異治”、“異病同治”的理念與中醫(yī)學(xué)辨證論治深刻的一致性，自然引起了中國醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國FDA為推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)學(xué)發(fā)展而對藥物臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)體系的創(chuàng)新，也自然推進(jìn)了中國對與辨證論治相關(guān)的中藥新藥臨床評價(jià)體系的改革。2018年11月6日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)[16]，旨在為證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的開展和有效性、安全性評價(jià)提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)。證候類中藥新藥臨床研究的參照系可為單純的中醫(yī)證候，可為某一中醫(yī)疾病下的某一證候類型，亦可為某一中醫(yī)證候下至少3個(gè)不同西醫(yī)疾病類型?！吨笇?dǎo)原則》的發(fā)布，意味著將中醫(yī)證候開始納入可通過傳統(tǒng)的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)的范疇。

國家藥品監(jiān)督管理局的這一舉措，顯然順應(yīng)了醫(yī)學(xué)走向個(gè)性化需要對藥物臨床評價(jià)體系變革的大趨勢，是在美國FDA為加速創(chuàng)新藥物的臨床評價(jià)推出了“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”模式后，對中藥臨床評價(jià)方法的有限度的“松綁”?！爸嗅t(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式”完全就是“籃子試驗(yàn)”的中藥版本。此前，單純針對中醫(yī)證候的藥物，在現(xiàn)行藥品評價(jià)體系下無從進(jìn)行業(yè)界認(rèn)可的臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)，其有效性也自然得不到科學(xué)的證明。

在中國持續(xù)數(shù)十年，投入大量人力和財(cái)力進(jìn)行的針對疾病的中藥新藥研究及其臨床評價(jià)，并沒有產(chǎn)生出多少療效超越傳統(tǒng)中藥的新藥品種，也看不到對中醫(yī)藥發(fā)展的實(shí)質(zhì)推動(dòng)作用。這種研究目前似乎走到了盡頭，2015年以來，中藥研發(fā)一直處于政策等待階段?！吨笇?dǎo)原則》的出臺(tái)，似乎為中藥研發(fā)指出了新的方向，也為中成藥品種數(shù)量的增長提供了新的空間。然而，基于這個(gè)《指導(dǎo)原則》對證候類中藥新藥的開發(fā)，能切實(shí)推出一批療效超越傳統(tǒng)中藥的新藥品種，或?qū)χ嗅t(yī)藥的發(fā)展產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的推動(dòng)？還是像以往一樣，投入大量的人力、財(cái)力，主要是為取得一張能合法銷售的注冊批號？對此，業(yè)界似乎并不樂觀。究其原因，從對《指導(dǎo)原則》作為參照系的三種研究模式的實(shí)用價(jià)值分析可見端倪。

4.1 單純中醫(yī)證候研究模式——針對單純中醫(yī)證候的新藥研究

中醫(yī)學(xué)經(jīng)過千百年的人體試驗(yàn)，形成了完備的中藥學(xué)和方劑學(xué)體系，針對單純證候的配方，很容易由治療該證候的單味中藥組合出來，或從對應(yīng)的方劑類別中篩選出來。很難指望投入大量人力、物力和財(cái)力，在短時(shí)間開發(fā)的新藥會(huì)比傳統(tǒng)的中藥、方劑有更好的臨床效果。

中醫(yī)學(xué)針對證候的藥物主要是用于辨證論治。臨床上經(jīng)常需要根據(jù)患者實(shí)際出現(xiàn)的不同證候組合對處方進(jìn)行加減變通。這種模式研發(fā)出來的針對單一中醫(yī)證候的藥物，可否像中醫(yī)的傳統(tǒng)方劑一樣，方便臨床根據(jù)辨證進(jìn)行配方？如果能，如何考量它與其他藥物聯(lián)合使用的協(xié)同與拮抗？它與中醫(yī)傳統(tǒng)的針對這一證候的中藥、方劑相比有無性能和性價(jià)比的優(yōu)勢？如果不能或者不方便，在傳統(tǒng)中藥、方劑已提供了眾多選擇的情況下，如此大的新藥研發(fā)投入，又有多大的實(shí)用價(jià)值？

