季元紅 吳少兵 孫小兵 姚 鈞 武小玲 馬高見(jiàn)

（鹽城市第二人民醫(yī)院放療科四病區(qū)，江蘇 鹽城 224000）

食管癌是常見(jiàn)消化道惡性腫瘤類(lèi)型之一，發(fā)病率在全世界占惡性腫瘤發(fā)病率第8位，病死率占全世界惡性腫瘤病死率第6位，在我國(guó)發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，病死率居惡性腫瘤第四位。其主要治療手段有手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療等。對(duì)于不能手術(shù)的食管癌，如病灶部位較高、病期較晚、身體合并不宜手術(shù)的基礎(chǔ)疾病及心理因素等，放射治療是其主要治療手段，其中食管癌單純放療的5年生存率為20%～73%，75%～96%[1]患者治療后會(huì)出現(xiàn)局部未控或復(fù)發(fā)，其中距離放療結(jié)束時(shí)間小于半年的定義為未控，距離放療結(jié)束時(shí)間大于半年的為復(fù)發(fā)[2]，復(fù)發(fā)后5年生存率為0%～11%[3]。放療后復(fù)發(fā)的食管癌是治療難點(diǎn)，再程放療是食管癌放療后復(fù)發(fā)主要治療手段，現(xiàn)就本院既往收治的24例食管癌放療后復(fù)發(fā)再程放療患者回顧分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)相關(guān)影像學(xué)檢查及胃鏡病理活檢明確診斷為復(fù)發(fā)，病理為：食管鱗狀細(xì)胞癌或低分化癌；復(fù)發(fā)時(shí)間距首次放療結(jié)束時(shí)間≥6個(gè)月，KPS評(píng)分≥70分，可進(jìn)半流質(zhì)或軟食；食管鋇餐證實(shí)無(wú)潰瘍、穿孔；拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證，無(wú)放化療禁忌證；所有患者接受普通二維或三維適形放射治療。

1.2 一般資料：本組24例患者，收治于2013年8月至2018年10月，其中男性13例，女性11例，年齡55～80歲，平均68.13歲，中位年齡：68歲。復(fù)發(fā)時(shí)間8～192個(gè)月、中位復(fù)發(fā)時(shí)間60.5個(gè)月。初次放療分期：對(duì)資料齊全的7例患者按2010年非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[4]分期，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。24例患者中首次治療為傳統(tǒng)模擬機(jī)下定位常規(guī)外照射10例，三維適形放療14例。再程放療分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例。復(fù)發(fā)病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌：22例，低分化癌：2例。復(fù)發(fā)時(shí)病灶位于食管部位：頸段：0例，食管胸上段（18～24 cm）：8例，食管胸中段（24～32 cm）：15例，食管胸下段（32～40 cm）：1例。復(fù)發(fā)時(shí)癥狀：聲嘶：2例，胸骨后不適：1例，進(jìn)食不暢：21例。單純?cè)l(fā)病灶復(fù)發(fā)：21例，原發(fā)灶復(fù)發(fā)伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。是否合并基礎(chǔ)疾病：合并基礎(chǔ)疾?。?0例（1例合并乙型肝炎、肝硬化；4例合并高血壓病；3例合并糖尿?。?例合并糖尿病、高血壓?。?例合并賁門(mén)癌術(shù)后）；14例不合并基礎(chǔ)疾病。23例患者中，有5例患者行姑息性化療，平均化療周期1.8個(gè)，化療方案為紫杉類(lèi)、順鉑、氟尿嘧啶類(lèi)，三藥、兩藥或單藥，其中2例復(fù)發(fā)時(shí)間短于1年，給予姑息性化療，延長(zhǎng)放療間隔時(shí)間。

