劉 敏 朱 慶 蔡茹藝 張 瑞 張紅凱

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理科，北京 100010)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)通常被認(rèn)為是一種致病原因不清的特發(fā)性乳腺炎，以形成肉芽腫性結(jié)構(gòu)為主要特征。臨床表現(xiàn)包括乳房腫塊、膿腫形成、皮膚破潰等；臨床常難以與乳腺癌區(qū)別。對“腫物”進(jìn)行穿刺檢查，病理可以確診。但由于缺乏特異治療手段，病變常遷延不愈，對患者生理和心理造成較大影響。囊性中性粒細(xì)胞性肉芽腫性乳腺炎(cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM)是乳腺肉芽腫性病變中的一種獨(dú)特類型：它與細(xì)菌感染密切相關(guān)且具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)，因此部分學(xué)者建議應(yīng)單獨(dú)為其命名。

CNGM的臨床表現(xiàn)通常與GLM類似：多見于年輕女性、近期有哺乳史、發(fā)現(xiàn)乳腺腫物而影像學(xué)檢查往往不能除外惡性病變可能[1]；但其鏡下有特征性形態(tài)學(xué)改變：病變區(qū)域可見以乳腺小葉為中心的亞急性炎性反應(yīng)病變，中央可見透明空泡樣小囊腔(直徑約200～800 μm)，囊壁由中性粒細(xì)胞圍繞，外層被較為廣泛的含大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞的肉芽腫性結(jié)構(gòu)圍繞[2]。該名稱2011年由Renshaw 等[3]采用，并認(rèn)為其與革蘭陽性細(xì)菌——棒狀桿菌感染有關(guān)。其后部分研究[4-5]也證實(shí)其與細(xì)菌相關(guān)。但由于抗炎治療的效果欠佳，因此有人[6-7]對其與細(xì)菌感染的關(guān)系仍有不同意見。還有研究[8]顯示，雖經(jīng)抗感染、激素等治療，該病仍易復(fù)發(fā)。由于該病名稱使用時(shí)間不長，國內(nèi)外明確報(bào)道病例數(shù)目較少，因此現(xiàn)對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院近期具有典型形態(tài)學(xué)特征的病例進(jìn)行報(bào)道，以期增加大家對此病的認(rèn)識，積累更多經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

一般情況及檢查：收集2019年5月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理科確診的6例CNGM患者的臨床及病理資料。6例患者均為女性，平均年齡(32.3±2.4)歲(30～37歲)，全部有哺乳史，哺乳時(shí)間3～48個(gè)月，患者在發(fā)病時(shí)間1周至4個(gè)月時(shí)就診，就診時(shí)孩子1～5歲；其中4例表現(xiàn)為一側(cè)乳腺腫塊，2例患者為雙乳腫塊(患者先后出現(xiàn)左乳及右乳腫物，間隔2至12個(gè)月發(fā)病)，腫塊最大徑約1～8.8 cm，質(zhì)硬，邊界尚清，活動(dòng)度一般，伴有局部疼痛及壓痛；4例患者伴有受累乳腺表面皮膚發(fā)紅，1例發(fā)病時(shí)間較長者(>1 個(gè)月)伴表面皮膚破潰，還有3例患者在后期也出現(xiàn)潰口；1例患者乳頭凹陷伴乳頭粉渣樣分泌物，1例患者乳頭略短伴乳頭黃色分泌物，其余4例患者乳頭無內(nèi)陷，無溢液，全部患者均未見皮膚橘皮樣變及酒窩征。

所有患者經(jīng)乳腺B超提示多發(fā)不規(guī)則低回聲區(qū)或結(jié)節(jié)，5例患者可見腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大，臨床因不能完全除外乳腺癌行粗針穿刺檢查。其中3例患者外周血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和絕對值均升高，2例患者還伴有外周血C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高；1例患者泌乳素濃度持續(xù)升高(最高157.48 ng/mL)伴雙小腿結(jié)節(jié)紅斑，1例患者泌乳素濃度波動(dòng)升高(最高67.65 ng/mL)。所有患者均未見低燒、午后潮熱等結(jié)核感染癥狀。

所有收集的組織標(biāo)本經(jīng)病理常規(guī)固定、包埋、制片和蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)、抗酸及Gram染色以明確診斷。所有Gram染色切片均設(shè)置批次陽性(已知Gram染色陽性標(biāo)本)和陰性(正常乳腺組織)對照。由兩名病理醫(yī)師分別閱片并最后確診。