目前中醫(yī)界尚未形成統(tǒng)一的證候辨識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，對其療效的判定與臨床評價(jià)的公信力不足，而且臨床試驗(yàn)很難找到僅單一證候成立的病例，對大量有不同兼證的患者，只對一個(gè)證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，療效評價(jià)的可靠性需要探討。此外，針對證候的中藥，通常要了解藥物方方面面的作用及偏性，僅就其針對單一證候的效果進(jìn)行評價(jià)，對藥物整體性能的認(rèn)識(shí)很難滿足中醫(yī)辨證論治的需要。

此外，“選擇符合某個(gè)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群進(jìn)行研究，觀察藥物對該中醫(yī)證候所涉及的癥狀、體征以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況”，限定此類新藥研究的參照系為單一中醫(yī)證候。針對證候組合(如氣血兩虛，氣滯、血瘀兼氣虛)的新藥研究是同步開放還是逐步開放尚待明確。此外，對證候組合的數(shù)量是否有限制？如果限制，有何依據(jù)？如果不限制，5個(gè)證候的組合，假設(shè)每種組合只研究一種新藥，這種模式能提供的批號數(shù)量已達(dá)到百億級。如此大的新藥研發(fā)空間，龐大的研發(fā)資金和人力投入，究竟有多大的實(shí)用價(jià)值，也值得深思。

4.2 中醫(yī)病證結(jié)合研究模式——針對某一疾病下的單一證候分型的新藥研究

針對某一疾病下的單一證候進(jìn)行藥物研究，臨床試驗(yàn)是以該疾病下的特定證候?yàn)閰⒄障颠M(jìn)行統(tǒng)計(jì)的。在中醫(yī)學(xué)中，與一種疾病相關(guān)的單一證候可能有數(shù)種，通常適用不同的藥物。而這數(shù)種證候的不同組合也可能適用不同的藥物。這就出現(xiàn)了一個(gè)問題：假定與某一疾病相關(guān)的證候有5種，分別研究出了5種不同的藥物。那么，當(dāng)患有該疾病的患者同時(shí)出現(xiàn)其中4種證候時(shí)，是否需要將其中的4種藥物一起讓病人服用呢？如果不妥，是否針對這些單一證候的每一種組合要研究出一種藥物呢？這個(gè)組合數(shù)是3 905種。也就是說，要做到針對這種疾病下同時(shí)出現(xiàn)不超過4種證候的每一種證候組合有藥可醫(yī)，需要研究3 905種新藥。

4.3 中醫(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式——針對同一證候下多種西醫(yī)疾病的新藥研究

這就是針對中醫(yī)證候的“籃子試驗(yàn)”。美國的FDA推出“籃子試驗(yàn)”是為了加速針對生物標(biāo)志物的標(biāo)靶藥物的審批。這些標(biāo)靶藥物通常是針對該靶點(diǎn)沒有藥物或已有的藥物療效不理想?！盎@子試驗(yàn)”目前主要用于以往被視為“不治之癥”的抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)。而針對中醫(yī)證候的“籃子試驗(yàn)”所針對的證候，目前已有大量的傳統(tǒng)中藥或方劑可選。臨床試驗(yàn)需要“在同一證候下選擇至少3個(gè)不同西醫(yī)疾病來進(jìn)行研究”意味著不少于3倍的病例數(shù)，研發(fā)和臨床評價(jià)所需成本相對于新藥的實(shí)用價(jià)值遠(yuǎn)不能與抗腫瘤的標(biāo)靶藥物相比，如此的投入產(chǎn)出比對開發(fā)者會(huì)有多大的動(dòng)力？

無疑，國家藥品監(jiān)督管理局推出的新舉措符合中醫(yī)的特色，也順應(yīng)了藥物臨床評價(jià)體系改革的趨勢。但這種有限的改良仍然沒有跳出疾病醫(yī)學(xué)和RCT的框框，與中醫(yī)臨床應(yīng)用的“真實(shí)世界”相距甚遠(yuǎn)。古往今來，中醫(yī)對數(shù)千種中藥和難以數(shù)計(jì)的方劑作用的認(rèn)識(shí)和療效評價(jià)，是基于長期的“真實(shí)世界研究”的，就像現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之于“百年神藥”阿司匹林一樣。只是科學(xué)方法和技術(shù)水平的限制，達(dá)不到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于實(shí)證對阿司匹林臨床研究的嚴(yán)謹(jǐn)性。

