張淳嘉　鄭小玲　鄭丹鈿　夏維林　蘇秀連

【摘要】 目的 分析比較Sokal、Euro和EUTOS積分系統(tǒng)以及3個(gè)月、6個(gè)月的早期分子學(xué)反應(yīng)（early?molecular?response，EMR）在酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine?kinase?inhibitors，TKI）治療慢性髓性白血病慢性期（chronic?myeloid?leukemia-chronic?phase，CML-CP）中的預(yù)后意義。

方法 回顧性分析2012年1月1日至2019年9月1日收治的以伊馬替尼為一線治療藥物的CML-CP患者共72例，研究Sokal積分、Euro積分、EUTOS積分三大預(yù)后系統(tǒng)，以及治療3個(gè)月、6個(gè)月的EMR對(duì)總生存期（Overall?survival，OS）及無進(jìn)展生存期（Progression-free?survival，PFS）的影響，生存分析采用Kaplan-Meier方法，各組生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。

結(jié)果 入組72例患者，男39例，女33例，初診中位年齡?45（10～81）歲。截至2019年12月31日，伊馬替尼治療后中位觀察期為61（4～96）個(gè)月，有8例患者死亡，中位5年OS率為88.89%;有42例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位5年P(guān)FS率為41.67%。各組OS率顯示，Euro積分系統(tǒng)（96.97%?VS?87.50%?VS?51.14%）、EUTOS積分系統(tǒng)（96.23%?VS?31.58%）、6個(gè)月的EMR（100.00%?VS?83.33%?VS?76.47%），各組OS率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.003、0.001、0.039;Sokal積分系統(tǒng)（90.00%?VS?94.87%?VS?78.26%）及3個(gè)月EMR（92.00%?VS?81.82%），各組中位5年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.107、0.120;Sokal積分系統(tǒng)（70.00%?VS?41.03%?VS?26.09%）、Euro積分系統(tǒng)（51.52%?VS?40.63%?VS?0.00%）、EUTOS積分系統(tǒng)（49.06%?VS?21.05%）、3個(gè)月?EMR（54.00%?VS?13.64%）、6個(gè)月的EMR（74.07%?VS?20.83%?VS?5.88%），各組中位5年?PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.002、<0.001、0.016、<0.001、<0.001。

結(jié)論 Euro積分系統(tǒng)、EUTOS積分系統(tǒng)、6個(gè)月的EMR可預(yù)測(cè)TKI治療CML-CP患者的OS，Sokal積分系統(tǒng)、Euro積分系統(tǒng)、EUTOS積分系統(tǒng)、3個(gè)月?EMR、6個(gè)月的EMR均對(duì)PFS有明顯預(yù)測(cè)作用。

【關(guān)鍵詞】 慢性髓性白血病;酪氨酸激酶抑制劑;預(yù)后因素

中圖分類號(hào)：R733.72 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.004

Comparative?analysis?of?prognostic?systems?and?factors?of?chronicmyeloid?leukemia?treated?with?tyrosine?kinase?inhibitors

ZHANG?Chunjia，ZHENG?Xiaoling，ZHENG?Dantian，XIA?Weilin，SU?Xiulian

（Department?of?Hematology，Jieyang?People'?s?Hospital，Jieyang?522000，Guangdong，China）

【Abstract】 Objective To?analyze?and?compare?the?prognostic?significance?of?Sokal，Euro?and?EUTOS?integral?systems?and?early?molecular?response（EMR）?at?3?and?6?months?in?the?treatment?of?chronic?myeloid?leukemia-chronic?phase?（CML-CP）?with?tyrosine?kinase?inhibitors（TKI）.

Methods Retrospective?analysis?was?carried?out?on?CML-CP?patients?admitted?to?hospital?from?January?1，2012?to?September?1，2019?who?were?treated?with?imatinib?as?first-line?therapy.The?effects?of?Sokal?score，Euro?score?and?EUTOS?score，as?well?as?EMR?at?3?and?6?months?of?treatment?on?overall?survival（OS）?and?progression-free?survival（PFS）?were?studied.Kaplan?Meier?method?was?used?for?survival?analysis，and?log-rank?test?was?used?for?comparison?of?survival?rates?of?each?group.

