馬健，張瓊瓊

患兒，男，7 d，因“反應(yīng)差伴反復(fù)驚厥7 d”入院?；純撼錾? h出現(xiàn)反復(fù)驚厥發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)、抗感染等治療，病情未愈，遂轉(zhuǎn)入我院?；純合档?胎第1產(chǎn)，胎齡40+6周，因其母“慢性高血壓、盆腔炎”剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量3.55 kg，無宮內(nèi)窘迫及出生窒息搶救史。胎兒孕檢正常，無異常家族史。體檢：未發(fā)現(xiàn)畸形，反應(yīng)差，刺激不哭，皮膚中度黃染，心肺腹無異常，陰莖短小，陰囊小，陰囊無色素沉著，雙側(cè)睪丸未降，肌張力高，原始反射減弱。入院后患兒以反復(fù)低血糖、嘔吐為主要表現(xiàn)，予加強(qiáng)喂養(yǎng)、靜脈泵糖治療，血糖波動(dòng)于1.1～3.4 mmol/L。生化示頑固性低鈉血癥，予反復(fù)補(bǔ)鈉治療，血鈉波動(dòng)于116～136 mmol/L。內(nèi)分泌檢查示多種垂體激素、靶腺激素減低。垂體—甲狀腺：促甲狀腺激素(TSH)<0.003 8 μIU/ml(參考值：1.36～8.8 μIU/ml)，F(xiàn)T49.11 pmol/L(參考值：13.9～26.1 pmol/L)，F(xiàn)T33.34 pmol/L(參考值：4.5～10.5 pmol/L)。垂體—腎上腺皮質(zhì)：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)1.16 pg/ml(參考值：7.2～63.3 pg/ml)，皮質(zhì)醇(08：00)42.4 nmol/L(參考值：171.3～536.0 nmol/L)。垂體—性腺：卵泡刺激素(FSH)0.08 mIU/ml(參考值：<1～2.4 mIU/ml)，促黃體生成素(LH)<0.02 mIU/ml(參考值：<1.5～3 mIU/ml)，睪酮<0.03 ng/ml(參考值:男0.026～0.138 ng/ml)。生長激素(GH)<5 ng/ml(參考值：5～27 ng/ml)。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)<25.0 ng/ml(參考值：41～225 ng/ml)。胰島素 0.76 μIU/ml。肝功能：總膽紅素357.3 μmol/L，直接膽紅素18.2 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸均正常。尿有機(jī)酸篩查、串聯(lián)質(zhì)譜檢測未見異常。顱腦MR：垂體窩未見垂體顯現(xiàn)，垂體柄未見顯示，垂體后葉高信號(hào)消失，T1WI像于第三腦室底部漏斗隱窩底部可見一結(jié)節(jié)狀高信號(hào)，見圖1。下代高通量測序：未發(fā)現(xiàn)與PSIS及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病相關(guān)基因存在致病性突變。診斷：垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome, PSIS)。后予左甲狀腺素片、氫化可的松、9α氟氫可的松、人重組生長激素等治療。患兒反應(yīng)好轉(zhuǎn)，吃奶可，未再出現(xiàn)驚厥發(fā)作，監(jiān)測血糖、血鈉正常，予出院。

討 論P(yáng)SIS是因下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄運(yùn)送至垂體而發(fā)病，患者表現(xiàn)為垂體前葉功能減退癥狀，三大內(nèi)分泌軸(垂體—性腺軸、垂體—甲狀腺軸、垂體—腎上腺皮質(zhì)軸)及生長激素不同程度受損，內(nèi)分泌檢查示多種激素缺乏。如TSH、ACTH、LH、FSH、PRL、GH等。因垂體后葉的血供來自頸內(nèi)動(dòng)脈分支，受垂體門脈系統(tǒng)影響小，故PSIS患者一般不伴有垂體后葉激素缺乏。常見臨床表現(xiàn)為身材矮小、骨齡落后、陰莖短小、初潮不至、第二性征幼稚型、乏力、怕冷、毛發(fā)稀疏、低血糖等。典型垂體MR表現(xiàn)為垂體柄缺如或變細(xì)，垂體窩中見垂體后葉高信號(hào)消失，垂體前葉發(fā)育不良或缺如[1-2]。通過一種或多種垂體激素缺乏及典型垂體MR表現(xiàn)即可確診PSIS。治療主要為長期激素替代治療，以改善患兒生長發(fā)育及認(rèn)知、促進(jìn)第二性征發(fā)育、改善性功能。