1.3 方法。普通二維放療：常規(guī)擺位，吞稀鋇劑，模擬機(jī)下定位，明確病灶，等中心射野，開(kāi)具治療單，第一階段采取前后對(duì)穿方式照射，其中頸段、胸上段采用T形野，包括鎖骨上淋巴引流區(qū)，胸中段包括全縱隔淋巴引流區(qū)，胸下段包括胃左淋巴引流區(qū)，36～40 Gy后復(fù)查，改兩斜野避開(kāi)脊髓加量照射。三維適形放療：采用常規(guī)擺位，熱樹(shù)體膜固定，CT機(jī)定位，層厚5 mm，范圍由環(huán)狀軟骨至肝臟右葉下緣水平。將圖像傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生共同勾畫(huà)靶區(qū)，定義腫瘤解剖結(jié)構(gòu)，明確大體的腫瘤體積（GTV），包括局部復(fù)發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中縱隔陽(yáng)性淋巴結(jié)的勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)[5-8]為：短徑＞1.0 cm，食管氣管溝、心膈角淋巴結(jié)短徑＞0.5 cm，在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)形成CTV（前后左右0.5～0.8 cm，上下1.0～1.2 cm），在CTV基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)0.3～0.5 cm形成PTV，并勾畫(huà)危及器官。給出處方劑量及危及器官劑量限值。處方劑量定義為95%PTV所接受劑量，處方劑量：54～70 Gy，95%～105%計(jì)量均勻度，采用計(jì)量體積直方圖、等劑量曲線(xiàn)優(yōu)化治療計(jì)劃，盡可能避免對(duì)重要器官照射。二者均為：8 mV-X線(xiàn)，1.8～2.0 Gy/f，每日1次，每周5次，總劑量：DT 34～70 Gy，放療時(shí)間4～8周。治療中、治療后，復(fù)查食管造影、胸部CT評(píng)價(jià)臨床療效，評(píng)估病灶消退情況。1個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床療效。

1.4 療效及不良反應(yīng)觀察指標(biāo)：近期療效采用1989年萬(wàn)鈞食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。急性不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織和美國(guó)腫瘤放療協(xié)作組（RTOG）急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。治療1個(gè)月后以完全緩解（CR）+部分緩解（PR）計(jì)算近期總有效率，總生存時(shí)間（OS）定義為患者二程放療第一天起至患者死亡的時(shí)間或末次隨訪(fǎng)時(shí)間。

1.5 隨訪(fǎng)情況：根據(jù)病案及門(mén)診隨訪(fǎng)，輔以電話(huà)及信件隨訪(fǎng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS11.5軟件機(jī)械Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并Logrank檢驗(yàn)，余用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效：參照萬(wàn)鈞食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]及結(jié)合CT、癥狀等，其中完全緩解（CR）指：腫瘤完全消失，食管片邊緣，鋇劑通過(guò)順利，但管壁可稍顯強(qiáng)直，管腔無(wú)狹窄或稍顯狹窄，黏膜像黏膜基本恢復(fù)正?；蛟龃郑珻T示食管增厚管壁較前明顯緩解，病灶處管壁厚度與正常管壁厚度相當(dāng)，患者自覺(jué)癥狀明顯好轉(zhuǎn)；部分緩解（PR）指：病變大部分消失，無(wú)明顯扭曲或成角，無(wú)向腔外潰瘍，鋇劑通過(guò)尚順利，但邊緣欠光滑，有小的充盈缺損或小龕影，或雖光滑，但管腔有明顯狹窄（病變上端正常管腔與病變狹窄處相比，比值＜3∶2），CT示食管增厚管壁較前有所緩解，仍可見(jiàn)病灶處管壁厚度與正常管壁厚度差異，患者自覺(jué)癥狀有所好轉(zhuǎn)；無(wú)緩解（NR）指：放療結(jié)束后，病變有殘留或看不出病變有明顯好轉(zhuǎn)，仍有明顯的充盈缺損及龕影或狹窄嚴(yán)重，CT示食管病灶較前無(wú)明顯變化，患者自覺(jué)癥狀無(wú)明顯改善。

