林波 鄧紅燕 劉敏

腦外傷后綜合征為頭顱外傷后最為常見的疾病，是腦外傷的常見后遺癥之一，多是顱腦損傷引起，腦水腫、腦血管痙攣、腦水腫及微循環(huán)改變，致使腦部缺氧與缺血、腦組織內點狀出血、小軟化灶產生及退行性病變[1]，由此引起患者出現頭痛、頭昏、神經系統(tǒng)功能障礙等自主神經功能失調或精神癥狀，且腦損傷3個月后，上述癥狀仍然存在，但CT、MRI檢查并未發(fā)現異常，神經系統(tǒng)檢查無確切的陽性體征，多病程長、治愈難，是腦外傷致殘的首要因素，嚴重影響患者的生活質量[2]。目前，西醫(yī)臨床多給予精神類藥物、自主神經功能調節(jié)劑、腦代謝激活劑、腦代謝激活劑等藥物治療為主[3]。奧拉西坦是一種新的氨基丁酸衍生物，其能促進腦部核酸和蛋白質合成，改善腦組織新陳代謝，促進神經細胞功能恢復[4]；臨床研究發(fā)現，單純奧拉西坦治療雖可一定程度上暫時緩解癥狀，但難以徹底根除疾患，不良反應明顯，且存在停藥后易復發(fā)的弊端，療效欠佳。近年來，部分中藥在增加腦部血液灌注，緩解血管痙攣，保護神經元等方面表現出良好的治療效果。鑒于此，本文結合臨床多見腦外傷后綜合征患者“瘀血阻絡、痰熱蒙竅”的病機特點，觀察以通竅活血湯合滌痰湯加味方聯合奧拉西坦進行中西醫(yī)結合治療的效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2017年1月至2019年1月就診于山東省德州市中醫(yī)院中醫(yī)外科的120例腦外傷后綜合征患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例。對照組男性39例，女21例；年齡25～60歲，平均年齡(38.06±2.37)歲；病程3～24個月，平均(11.60±2.50)月；觀察組男性42例，女18例；年齡25～60歲，平均年齡(37.85±2.26)歲；病程3～24個月，平均(12.04±1.79)月；兩組患者的一般資料經統(tǒng)計學處理，無顯著差異(P>0.05)，可以進行對比。本研究經山東省德州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷符合《神經外科學》[5]中有關腦外傷后綜合征的診斷標準，并經CT或X線檢查等確診。

中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中痰瘀阻竅證的診斷標準，主癥：(1)頭暈，視物眩暈；(2)頭痛，頭重如裹；(3)易怒；(4)乏力倦怠。次癥：(1)口苦；(2)納差；(3)失眠；(4)耳鳴；(5)舌紅，苔黃膩，脈弦，滑數。凡具備主癥4項和次癥中任1項，舌脈必備，即可診斷。

1.3 納入標準

(1)患者生命體征平穩(wěn)，病情穩(wěn)定；(2)符合上述診斷標準；(3)明確的外傷史，經3個月治療后頭痛、頭暈等癥狀并未減輕；(4)經CT、MRI、腦脊液、腦電圖等檢查無新發(fā)的顱內病變；(5)既往無偏頭痛病史或慢性頭痛病史；(6)患者及家屬認真閱讀知情同意書，承諾積極配合研究，自愿受試并簽字，經過培訓參與本研究。

1.4 排除標準

(1)合并腦積水、顱內占位性病變、腦萎縮或嚴重頸椎病者；(2)合并心肺、肝腎功能不全、凝血功能障礙、高血壓、免疫系統(tǒng)疾患者；(3)有嚴重認知障礙、意識不清、精神疾患者；(4)腦外傷處于急性期患者；(5)外顱內壓增高或低顱內壓患者；(6)外傷性癲癇患者；(7)參加其他藥物實驗者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 兩組患者均給予調節(jié)自主神經功能、止痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮等常規(guī)處理；對照組在常規(guī)治療基礎上加用奧拉西坦注射液(批號：20150806，廣東世信藥業(yè)有限公司生產)，靜脈滴注，4 g加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中，1次/天，兩周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.5.2 觀察組 觀察組患者在對照組基礎上聯合給予通竅活血湯合滌痰湯加味方治之，組方如下：桃仁15 g、紅花10 g、赤芍15 g、川芎15 g、白茯苓30 g、炒黨參15 g、法半夏15 g、膽南星9 g、淡竹茹12 g、枳實15 g、石菖蒲9 g、遠志12 g、郁金15 g、瓜蔞8 g、浙貝6 g、夜交藤30 g、天麻12 g、炒山楂30 g、陳皮8 g、甘草6g。隨癥加減，瘀血甚者加入乳香6 g、沒藥3 g、丹參15 g；氣虛甚者加黃芪20 g；頭暈甚者加入土鱉蟲15 g、全蝎6 g；失眠甚者加入生龍牡各30 g、炒棗仁15 g；視物眩暈者加入桑葉12 g、菊花9 g；耳鳴甚者加入炒杜仲15 g、桑寄生9 g；1劑/天，加入紅棗去核7個、老蔥切碎3根、鮮姜切碎9 g，水煎后去渣取汁，兩周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.6 觀察指標