注：垂體窩未見垂體顯現(xiàn)，垂體柄未見顯示，垂體后葉高信號(hào)異位至第三腦室底部漏斗隱窩底部

圖1患兒顱腦MR影像表現(xiàn)

低血糖、驚厥為PSIS患者就診的主要原因，劉子勤等[1]報(bào)道其分別占就診原因的46.1%、30.7%，亦可因第二性征發(fā)育遲緩就診，確診年齡較大，多為兒童期或青春期。垂體柄病變可始于胎兒期，故于新生兒期即可出現(xiàn)癥狀。目前國內(nèi)僅李玉川等[3]報(bào)道了4例以膽汁淤積綜合征為首要表現(xiàn)的PSIS患者，確診年齡在2～3個(gè)月，4例患兒均存在低血糖發(fā)作，男性患兒中隱睪及小陰莖各1例。國內(nèi)尚未見新生兒期確診PSIS的報(bào)道。國外文獻(xiàn)報(bào)道的新生兒期起病的PSIS患者主要以低血糖、小陰莖、隱睪、黃疸為主要表現(xiàn)[4-5]。Bar等[4]報(bào)道了10例新生兒期PSIS患者，均存在低血糖，男性患者中小陰莖占57%，隱睪占14%。Mauvais等[5]報(bào)道的16例新生兒期起病的PSIS患者，93.7%存在低血糖，31.0%存在膽汁淤積綜合征，且膽汁淤積綜合征患者中糖皮質(zhì)激素水平更低。本例患兒以低血糖、低血鈉為突出表現(xiàn)，查體可見小陰莖及隱睪，與國外文獻(xiàn)報(bào)道的PSIS新生兒期特點(diǎn)一致。低血糖的發(fā)生與生長激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等多種升血糖激素缺乏有關(guān)。由于ACTH缺乏，皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，患兒可出現(xiàn)低鈉血癥。膽汁淤積綜合征的發(fā)生具體病因尚不清楚，可能與患者體內(nèi)多種激素異常有關(guān)。該例患兒存在中度間接膽紅素升高，無膽汁淤積，其日齡尚短，尚需進(jìn)一步隨診。新生兒期PSIS易被誤診為嚴(yán)重感染、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、先天性遺傳代謝性疾病、甲狀腺功能減退及其他發(fā)育異常等。臨床工作中對(duì)反應(yīng)差、低血糖、外生殖器發(fā)育不良、黃疸持續(xù)不退，同時(shí)存在多種內(nèi)分泌激素異常者，應(yīng)想到該疾病可能，可完善垂體MR明確診斷。對(duì)以反復(fù)低血糖就診且低血糖病因不易明確者，亦應(yīng)警惕PSIS可能。

PSIS的具體病因尚不清楚，可能與基因及環(huán)境因素所致垂體結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān)。鄭俊杰等[6]對(duì)86例PSIS患者進(jìn)行臨床分析，發(fā)現(xiàn)88.4%的患者有圍產(chǎn)期事件。因此有學(xué)者認(rèn)為PSIS與圍產(chǎn)期缺氧、創(chuàng)傷有關(guān)。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，近年來提出了PSIS與胎兒遺傳物質(zhì)異常有關(guān)。目前文獻(xiàn)報(bào)道PSIS可能的致病基因有30多種，包括PIT1、PIT2、CPR161、PROP1、LHX3/LHX4、PROKR2、OTX2、TGIF 、HESX1等[7]。該患兒進(jìn)行PSIS及內(nèi)分泌疾病相關(guān)基因檢查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明確致病性突變。臨床中符合孟德爾遺傳定律的PSIS很少被發(fā)現(xiàn)。另外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲除小鼠的HESX1、LHX等基因并不能建立PSIS模型[8]，提示PSIS可能是一個(gè)多基因疾病。本例患兒無異常圍產(chǎn)期病史，亦未發(fā)現(xiàn)其他明顯畸形，提示PSIS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

因PSIS存在多種內(nèi)分泌激素異常，未經(jīng)治療的患兒遠(yuǎn)期生長發(fā)育、認(rèn)知、性腺及性征發(fā)育均可受到不同程度影響，早期診斷、治療對(duì)改善遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。內(nèi)分泌激素檢查、垂體MR檢查是確診該病的重要手段。PSIS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要與圍產(chǎn)期缺氧、創(chuàng)傷及遺傳物質(zhì)異常有關(guān)。