Results 72?patients?were?enrolled（39?males?and?33?females），and?the?median?age?was?45（10-81）?years.Up?to?December?31，2019，the?median?observation?period?was?61（4-96）?months，8?patients?died，and?the?median?5-year?OS?rate?was?88.89%?after?imatinib?treatment.42?patients?had?disease?progression，with?a?median?5-year?PFS?rate?of?41.67%.The?OS?rate?of?each?group?showed?that?Euro?integral?system?was（96.97%?VS?87.50%VS?51.14%），EUTOS?integral?system?was?（96.23%?VS?31.58%），6?months?EMR?was?（100.00%?VS?83.33%?VS?76.47%），and?the?difference?of?OS?rate?of?each?group?was?statistically?significant，P?values?were?0.003，0.001?and?0.039，respectively.Sokal?integral?system?was?（90.00%?VS?94.87%?VS?78.26%）?and?3?months?EMR?（92.00%?VS?81.82%），and?the?difference?of?median?5-year?OS?in?each?group?was?not?statistically?significant，P?values?were?0.107?and?0.120，respectively.Sokal?integral?system?was?（70.00%?VS?41.03%?VS?26.09%），Euro?integral?system?was?（51.52%?VS?40.63%?VS?0.00%），EUTOS?integral?system?was?（49.06%?VS?21.05%），EMR?of?3?months?was?（54.00%?VS?13.64%），EMR?of?6?months?was?（74.07%?VS?20.83%?VS?5.88%），and?the?difference?of?median?5-year?PFS?in?each?group?was?statistically?significant，P?values?were?0.002，<0.001，<0.016，<0.001?and?<0.001，respectively.

Conclusion The?Euro?score，EUTOS?score?and?6?months?EMR?can?predict?the?OS?in?the?patients?with?CML-CP?treated?with?TKI，and?Sokal?score，Euro?score?and?EUTOS?score，3?months?EMR?and?6?months?EMR?can?predict?PFS.

【Key?words】 CML;TKI;prognostic?factors

慢性髓性白血?。╟hronic?myeloid?leukemia-chronic?phase，CML）是一種多能造血干細(xì)胞引起的惡性血液病，具有特征性的BCR/ABL融合基因和（或）費(fèi)城染色體[1]，針對(duì)該融合基因的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine?kinase?inhibitors，TKI）的靶向治療，使CML的治療效果發(fā)生革命性的改變，由此CML的治療進(jìn)入了TKI時(shí)代。但仍有部分患者在治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展、耐藥、無法達(dá)到深度緩解。這部分患者通?？赡艽嬖谝粋€(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致治療效果不佳。關(guān)于CML預(yù)后的評(píng)估，最經(jīng)典的有Sokal[2]、Euro[3]、EUTOS[4]等積分系統(tǒng)，近年來國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)治療早期分子學(xué)反應(yīng)（early?molecular?response，EMR）也是重要的預(yù)后因素[5～7]，包括3個(gè)月的EMR及6個(gè)月的EMR。這些系統(tǒng)在真實(shí)世界中的應(yīng)用意義如何，本研究通過回顧性分析過去幾年在我院收治的CML患者的診治資料，綜合對(duì)上述五個(gè)系統(tǒng)或因素進(jìn)行研究，旨在評(píng)估各個(gè)預(yù)后因素在真實(shí)世界中的預(yù)后意義。

1 病例與方法

1.1 病例選擇

回顧性分組研究2012年1月1日至2019年9月1日在我院就診的CML-CP患者，篩選出符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共72例作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷均符合中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）慢性髓性白血病慢性期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];（2）以第一代TKI伊馬替尼作為一線治療藥物，初始治療劑量為?400?mg，QD;（3）具有完整初診資料和治療過程監(jiān)測(cè)資料。

第1例患者的入組日期為2012年4月27日，最后1例患者的入組日期為2019年8月25日，隨訪方式包括查閱住院資料、門診隨訪，隨訪截止日期為2019年12月31日，失訪病例5例，失訪日期記為截尾值，伊馬替尼治療后中位觀察期為61（4～96）月，約5年。

1.2 研究參數(shù)