應(yīng)當(dāng)看到，西藥以化學(xué)合成、生物制劑、有效成份提取為主要來源，研究參照系多為單一的特定靶點(diǎn)，用于人體的臨床試驗(yàn)大多有副作用。但即使針對這樣的藥品，在歐美國家目前已經(jīng)對這種耗時(shí)費(fèi)力的臨床試驗(yàn)的合理性和經(jīng)濟(jì)性提出了質(zhì)疑。常用中藥大多是無毒無害的動(dòng)物、植物、礦物的組成部分，其毒性及因偏性導(dǎo)致的副作用大多可以通過炮制以及合理的配方減毒或進(jìn)行佐制，與西藥的安全性完全不在同一個(gè)等級。而且類似的中藥及配方在過去、現(xiàn)在乃至將來中醫(yī)師日常的臨床診癥過程中經(jīng)常使用。對它們的評價(jià)是否一定要參照和跟進(jìn)西藥的評價(jià)體系？投入大量的社會(huì)資源(包括人力、物力和財(cái)力)建立這樣一個(gè)貌似科學(xué)的評價(jià)體系，對于提升人類的健康水平有多大的實(shí)際意義，有多大的投入產(chǎn)出比？在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥品評價(jià)體系擺脫了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)和評價(jià)方法的羈絆，開始走向“真實(shí)世界”的今天，將一直生存在“真實(shí)世界”的中醫(yī)學(xué)針對證候的藥物、方劑研究套上“科學(xué)的臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)”的羈絆，對中醫(yī)藥發(fā)展是否具有積極意義?這些都是值得中醫(yī)藥界以及相應(yīng)的監(jiān)督管理部門認(rèn)真思考的問題。

5 與中醫(yī)學(xué)相適應(yīng)的科學(xué)的臨床評價(jià)體系

“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”作為適應(yīng)個(gè)性化醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，無疑也適合同為個(gè)性化醫(yī)學(xué)的中醫(yī)辨證論治方法的臨床評價(jià)?！吨笇?dǎo)原則》推出的“中醫(yī)證統(tǒng)西醫(yī)病的研究模式”是不折不扣的“籃子試驗(yàn)”，完全適于針對證候的藥物研發(fā)，從而將中醫(yī)學(xué)對藥物作用的認(rèn)識(shí)建立在實(shí)證的基礎(chǔ)上;而“中醫(yī)病證結(jié)合研究模式”,如果將研究范圍由針對某一中醫(yī)疾病下的“某一證候”改為“所有相關(guān)證候”，就變成了不折不扣的“雨傘試驗(yàn)”，適于系統(tǒng)地研究一種疾病下的各種證候分型及相應(yīng)的治療方法。由此，與一種疾病相關(guān)的證候類型的確定，將不再完全根據(jù)中醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，而是建立在嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)分析的實(shí)證基礎(chǔ)上。

不同之處在于，對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)性化療法的臨床試驗(yàn)采用的參照系是基于微觀層面的“靶點(diǎn)”，而對中醫(yī)辨證論治方法的試驗(yàn)采用的參照系只能是中醫(yī)的證候。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“靶點(diǎn)”可以基于規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀的檢測，顯然，要將中醫(yī)的辨證論治納入“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”進(jìn)行科學(xué)的臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)，建立規(guī)范化的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是必不可少的前提。

中醫(yī)證候的規(guī)范化問題在20世紀(jì)80年代初就被擺上了臺(tái)面，但至今也未形成公認(rèn)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，可見不是一個(gè)簡單的問題。中醫(yī)證候通常由一組有相關(guān)性的癥狀、體征(亦可引入客觀的檢測指標(biāo))定義。由于這些癥狀/體征對證候的診斷缺乏特異性，基于它們對證候進(jìn)行診斷不僅涉及它們本身定性的規(guī)范化，也涉及證候成立的邏輯條件的設(shè)定以及癥狀、體征對相關(guān)證候診斷意義的定量化。此外，為確保辨證論治體系的完備性，這個(gè)體系應(yīng)當(dāng)包括哪些證候？如何對它們實(shí)行統(tǒng)一規(guī)范的命名？由于證候間的界限不清晰，如何確保每個(gè)證候一定程度的獨(dú)立性，不致因重復(fù)、冗余導(dǎo)致證候體系結(jié)構(gòu)上的混亂？這些均是建立規(guī)范的證候體系無法回避的問題。