病理特征：患者組織標(biāo)本經(jīng)HE染色可見明確肉芽腫性炎樣結(jié)構(gòu)形成，病理診斷符合GLM，并且均可見到以乳腺小葉為中心的肉芽腫、中心小膿腫及伴明顯中性粒細(xì)胞圍繞的囊狀空腔等特征性結(jié)構(gòu)(圖1A,B)，符合CNGM的診斷。Gram染色結(jié)果顯示在6例穿刺活檢標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)革蘭染色陽性/陰性的桿菌。其中發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌 4例(圖1C,D)，革蘭陰性菌2例。多數(shù)情況下，Gram染色僅見少量細(xì)菌，并且通常僅存在于1或2個(gè)空泡內(nèi)(并常位于空泡邊緣)。這些細(xì)菌在HE染色的切片中并不明顯。有趣的是，細(xì)菌僅在囊腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)，未見于囊腔外的組織內(nèi)?？顾崛旧凑业娇顾釛U菌，同時(shí)結(jié)核桿菌DNA檢測結(jié)果均為陰性。

圖1 組織標(biāo)本染色

治療及預(yù)后:所有患者從發(fā)病到本次研究隨訪約經(jīng)過15～295 d。2名患者經(jīng)中藥內(nèi)服及藥膏外敷及貼敷治療以及必要時(shí)切開引流排膿和對破潰創(chuàng)口清創(chuàng)等治療1～5個(gè)月后，癥狀減輕或消失(表現(xiàn)為乳腺腫塊縮小，瘡口愈合，自覺疼痛及壓痛減輕至消退)；1例患者行腫物切除術(shù)后切口愈合良好；以上3例患者經(jīng)隨訪2～42周未見復(fù)發(fā)。1例患者伴高泌乳素血癥并伴雙小腿結(jié)節(jié)性紅斑，間斷口服溴隱亭8 d進(jìn)行降泌乳素治療，但病情遷延，患者目前結(jié)塊較前縮小和變軟伴皮色紫暗，無明顯滲出，仍在門診隨診觀察；1例患者為相繼12個(gè)月出現(xiàn)雙側(cè)乳腺腫塊，有/無可觸及結(jié)塊伴潰口，患者穿刺液細(xì)菌培養(yǎng)及穿刺液找抗酸桿菌均(-)，曾出現(xiàn)泌乳素升高(67.65 ng/mL)，經(jīng)中藥內(nèi)服外敷及切開引流排膿治療3個(gè)月后，結(jié)塊縮小但仍有潰口伴較多黃稠膿液；1例患者為相繼2個(gè)月出現(xiàn)雙側(cè)乳腺腫塊，后自行破潰，曾在外院靜脈滴注抗生素、理療、穿刺引流，腫物無明顯縮小，后在本院經(jīng)中藥貼敷及清創(chuàng)治療僅3周，可見左乳局部紅腫伴5 mm潰口及膿性分泌物，目前門診繼續(xù)治療觀察中。

2 討論

GLM是一類發(fā)生在育齡婦女、病因不明、治療效果不佳、在臨床常常導(dǎo)致皮膚潰爛、遷延不愈，被臨床稱為“不死的癌癥”的良性炎性反應(yīng)性疾病。臨床表現(xiàn)及影像檢查難以與乳腺癌鑒別，明確診斷常需病理學(xué)診斷。

GLM早期形態(tài)學(xué)改變無特異，可見乳腺小葉及間質(zhì)內(nèi)大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤；中期形態(tài)學(xué)可見上皮樣組織細(xì)胞增生并形成肉芽腫結(jié)構(gòu)，其中央可見小膿腫(化膿性肉芽腫)；后期病變區(qū)域可見纖維母細(xì)胞增生。雖然前期的研究[9]顯示這類乳腺肉芽腫性炎性反應(yīng)可伴有小膿腫形成，但并未發(fā)現(xiàn)特定種類細(xì)菌與之有關(guān)，因此，又將其稱為特發(fā)性肉芽腫性小葉性乳腺炎。直到2003年，Taylor等[10]在34例肉芽腫性小葉性乳腺炎的組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種Gram染色陽性的棒狀桿菌與之密切相關(guān)，因此，推測其發(fā)病可能與此類棒狀桿菌有關(guān)；此后國外文獻(xiàn)[2]又有少量類似病例報(bào)道，并將這種具有較為特異病理學(xué)特征——病變區(qū)域可見以乳腺小葉為中心的亞急性炎性反應(yīng)性病變，炎性反應(yīng)中央可見透明空泡樣小囊腔(直徑約200～800 μm)，囊壁由中性粒細(xì)胞圍繞，外層被較為廣泛的含大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞的肉芽腫性結(jié)構(gòu)圍繞的病變稱為CNGM。而在國內(nèi)，即使近期發(fā)表的關(guān)于GLM的較大樣本的研究[11]顯示少數(shù)病例具有類似病理改變，有時(shí)小囊腔內(nèi)也可見細(xì)菌，但其并未如國外文獻(xiàn)[2]一樣改稱CNGM，而仍將其歸于一直沿用的“肉芽腫性乳腺炎”的范圍內(nèi)。因此，不能確知他們報(bào)道的病例是否與國外報(bào)道[2]的CNGM有差別。而筆者對近期臨床工作中所見的6例具有典型CNGM病例特征的肉芽腫性病例進(jìn)行總結(jié)，以期引起臨床重視及提供一定的診治參考。