計(jì)算Sokal、Euro、EUTOS積分并分別進(jìn)行危險(xiǎn)分層，按危險(xiǎn)分層分組，搜集第3個(gè)月的分子轉(zhuǎn)錄水平（分為≤10%、>10%兩組）及第6個(gè)月的分子轉(zhuǎn)錄水平（分為<1%、1%～10%、>10%三組）。Sokal積分公式[2]：exp[0.0116（年齡-43.4）]+0.0345（脾臟大小-7.51）+0.188[（PLT/700）.2-0.563]+0.0887（原始細(xì)胞-2.1），以積分0.8分及1.2為界分為低危、中危、高危三組;Euro積分公式[3]：0.666（當(dāng)年齡≥50歲）+（0.042×脾臟大?。?1.0956（當(dāng)PLT≥1500×10.9/L）+（0.0584×原始細(xì)胞）+0.203?99（當(dāng)嗜堿粒細(xì)胞>3%）+（0.0413×嗜酸粒細(xì)胞）×100，以781分及1480分為界分為低危、中危、高危三組。

以上兩種積分的計(jì)算均通過意大利慢性髓性白血病合作研究小組官網(wǎng)（http：//www.icsg.unibo.it/index.asp）積分系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算。

EUTOS積分公式[4]：脾臟大?。ɡ呦轮料戮壚迕讛?shù)）×4+外周血嗜堿粒細(xì)胞（%）×7，≤87分為低危組，>87分為高危組。

采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化RQ-PCR進(jìn)行第3個(gè)月、第6個(gè)月BCR-ABL分子轉(zhuǎn)錄水平的監(jiān)測(cè)，符合中國(guó)慢性髓性白血病診療監(jiān)測(cè)規(guī)范（2014年版）?[9]的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，以BCR-ABLIS表示。

1.3 觀察指標(biāo)

截至2019年12月31日，比較各因素內(nèi)各分組的總生存期（Overall?survival，OS）及無進(jìn)展生存期（Progression-free?survival，PFS）。PFS定義為發(fā)病至發(fā)生第一次疾病進(jìn)展的時(shí)間，疾病進(jìn)展定義包括：（1）至少每3個(gè)月一次的分子轉(zhuǎn)錄水平監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)較上一次的水平增加10%;（2）發(fā)生激酶突變;（3）轉(zhuǎn)變成加速期或急變期。OS及PFS的時(shí)間以月（m）作為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用?SPSS?21.0?軟件分析結(jié)果，所得數(shù)據(jù)計(jì)量資料采用均數(shù)（范圍）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，生存分析采用Kaplan-Meier方法，各組OS及PFS比較采用log-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 病例的基線臨床特征

72例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男39例，女33例，初診時(shí)中位年齡45（10～81）歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)153.13（102.17～714.93）×10.9/L，血紅蛋白100.5（41～166）g/L，血小板計(jì)數(shù)422.5（118～982）×10.9/L，嗜堿性粒細(xì)胞比例6.05（1.2～10）%，嗜酸性粒細(xì)胞比例1.75（0.3～9.3）%，肋下脾長(zhǎng)度6.85（0～13）cm，外周血原始細(xì)胞比例4（0～6）%。

2.2 分組與治療結(jié)果

中位Sokal積分1.25（0.52～6.35）分，其中低危組10例，中危組39例，高危組23例;中位Euro積分1324（224.1～2556.37）分，其中低危組33例，中危組32例，高危組7例;EUTOS積分73.3（28.9～110.7）分，其中低危組53例，高危組19例;72例患者均有治療第3個(gè)月的BCR/ABL分子轉(zhuǎn)錄水平記錄，其中≤10%?50例，>10%?22例;因有4例患者至研究截止日期2019年12月31日尚未達(dá)到評(píng)估治療第6個(gè)月的分子轉(zhuǎn)錄水平，故只有68例患者具備治療第6個(gè)月BCR/ABL分子轉(zhuǎn)錄水平記錄，其中<1%?27例，1%～10%?24例，>10%?17例。

截至2019年12月31日，伊馬替尼治療后中位觀察期為61（4～96）月，有8例患者死亡，失訪5例，失訪時(shí)間記錄為截尾值，中位5年OS為88.89%;有42例患者至少出現(xiàn)一次疾病進(jìn)展事件，中位5年P(guān)FS為41.67%。