第一，癥狀、體征的規(guī)范化。近幾十年，中醫(yī)界在這方面已積累了很多有價(jià)值的研究。但由于受限于中醫(yī)癥狀、體征傳統(tǒng)描述方式的限制，還達(dá)不到科學(xué)規(guī)范的要求?；诳茖W(xué)規(guī)范的描述，首先，要做到命名統(tǒng)一，涵義表述清晰、無歧義；其次，需要將復(fù)合的癥狀/體征分解為獨(dú)立要素；癥狀/體征主體與描述它的屬性也要分離。基于這些原則，自上而下地建立癥狀、體征體系的結(jié)構(gòu)，拋開中醫(yī)傳統(tǒng)描述的局限，對每一癥狀/體征進(jìn)行規(guī)范的表述，完全可以將中醫(yī)癥狀、體征描述的水平提升到與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相應(yīng)的水平。

第二，基于癥狀、體征對證候診斷的定性規(guī)則與診斷意義的定量量度。由于癥狀、體征對證候的診斷通常不具有特異性，在基于它們進(jìn)行辨證過程中，既存在從癥狀、體征到證候的要滿足的邏輯條件，又存在一個(gè)癥狀/體征出現(xiàn)對于證候成立的診斷意義的量的量度。這是一個(gè)模糊識(shí)別問題，遠(yuǎn)不是《指導(dǎo)原則》中提到的“證候診斷量表”所能解決[11]。隨著近年來人工智能技術(shù)的進(jìn)步,與此類似的指紋識(shí)別、人面識(shí)別、語言識(shí)別，準(zhǔn)確率均提升到95%以上，達(dá)到了實(shí)用要求并已實(shí)際投入實(shí)用。已經(jīng)有成熟的算法和規(guī)則可以借鑒，不存在難以逾越的技術(shù)難題，只需要基于這些算法和規(guī)則，根據(jù)中醫(yī)證候辨識(shí)的實(shí)際情況先建立經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)而在基于經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膽?yīng)用中，收集數(shù)據(jù)，以對規(guī)則和參數(shù)進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化，逐漸提升辨證診斷的準(zhǔn)確率[17]。

第三，證候體系的結(jié)構(gòu)化、規(guī)范化。在中醫(yī)學(xué)中存在臟腑-氣血津液辨證、六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證和三焦辨證幾大體系，不同體系的證候間存在實(shí)同名異、結(jié)構(gòu)混亂的情況。如衛(wèi)氣營血辨證的“氣分證”與六經(jīng)辨證的“陽明經(jīng)證”的“實(shí)同名異”,三焦辨證中的中焦?jié)駸崤c臟腑辨證中的肝膽濕熱、脾胃濕熱之間的結(jié)構(gòu)混亂。此外，由于主神志的臟腑一直存在“心主”和“腦主”的分歧，也帶來相關(guān)證候的定義及結(jié)構(gòu)的不清晰。證候體系的結(jié)構(gòu)化包括證候列表的確定、證候界限的劃分、相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系以及證候系統(tǒng)的整體布局。如果能撇開中醫(yī)理論傳承上的“來源”與“依據(jù)”，純粹把它作為一個(gè)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)問題，即采用什么樣的結(jié)構(gòu)，能夠把與這幾個(gè)體系相關(guān)的證候按照結(jié)構(gòu)化的原則合理的整合到一起，證候體系的結(jié)構(gòu)化則是可以按照現(xiàn)代科學(xué)結(jié)構(gòu)分析的方法合理解決并不斷優(yōu)化的技術(shù)問題[18]。