在本文的病例中，與之前文獻(xiàn)[2]所報(bào)道的CNGM的病例相似——除了形態(tài)學(xué)上的類似外，在小囊腔內(nèi)見到革蘭染色陽性的桿菌。而引起CNGM的桿菌多為克氏棒狀桿菌[2]。棒狀桿菌屬細(xì)菌具有親脂性，這可能解釋它們總是分布在肉芽腫的脂質(zhì)空腔周圍[12]；而囊腔壁上數(shù)量不等的中性粒細(xì)胞性微膿腫結(jié)構(gòu)的形成可能與中性粒細(xì)胞的功能缺陷有關(guān)[13]。但克氏棒狀桿菌體外培養(yǎng)很難成功[2]，因此依靠細(xì)菌培養(yǎng)的方法鑒別細(xì)菌種類陽性率很低；在HE染色狀態(tài)下通常細(xì)菌數(shù)目較少，不易觀察而易被忽視；這些可能是該病在很長一段時(shí)間未被認(rèn)識的原因。目前，隨著分子生物學(xué)進(jìn)步，鑒別細(xì)菌種屬的方法還常用PCR的方法。但部分研究[2]顯示，分子檢測的陽性率也并未見優(yōu)于Gram染色，推測可能是由于組織甲醛固定或細(xì)菌較少原因所致。而在部分具有典型特征的CNGM病例中，卻并未能檢出特異細(xì)菌。而在本文的病例中，有2例還檢出Gram陰性菌，這與此前的報(bào)道[2]不完全符合。而CNGM與細(xì)菌的關(guān)系還需更多樣本的研究進(jìn)行證實(shí)。

在病理診斷過程中，需要將CNGM與其他病因所導(dǎo)致的肉芽腫性乳腺炎進(jìn)行鑒別診斷：如結(jié)核分枝桿菌所致的結(jié)核病、真菌感染所致的肉芽腫性炎、全身系統(tǒng)性疾病如結(jié)節(jié)病、乳腺外傷后引起的乳腺脂肪壞死等疾病。通常結(jié)核分枝桿菌常會(huì)導(dǎo)致伴干酪樣壞死的肉芽腫，但一般不會(huì)含有大量的中性粒細(xì)胞膿腫；結(jié)節(jié)病所形成的是境界清楚的非壞死性(主要由上皮樣組織細(xì)胞所構(gòu)成)的肉芽腫；真菌感染時(shí)一般通過PAS/六胺銀等特殊染色可見真菌[14]。

CNGM的臨床表現(xiàn)和影像表現(xiàn)均與GLM類似：患者為經(jīng)產(chǎn)婦，年齡較輕(20～40歲)?；颊咄ǔ＝谟谌橄賰?nèi)出現(xiàn)可觸及的腫塊及炎性反應(yīng)(紅、腫、熱、痛、竇道形成)或類似乳腺癌(乳頭內(nèi)陷和局部淋巴結(jié)腫大)的癥狀和體征；部分患者可出現(xiàn)乳頭溢液。

目前對CNGM的治療還存在爭論，缺乏共識。常規(guī)抗生素治療或激素治療效果欠佳，病程遷延不愈。西醫(yī)的治療方法常為綜合性治療手段，包括外科手術(shù)切除、引流、抗生素和激素聯(lián)合治療，但效果也不能令人滿意[15]。在本文的病例中，通過口服解郁、活血等傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療，對于有膿腫破潰的病例聯(lián)用外科引流，不采用激素、抗生素及膿腫切除治療，療程常在1～6個(gè)月之間，患者乳房形態(tài)通常能保持良好，效果較為滿意。

總之，本研究總結(jié)了筆者近期診斷的CNGM病例的組織病理學(xué)以及臨床特征，在其中也發(fā)現(xiàn)了Gram染色的細(xì)菌，但本文的病例并未接受抗生素的治療，而是主要采取中醫(yī)保守治療，結(jié)合外科引流方法，取得較好的療效。因此，筆者認(rèn)為有關(guān)棒狀桿菌與CNGM的發(fā)病及治療方面的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究；而將其作為一種獨(dú)特的疾病進(jìn)行區(qū)分，將有助于更好地認(rèn)識此病。