(1)治療前、治療2周、治療4周采用Rivermead腦震蕩后遺癥問卷(Rivermead post concussion symptoms questionnaire，RPQ)[7]調查患者判斷腦外傷綜合征的嚴重程度。主要針對惡心嘔吐、頭暈、頭痛、對聲音敏感、心情不好或悲傷、容易生氣、容易疲勞、感覺失落或煩躁、睡眠障礙、注意力不集中、健忘、思考問題較慢、對光敏感、視物模糊、復視和不安等16項主觀癥狀進行評分，正常：0～14分；異常：超過14分，分值越高，腦外傷后綜合征越嚴重；(2)治療前后采用TC2000型超聲經顱多普勒血流分析儀(德國EME公司生產)檢查患者雙側大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)、大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)、大腦后動脈(posterior cerebral artery，PCA)、基底動脈(basilar artery，BA)等腦血流動力學指標，探頭頻率2.0 MHz，計算其平均血流速度；(3)治療前、治療2周、治療4周采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS) 評價患者神經功能，該量表包含意識水平、感覺、視野、忽視癥、下肢運動、上肢運動、構音障礙等11個項目，采用3級評分制，分值越高，神經功能缺損程度越嚴重；(4)治療前后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定外周血清中一氧化氮(nitric oxide，NO)、內皮素-1(endothelin，ET-1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等血管內皮功能指標水平。

1.7 療效標準

治愈：癥狀、體征消失，各檢查結果基本正常，患者恢復日常生活、工作；顯效：臨床癥狀基本消失，各方面檢查有明顯改善，日常體力勞動等基本恢復，基本上可勝任原來工作；有效：癥狀大部分消失，各方面檢查有好轉；無效：各方面未見變化，甚至病情加重[6]。

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組腦外傷后綜合征患者臨床有效率對比

觀察組治療后的臨床有效率為88.33%(53/60)，明顯高于對照組的68.33%(41/60)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦外傷后綜合征患者臨床治療效果比較

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.2 兩組腦外傷后綜合征患者顱內動脈平均血流速度對比

兩組患者治療后的腦血流動力學指標較治療前有明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者治療后的腦血流動力學指標MCA、ACA、PCA、BA等水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦外傷后綜合征患者顱內動脈平均血流速度對比

注： 組內比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

2.3 兩組腦外傷后綜合征患者RPQ評分比較

兩組患者治療后的RPQ評分均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同一時間點組間對比，以觀察組患者的RPQ評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦外傷后綜合征患者RPQ 評分比較分)

2.4 兩組腦外傷后綜合征患者神經功能NIHSS評分比較

兩組患者治療后的神經功能NIHSS評分均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同一時間點組間對比，以觀察組患者的神經功能NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦外傷后綜合征患者神經功能 NIHSS評分比較分)

2.5 兩組腦外傷后綜合征患者血管內皮功能比較

兩組患者治療后的血管內皮功能較治療前有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的NO水平顯著高于對照組，ET-1、VEGF水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腦外傷后綜合征患者血管內皮功能比較

注： 組內對比，aP<0.05；組間對比，bP<0.05。

3 討論

中醫(yī)學認為，腦外傷后綜合征屬于“創(chuàng)傷性腦病”“頭部內傷”等范疇?；颊叨嘤捎谕鈧麑е吗鲅铚}絡，氣機不暢；加之肝氣不舒，氣郁化火；氣機阻滯，痰濁內停，蒙蔽清竅而發(fā)[8]。因此，瘀血阻絡、痰火上擾清竅是其關鍵病機特點，治之須以活血化瘀,清熱化痰,安神定志為主要治法。通竅活血湯首載于王清任《醫(yī)林改錯》，功可活血通竅，行氣止痛；滌痰湯是《奇效良方》中功可益氣祛痰，化濁開竅的經典方劑，善治痰火阻竅之證，二者加味方中桃仁、紅花、赤芍、川芎主入血分，功在活血化瘀，行血通絡，推陳致新?，F代藥理研究表明，桃仁、紅花、赤芍、川芎等可改善微循環(huán)，促進腦血流，從而增加腦供血，預防腦血管痙攣；還可清除機體內自由基，提高組織能量代謝，改善腦組織供氧，穩(wěn)定線粒體膜，進而保護神經元，改善腦缺血、水腫癥狀[9]；白茯苓、炒黨參功在益氣固本、扶正培元；法半夏、膽南星具有燥濕化痰、降逆下氣之功；竹茹清熱化痰；枳實寬中行氣、破痰利膈，氣順則痰自消；石菖蒲、遠志開竅醒神，寧心安神?，F代醫(yī)學認為，石菖蒲中所含揮發(fā)油等有效活性成分能雙向調節(jié)交感神經系統(tǒng)，減輕神經細胞缺氧、缺氧損傷，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、腦保護和益智作用[10]。郁金清解郁熱、疏肝行氣；瓜蔞清熱化痰，排膿利尿；浙貝清肺化痰，散結消腫；夜交藤養(yǎng)心安神，通絡祛風；天麻息風止痙；藥理研究證實，天麻素可恢復大腦皮質興奮與抑制過程間的平衡失調，具有鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用，并能改善腦血流量、調節(jié)血管內皮功能和保護神經[11]。炒山楂主酸收，酸甘化陰，濡養(yǎng)胃腑；陳皮主理氣燥濕，健脾祛痰；甘草健脾益氣，調和諸藥；姜、棗主調和營衛(wèi)，通利血脈；老蔥主通陽入絡，諸藥合用，升清調氣，藥證相應，恰到好處，共奏活血通竅、清熱化痰之功，使氣順血自行，瘀血祛而新血生。本次研究結果顯示，觀察組患者經治療后RPQ評分更低，神經功能改善更明顯，這證實，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯合治療方案更利于減輕腦外傷后綜合征患者的嚴重程度，促進神經功能的恢復，其效果優(yōu)于單純奧拉西坦治療，效果理想。動物實驗研究證實，通竅活血湯可提升顱腦損傷大鼠海馬區(qū)內突觸素1、腦源性神經生長因子的表達量，改善大鼠神功功能[12]，促進受損的神經細胞恢復，具有腦保護作用；通竅活血湯還能通過促進腦組織神經營養(yǎng)因子表達，抑制脂質過氧化，減輕顱腦損傷繼發(fā)的炎癥反應等途徑緩解腦缺血再灌注大鼠神經功能缺損程度，發(fā)揮腦神經保護作用[13]。加味滌痰湯可改善腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織損傷和自噬，減輕炎癥反應，保護神經元[14]。