以上給出的中醫(yī)辨證論治體系規(guī)范化的方案，是跳出了中醫(yī)學(xué)學(xué)科的局限，在現(xiàn)代科學(xué)的視野下提出的解決方案。其實(shí)，中醫(yī)證候規(guī)范化的障礙并不在于技術(shù)的復(fù)雜性，而是涉及是否將中醫(yī)學(xué)作為一門科學(xué)的認(rèn)識(shí)論問題。近年來，關(guān)于“中醫(yī)是否科學(xué)”的爭論一次次成為輿論關(guān)注的焦點(diǎn)，實(shí)際上，這個(gè)爭論涉及兩個(gè)容易混淆的命題:一是中醫(yī)學(xué)是否具有科學(xué)性，二是中醫(yī)學(xué)是不是一門科學(xué)。對于前一個(gè)命題，隨著復(fù)雜性科學(xué)興起帶來的科學(xué)觀念的進(jìn)化，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來的個(gè)性化醫(yī)學(xué)理念的興起以及世界范圍內(nèi)對中醫(yī)學(xué)臨床療效越來越廣泛的認(rèn)可，答案似乎已經(jīng)不成為問題。然而，對于后一個(gè)命題，中醫(yī)界似乎還缺乏認(rèn)真的思考和共識(shí)?！爸嗅t(yī)學(xué)是不是一門科學(xué)”，重要的不在于別人怎么看，而在于中醫(yī)界自己。如果中醫(yī)界自己沒有將中醫(yī)學(xué)視為一門科學(xué)，就不必計(jì)較別人怎么看；如果中醫(yī)界真正把中醫(yī)學(xué)當(dāng)作一門科學(xué)，就至少不應(yīng)當(dāng)排斥按照科學(xué)的規(guī)范規(guī)范中醫(yī)學(xué)的體系。總不能打著科學(xué)的旗號而又不遵守科學(xué)的規(guī)矩。

“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”極大地拓展了一個(gè)臨床試驗(yàn)的涵蓋范圍。原來一件臨床試驗(yàn)要求的樣本量分?jǐn)偟揭粋€(gè)證候相關(guān)的多種疾病或一種疾病相關(guān)的多種證候類型，顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠了。相應(yīng)地，不得不拉長試驗(yàn)周期，擴(kuò)大樣本量，以使證候相關(guān)的每種疾病，疾病相關(guān)的每種證候，均能達(dá)到作出結(jié)論所需要的樣本量。而這又無疑會(huì)使臨床試驗(yàn)的實(shí)施難度及成本大大提升，進(jìn)一步降低投入人力、財(cái)力進(jìn)行證候相關(guān)中藥研究的實(shí)際意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

無論在過去還是現(xiàn)在，中醫(yī)師因人而異，隨證處方均不需要任何預(yù)先的臨床試驗(yàn)，只要辨證準(zhǔn)確，用藥符合中醫(yī)的規(guī)范，臨床很少會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。對這樣藥物的臨床評價(jià)更沒有必要一定跟進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)和療效評價(jià)體系。

然而，無論是采用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)還是真實(shí)世界的研究，對治療方法或藥物的安全性評價(jià)都是必不可少的。RCT及其相應(yīng)的療效評價(jià)體系，是在還原論為主流科學(xué)理念的時(shí)代，基于“每次只變動(dòng)一個(gè)變量”設(shè)計(jì)的，原則適合于觀察范圍較局限的針對單一疾病或單一證候的藥物研究。而中醫(yī)用于辨證論治的藥物，通常需要觀察藥物對人體各個(gè)部分的全方位作用，RCT的方法顯然不太適合。“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”用于中醫(yī)學(xué)針對證候藥物的臨床評價(jià)是適合的，但由于中醫(yī)學(xué)證候的宏觀性，療效的判定會(huì)更多涉及需要長期隨訪觀察的遠(yuǎn)期效應(yīng)。而且現(xiàn)實(shí)中人患病常常不止一個(gè)證候異常，也就是說大多數(shù)的統(tǒng)計(jì)案例是多個(gè)證候同時(shí)并存的情況，因此，采用可以納入復(fù)雜的、患有多種疾病的患者，可以非隨機(jī)的方式分配治療，并且需要大量的案例的真實(shí)世界研究，似乎更為適當(dāng)。顯然，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床評價(jià)越來越重視“真實(shí)世界證據(jù)”的今天，幾千年來一直基于“真實(shí)世界研究”發(fā)展起來的中醫(yī)藥學(xué)體系，它的臨床評價(jià)體系更不應(yīng)脫離“真實(shí)世界證據(jù)”。