23例患者中CR（完全緩解）5例（21.73%）（其中普通放療：0例，三維適形放療：5例），PR（部分緩解）15例（65.21%）（其中普通放療：6例，三維適形放療：9例），NR（無(wú)緩解）3例（其中普通放療：1例，三維適形放療：2例）。再程放療后進(jìn)食不暢癥狀緩解19例，胸骨后不適癥狀緩解，聲嘶均未緩解。

2.2 耐受性和急性不良反應(yīng)：23例患者中，放療期間無(wú)食管瘺出現(xiàn)，二程放療后，出現(xiàn)食管氣管瘺2例（普通放療1例，三維適形放療1例），食管縱膈瘺2例（普通放療0例，三維適形放療2例），食管狹窄3例（1例食管球囊擴(kuò)張術(shù)后，1例胃鏡下食管局部擴(kuò)張術(shù)，1例鼻飼）（普通放療1例，三維適形放療2例）。全組2+3級(jí)放射性食管炎8例（34.78%）（其中普通放療5例，三維適形放療3例），2+3級(jí)放射性肺炎5例（21.73%）（其中普通放療3例，三維適形放療2例）。1例遺留頑固性刺激性干咳，可待因?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)。呂強(qiáng)[10]等資料顯示三維適形放療較二維普通放療在保護(hù)器官組織、提高腫瘤組織計(jì)量方面存在劑量學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合本次回顧分析顯示，三維適形放療較二維普通放療局控率高。但如果腫瘤消退速度快，正常組織修復(fù)慢，易出現(xiàn)食管氣管瘺、食管縱隔瘺，可從加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)和減少局部炎癥考慮辦法。另在放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生上三維適形放療略顯優(yōu)勢(shì)，由于放療導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥一般多在10～20年后顯現(xiàn)[11]，故本組患者未做比較。

2.3 死因分析：23例患者，21例完成兩年隨訪(fǎng)，22例完成1年隨訪(fǎng)，本組中位生存時(shí)間：8個(gè)月。見(jiàn)圖1。健在2例，共死亡21例，其中食管瘺4例，食管狹窄3例，未控、惡病質(zhì)3例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，心臟病1例，死因不明2例。

圖1

3 討論

放療是食管癌常規(guī)治療手段之一，對(duì)于放療后復(fù)發(fā)食管癌患者目前尚無(wú)較好治療方法，手術(shù)、化療、放療仍是其主要治療方法，分子靶向治療、免疫治療亦發(fā)揮越來(lái)越重要作用。

需要指出的是，對(duì)于食管癌根治性放療后一段時(shí)間內(nèi)，患者再次出現(xiàn)進(jìn)食哽咽感、胸骨后不適感等，存在放療后黏膜反應(yīng)可能，需胃鏡病理明確，方可確診食管癌放療后復(fù)發(fā)。

曹福生[12]等資料顯示，放療后手術(shù)的最佳時(shí)間為1年以?xún)?nèi)，由于放療后超過(guò)1年，纖維組織增生、縱膈炎性反應(yīng)，術(shù)后易導(dǎo)致吻合口瘺及肺部感染，病死率高。另首程治療未采取手術(shù)的患者，多存在病灶位置較高、病期晚、合并基礎(chǔ)疾病、年邁、心理恐懼等因素。王鶴皋[13]等報(bào)道，根治性放療后食管癌復(fù)發(fā)的手術(shù)切除和再程放療的比較結(jié)論：手術(shù)切除組的療效明顯好于再程放療組，手術(shù)是根治性放療后復(fù)發(fā)患者的首選，失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，再程放療仍為其重要的治療手段。故對(duì)于食管癌放療后復(fù)發(fā)患者，仍首先請(qǐng)外科醫(yī)師評(píng)估，若存在根治性可能，應(yīng)積極接收挽救性手術(shù)。