42例發(fā)生過至少一次進(jìn)展的患者中，均有發(fā)生分子轉(zhuǎn)錄水平明顯升高，其中單純發(fā)生分子轉(zhuǎn)錄水平明顯升高25例，在改用二代TKI后重新獲得原來分子學(xué)緩解深度，甚至更佳。檢測(cè)到發(fā)生激酶突變的有7例，有3例首次發(fā)生T315I突變，2例檢測(cè)到時(shí)已經(jīng)發(fā)生急變，均有口服第三代TKI普納替尼和（或）聯(lián)合化療后好轉(zhuǎn)，至今2例患者仍存活。有1例患者發(fā)生F317L突變，更換尼洛替尼后好轉(zhuǎn)，半年后出現(xiàn)T315I突變，口服第三代TKI普納替尼聯(lián)合化療好轉(zhuǎn)，但1個(gè)月后不幸再次急變死亡;其他突變患者2例，分別為E255V、V299L，更換敏感TKI后改善。發(fā)生加速或急變12例，死亡8例，其中5例進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，至隨訪結(jié)束仍有3例存活。

2.3 各組OS與PFS比較

各分組患者中位5年OS率及PFS率比較如表1所示。OS與PFS生存曲線圖如圖1、圖2所示。

3 討論

研究顯示第一代TKI伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%～?90%[10]。本研究72例患者，中位5年OS達(dá)到88.89%，與該數(shù)據(jù)相近。但本研究72例患者中位5年的PFS僅為41.67%，有超過一半的患者在第一代TKI的治療過程中出現(xiàn)了耐藥、疾病惡化，意大利成人血液病研究組[11]展開了一項(xiàng)納入556例CML-CP患者的臨床研究，在大于6年的中位治療期中，只有65%的患者仍然用伊馬替尼治療，35%無繼續(xù)服用伊馬替尼的患者，其主要原因?yàn)槟退幓蚣膊夯f明對(duì)于部分患者而言，第一代TKI并不是獲得長(zhǎng)期PFS的理想選擇，這部分患者可能存在預(yù)后不良因素。國(guó)內(nèi)外關(guān)于慢性髓性白血病患者的預(yù)后研究有很多[12～13]，最經(jīng)典的為本文最初提到的三大積分預(yù)后系統(tǒng)，還有近年來熱門的早期分子學(xué)反應(yīng)。但這些預(yù)后系統(tǒng)或因素對(duì)預(yù)測(cè)TKI時(shí)代CML患者的治療反應(yīng)是否都有顯著的預(yù)測(cè)作用，目前仍存在一定爭(zhēng)議[14～16]。

Sokal積分預(yù)后系統(tǒng)是SOKAL教授等人[2]在1984年提出，主要是針對(duì)白消安和羥基脲治療CML的預(yù)后，而Euro積分預(yù)后系統(tǒng)[3]是HASFORD教授團(tuán)隊(duì)在1998年提出，主要針對(duì)干擾素治療CML的預(yù)后，這兩個(gè)系統(tǒng)都是在TKI時(shí)代出現(xiàn)之前提出的，包括了年齡、血小板計(jì)數(shù)、外周血嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞、肋下脾長(zhǎng)度等。2011年，通過一個(gè)納入2060例CML病例的臨床研究，HASFORD教授團(tuán)隊(duì)[4]提出TKI時(shí)代第一個(gè)預(yù)后系統(tǒng)EUTOS積分系統(tǒng)，該積分系統(tǒng)較Sokal及Euro預(yù)后積分系統(tǒng)所需數(shù)據(jù)明顯減少，僅包括了外周血嗜堿性粒細(xì)胞的比例以及肋下脾長(zhǎng)度兩個(gè)因素，而研究結(jié)果顯示，這個(gè)系統(tǒng)可預(yù)測(cè)患者的完全遺傳學(xué)緩解和PFS。

國(guó)內(nèi)有研究[17]比較上述三個(gè)系統(tǒng)，結(jié)果顯示，與Sokal、Euro評(píng)分系統(tǒng)相比，EUTOS評(píng)分與患者5年預(yù)期OS、PFS、EFS的一致性較高，以Sokal或Euro評(píng)分系統(tǒng)劃分的低危、中危、高危組，5年OS、EFS及PFS之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。馮格格等[18]回顧性分析113例CML患者，比較3種積分系統(tǒng)的預(yù)后作用，結(jié)果顯示三種積分系統(tǒng)均能顯著區(qū)分各危險(xiǎn)組患者生存期的差異，其中EUTOS積分系統(tǒng)可能更為準(zhǔn)確。國(guó)外學(xué)者BACCARANI等[19]亦對(duì)三個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)EUTOS評(píng)分可以更好地預(yù)測(cè)總體生存率和完全遺傳學(xué)緩解率。