只是今天的“真實(shí)世界”研究，已不能象古代一樣完全依據(jù)醫(yī)生的主觀感覺和臨床經(jīng)驗(yàn)，而是應(yīng)建立在嚴(yán)格的實(shí)證和統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)上。而實(shí)現(xiàn)這種大樣本的真實(shí)世界研究，證候體系的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化是必不可少的前提。有了規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的人體模型和證候體系，有了統(tǒng)一而規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的癥狀、體征和檢測指標(biāo)體系，還需要按照統(tǒng)一、規(guī)范的原則，去全面收集患者的信息，而不是只收集患者敘述的和醫(yī)生認(rèn)為重要的部分信息。在這方面，美國“全美健康研究項(xiàng)目”的信息采集方案及建立的數(shù)據(jù)平臺(tái)是值得借鑒的[19]。就是說也要建立能夠基于規(guī)范化的癥狀、體征體系和證候體系，全面收集患者疾病相關(guān)信息的數(shù)據(jù)平臺(tái)。如此，才能最大限度地保證收集到的患者疾病數(shù)據(jù)的客觀性和全面性。否則，收集的信息難免擺脫“瞎子摸象”的境遇：不同的醫(yī)師在同一患者身上會(huì)看到不同的病情，或注重患者不同方面的病情信息。以這樣的臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，不僅會(huì)影響療效評價(jià)的準(zhǔn)確性，也會(huì)影響基于數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)的可靠性。

基于“真實(shí)世界研究”進(jìn)行療效評價(jià)，“籃子試驗(yàn)”、“雨傘試驗(yàn)”不再是臨床研究方法，而成了設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)算法的依據(jù)?；谂c“全美健康研究項(xiàng)目”相類似的數(shù)據(jù)平臺(tái)收集的臨床數(shù)據(jù)，甚至能夠?qū)λ幬锔鞣矫娴淖饔?包括副作用)進(jìn)行全面的統(tǒng)計(jì)分析。以這樣的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，才能確保臨床療效和安全性評價(jià)的準(zhǔn)確性。進(jìn)而通過數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)，調(diào)整規(guī)范化體系涉及的一些規(guī)則和參數(shù)，不斷提升診斷規(guī)范的準(zhǔn)確性。由此，依據(jù)真實(shí)世界研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，中醫(yī)學(xué)對藥物及方劑性能的認(rèn)識(shí)將建立在嚴(yán)格實(shí)證的基礎(chǔ)上，并隨著真實(shí)世界研究的深化而得到持續(xù)的發(fā)展。而這樣一個(gè)體系，同樣可以用于中成藥新藥、新療法的療效評價(jià)。

6 結(jié)語

為適應(yīng)醫(yī)學(xué)走向個(gè)性化的趨勢，美國FDA對臨床評價(jià)體系做出了具有里程碑意義的變革。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的某些標(biāo)靶藥物，基于之前的臨床評價(jià)體系不具有臨床意義，而按照新的療效評價(jià)體系卻具備了顯著的有效性。而目前還不被這一變革的始作俑者所知的更重要的意義在于，這個(gè)新的療效評價(jià)體系，同樣可用于中醫(yī)學(xué)的臨床療效評價(jià)。

中醫(yī)學(xué)的臨床評價(jià)，經(jīng)歷了幾十年按照西藥針對疾病的“隨機(jī)對照試驗(yàn)”模式，目前開始了向與美國FDA推出的“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”相一致的模式過渡。然而，最適合中醫(yī)藥臨床療效評價(jià)的是建立在實(shí)證和統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)上的“真實(shí)世界研究”。而實(shí)現(xiàn)“臨床應(yīng)用與療效評價(jià)的統(tǒng)一”的真實(shí)世界研究，辨證論治體系的規(guī)范化是必不可少的，規(guī)范化的信息采集體系的建立及推行是核心，而在此基礎(chǔ)上，便是與療效評價(jià)相關(guān)的統(tǒng)計(jì)算法設(shè)計(jì)以及評價(jià)原則的制定及實(shí)施。隨著臨床評價(jià)體系的變革，中醫(yī)學(xué)的有效性將得到科學(xué)的證明，同時(shí)也將啟動(dòng)基于科學(xué)規(guī)范對中醫(yī)學(xué)體系的完善整理。由此，將推動(dòng)中醫(yī)學(xué)在理論更新和實(shí)踐檢驗(yàn)的相互作用下，逐步發(fā)展為一個(gè)嚴(yán)格科學(xué)化的醫(yī)學(xué)體系。