化療是食管癌的主要治療手段之一，但單用很難達(dá)到根治，可與其他手段聯(lián)合提高療效。多采用順鉑、5-FU為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉類(lèi)、CPT-11、GEM等方案。顧祥[14]等報(bào)道：食管癌再程放療聯(lián)合替吉奧口服化療耐受性好。羅宏濤[15]等報(bào)道：食管癌放療后復(fù)發(fā)再程放療同步化療不良反應(yīng)增加，對(duì)于KPS評(píng)分≥70分的患者可考慮。另?xiàng)铌?yáng)[16]等報(bào)道指出：既往有化療史者、既往有放療史者，同步放化療者，放射性肺炎發(fā)生率高。故對(duì)于需行再程放療的食管癌患者，根據(jù)患者實(shí)際情況合理選擇是否同步化療及選用何種化療方案。

放射治療對(duì)食管癌放療后復(fù)發(fā)患者持謹(jǐn)慎態(tài)度。對(duì)食管造影顯示龕影、毛刺征，有胸骨后疼痛的患者做好預(yù)處理，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、防治感染，待情況允許后再考慮是否放療。對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、胸腔積液的患者，需積極治療，防止因基礎(chǔ)疾病終止放療。另合并糖尿病的患者放射性黏膜反應(yīng)更為明顯，考慮于用藥受限制（糖皮質(zhì)激素易引起血糖波動(dòng)）及營(yíng)養(yǎng)吸收欠佳有關(guān)。

再程放療的主要目的是緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期。本組23例患者癥狀緩解86.96%（普通放療85.71%，三維適形放療87.5%），生存期，1、2年分別為：21.74%（普通放療14.28%，三維適形放療25%）、4.35%（普通放療0%，三維適形放療6.25%）。三維適形放療在提高腫瘤劑量、保護(hù)正常組織方面較普通二維放療存在優(yōu)勢(shì)，放療靶區(qū)可采用累及野照射，考慮再程放療患者多年邁、合并基礎(chǔ)疾病，小野照射依從性好，且失敗多見(jiàn)野內(nèi)復(fù)發(fā)。有研究顯示劑量50～60 Gy為宜[17]。本組資料顯示：放療劑量＜45 Gy，局部未控可能性增大，放療劑量＞60 Gy，發(fā)生食管瘺的概率增大，但劑量與局部控制呈正相關(guān)；胸中段食管癌較其他部位食管癌再程放療獲益大；復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)、病灶小、基礎(chǔ)疾病少的患者再程放療獲益性大。三維適形放療較二維普通放療在延長(zhǎng)生存期上優(yōu)勢(shì)不明顯。

吳志峰[18]等報(bào)道：食管支架在緩解吞咽困難的近期療效上較二次放療有優(yōu)勢(shì)，但在遠(yuǎn)期療效上不如二次放療。結(jié)合實(shí)際情況，筆者認(rèn)為可考慮二者聯(lián)合，在放療后復(fù)發(fā)梗阻嚴(yán)重的患者可先行支架植入改善吞咽困難，并同時(shí)放療，待5 f（10 Gy）左右取出支架，繼續(xù)放療。另胃造瘺、營(yíng)養(yǎng)管植置入可作為營(yíng)養(yǎng)支持的方法。

分子靶向治療、免疫治療不斷發(fā)展更新，EGFR、VEGFR、HER-2、PD1、PDL-1等，已成為食管癌放療后復(fù)發(fā)患者治療的又一重要手段，為患者帶來(lái)更大希望。

本研究是回顧性分析，患者例數(shù)較少，誤差可能較大，還需臨床更多病例數(shù)的研究進(jìn)一步探討。

總之，食管癌放療后復(fù)發(fā)患者，首先請(qǐng)外科醫(yī)師評(píng)估有無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，如不采取手術(shù)，再與患者及家屬交代再程放療風(fēng)險(xiǎn)，采取累及野照射，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，部分患者可能獲益，可配合化療及分子靶向、免疫治療。