本研究顯示EUTOS不管是預(yù)測(cè)OS還是PFS都有明顯的預(yù)測(cè)作用，而三個(gè)系統(tǒng)均可較好預(yù)測(cè)患者的PFS。說明Sokal與Euro系統(tǒng)對(duì)于TKI治療CML有一定的預(yù)測(cè)作用，但相關(guān)性不如EUTOS，與上述研究結(jié)果相似。相比EUTOS，Sokal及Euros積分系統(tǒng)計(jì)算更繁瑣，需要的基線資料更多，故EUTOS積分系統(tǒng)比Sokal及Euro預(yù)后積分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)TKI治療CML的療效上更具備優(yōu)勢(shì)。

近年國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為早期分子學(xué)緩解[6～7]，即第3個(gè)月的BCR/ABLIS≤0.1，對(duì)CML的預(yù)后至關(guān)重要，也有人發(fā)現(xiàn)，即使沒有達(dá)到早期分子學(xué)緩解，在第6個(gè)月達(dá)到較好的分子學(xué)反應(yīng)的患者也可以獲得理想的治療效果[20]。MARIN等[21]甚至認(rèn)為3個(gè)月的EMR是預(yù)測(cè)深度緩解的唯一指標(biāo)。本研究3個(gè)月、6個(gè)月的EMR分層在PFS上均有明顯的區(qū)別，但對(duì)于OS的預(yù)測(cè)，3個(gè)月的EMR并沒有表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)作用，結(jié)合其他研究結(jié)果，考慮是否3個(gè)月的EMR對(duì)于預(yù)測(cè)深度緩解及PFS、EFS有更強(qiáng)相關(guān)性。

TKI使CML獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，但長(zhǎng)期服藥面臨著不適及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等現(xiàn)實(shí)問題，國(guó)內(nèi)外臨床研究[22～23]探討停藥的可行性，雖然仍然未有停藥的全球共識(shí)，但獲得深度緩解至少2年是目前都認(rèn)可的停藥條件之一。臨床研究[24]顯示新一代的TKI作為CML患者的一線治療，可使患者更快獲得深度緩解，但由于二代TKI相對(duì)一代價(jià)格高，目前我國(guó)大部分中心依然將一代TKI作為CML的一線選擇，但如本研究所示，部分患者并不能通過服用第一代TKI獲得長(zhǎng)期PFS，最終需改用新一代TKI，可能耽誤了更快獲得深度緩解的機(jī)會(huì)，甚至造成疾病惡化，假如將一部分存在不良預(yù)后因素的患者以二代TKI作為一線治療，可能可以提升這部分患者的PFS，讓患者更早獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的深度緩解，更早達(dá)到停藥的目的。

綜上，Euro積分系統(tǒng)、EUTOS積分系統(tǒng)、6個(gè)月的EMR可預(yù)測(cè)TKI治療時(shí)代CML-CP患者的OS，Sokal積分系統(tǒng)、Euro積分系統(tǒng)、EUTOS積分系統(tǒng)、3個(gè)月?EMR、6個(gè)月的EMR均對(duì)PFS有明顯預(yù)測(cè)作用。EUTOS預(yù)后積分系統(tǒng)相對(duì)其他兩個(gè)積分系統(tǒng)對(duì)預(yù)后相關(guān)性更強(qiáng)，且更易操作，對(duì)初診患者進(jìn)行EUTOS積分，按危險(xiǎn)分層選擇一線藥物，而在治療的過程中，監(jiān)測(cè)早期分子學(xué)反應(yīng)，對(duì)于不能到達(dá)理想早期分子學(xué)反應(yīng)的患者及時(shí)更換TKI，可能可使患者獲得更好的治療效果。由于本研究的樣本量不多，存在不足，有待后續(xù)增加樣本量進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-03-23 修回日期：2020-04-23）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目（A2019350）

作者簡(jiǎn)介：張淳嘉，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：血液系統(tǒng)疾病。E-mail：chunkid@126.com

[本文引用格式]張淳嘉，鄭小玲，鄭丹鈿，等.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病的預(yù)后系統(tǒng)及因素的比較分析[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（5）：339-344.