研究發(fā)現，腦外傷后恢復期的血流大部分呈減慢狀態(tài)，和腦外傷后出現的頭暈、頭痛等臨床癥狀可能相關[15]?，F代醫(yī)學認為，腦供血減少，腦灌注壓下降，顱內壓下降，腦組織、腦血管在顱腔內受到牽拉，患者出現低顱壓性頭痛；腦供血減少，血液瘀滯，局部腦組織的供氧下降，直接影響腦細胞功能的修復[16]。因而，臨床上多通過顱內動脈血流變化來反映顱腦損傷嚴重程度、病情進展及患者的預后。結合本文研究結果發(fā)現，治療前，患者顱內動脈平均血流速度MCA、ACA、PCA、BA異常降低，這證實，腦外傷后綜合征患者仍存在一定程度的顱內供血障礙，與徐明禮等[17]報道結果一致。另外，隨著用藥后臨床癥狀的減輕、神經功能的改善，兩組患者顱內動脈平均血流速度MCA、ACA、PCA、BA水平均有所上升，且以觀察組水平顯著高于對照組(P<0.05)，這說明，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯合治療方案在提高動脈血流速度方面的效果優(yōu)于單純奧拉西坦治療。同時，治療前，血清中血管內皮功能指標NO呈低表達，而ET-1、VEGF水平呈高表達，這更加證實，腦血管痙攣、狹窄甚或閉塞是顱內動脈供血障礙的主要原因，與康健等[18]報道一致?，F代醫(yī)學認為，NO、ET-1是調節(jié)腦血管收縮的一對重要因子，ET-1是由血管內皮產生的一種內源性血管活性多肽，能加強腦血管平滑肌收縮，導致血管痙攣，造成供血不足，產生頭暈等癥狀；NO可抑制ET-1等的活血，從而抑制血管收縮；VEGF主要作用于血管內皮細胞, 促進內皮細胞存活和增殖,增加血管通透性，可通過促進缺血區(qū)血管再生以改善缺血腦組織的血液供應[19]。相關研究發(fā)現，腦外傷后患者外周血及腦組織內存在ET-1、VEGF的過量表達，并且參與調控微血管變化及腦水腫的發(fā)生[20]。本文深入分析研究結果發(fā)現，觀察組患者的NO水平顯著高于對照組，ET-1、VEGF水平則顯著降低(P<0.05)，這說明，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯合治療更利于通過干預血清中NO、ET-1、VEGF的表達而調控微血管變化，從而緩解擴張血管，減輕腦血管痙攣、狹窄甚或閉塞，增加顱內局部血液灌注，提高動脈血流速度，改善顱內動脈供血，還可促進腦外傷后血管新生及內源性神經再生，從而恢復患者的神經功能，推斷這可能是觀察組藥物起效的主要途徑之一。

綜上所述，通竅活血湯合滌痰湯加味方謹守腦外傷后綜合征患者“瘀血阻絡、痰火上擾清竅”的病機特點，其聯合奧拉西坦在提高動脈血流速度，改善神經功能方面收獲理想的效果，且可通過干預血清中NO、ET-1、VEGF的表達而調控微血管變化，減輕腦血管痙攣，促進血管再生，保護神經功能，有良好的應用前景，但本文樣本量有限，具體藥物的作用機制尚需后期大樣本研究進一步證實。