謝芳， 范曄， 鄭文凱， 汪茂榮

(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 肝病中心，江蘇 南京 210002)

慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是一種臨床綜合征，以急性損傷導(dǎo)致肝功能衰竭為特征，常伴有各種并發(fā)癥[1-3].研究顯示，肝衰竭占肝病住院患者的5.28%～7.96%[4].ACLF的特點是病情危重，進(jìn)展迅速，短期死亡率高.除了肝移植，目前尚缺乏具體的治療方案[5].在我國，導(dǎo)致肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后是病毒性肝炎研究的熱點問題之一[6].目前關(guān)于HBV相關(guān)肝衰竭的預(yù)后影響因素包括年齡、肝腎綜合征、肝性腦病及終末期肝病模型評分(model for end-stage liver disease, MELD)等[7].中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，研究各種體質(zhì)的病理生理、疾病的變化規(guī)律及機(jī)制的新型學(xué)說.中醫(yī)體質(zhì)是決定病位、病性和病變趨勢的重要因素，在臨床上指導(dǎo)易感人群預(yù)防疾病，定制個性化診療方面具有重要意義.中醫(yī)認(rèn)為，肝衰竭病因以濕邪為主那么濕性體質(zhì)對慢性乙型肝炎急性(亞急性)肝衰竭(HBV acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)預(yù)后的影響如何？尚未見相關(guān)臨床報道.故本研究擬開展一項回顧性分析，以探討中醫(yī)濕性體質(zhì)與HBV-ACLF短期預(yù)后的關(guān)系.

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是一項單中心、回顧性觀察研究，連續(xù)納入2009年1月至2019年12月在中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝病中心就診的 HBV-ACLF患者.HBV-ACLF的診斷按照中國乙型肝炎防治指南醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,8].入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)血清乙型肝炎表面抗原和/或HBV-DNA陽性至少6個月；(2)短期內(nèi)總膽紅素進(jìn)行性上升，血清總膽紅素濃度≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)凝血酶原活動度≤40%.排除標(biāo)準(zhǔn)是：(1)年齡<18歲的患者；(2)有嚴(yán)重心臟潛在疾病，或腦、肺、腎和其他器官病變的患者；(3)患有肝臟或其他器官的惡性腫瘤；(4)臨床資料不完整的患者，住院時間少于24 h的患者；(5)合并其他肝炎病毒感染者；(6)中毒、藥物及酒精等原因引起的肝衰竭患者；(7)自身免疫性肝病患者.

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACLF分為早期、中期和末期，定義如下：

(1)早期：30%<凝血酶原活動度(prothrombin time activity,PTA)≤40%或1.5≤國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)<1.9，無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭；(2)中期：20%

1.2.2 中醫(yī)體質(zhì)類型辨識

中醫(yī)體質(zhì)的分類參照中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[9]中的體質(zhì)分類標(biāo)準(zhǔn).具體分為陰虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、平和質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、特稟質(zhì)9種體質(zhì).評定方法依據(jù)評價問題表中全部問題的評分，計算原始分(各個條目分值累加)和轉(zhuǎn)化分，轉(zhuǎn)化分=原始分-條目數(shù))/(條目數(shù)×4)×100.中醫(yī)認(rèn)為黃疸主要病因為濕邪，故本研究將濕熱及痰濕質(zhì)歸為濕性體質(zhì)，作為暴露因素，血瘀、氣郁等體質(zhì)類型歸為其他體質(zhì)類型，作為非暴露因素.各體質(zhì)類型主要特征及舌脈象見表1.

表1 體質(zhì)類型主要特征及舌脈象

1.2.3 收集數(shù)據(jù)

收集患者入院時基線臨床資料：(1)一般信息(年齡、性別、體質(zhì)指數(shù))；(2)實驗室數(shù)據(jù)：收縮壓、舒張壓、總膽紅素、白細(xì)胞計數(shù)、血小板、血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血氨、甘油三酯、空腹血糖、乙肝病毒DNA、凝血酶原活動度、乙肝e抗原、抗病毒藥物等；(3)并發(fā)癥數(shù)據(jù)：腹水、感染及肝性腦病等情況；(4)中醫(yī)體質(zhì).

主要研究終點為30 d及60 d的死亡率，預(yù)后信息通過病歷或電話核實.根據(jù)隨訪終點截止時間患者的預(yù)后情況分為生存組和死亡組.

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

連續(xù)變量符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)M(P25,P75)表示，組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗，不同體質(zhì)類型中肝衰竭分期比較采用Mann-WhitneyU檢驗.計數(shù)資料以%表示，比較采用2檢驗.所有體質(zhì)類型分為兩組(濕性體質(zhì)類及其他體質(zhì)類)，采用Kaplan-Meier曲線分析不同體質(zhì)類型與HBV-ACLF患者生存情況的關(guān)系.進(jìn)一步用多元Cox回歸風(fēng)險模型分析濕性體質(zhì)與HBV-ACLF患者生存情況的關(guān)系.P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)差異.統(tǒng)計及制圖軟件采用SPSS 22.0(IBM，USA)及MedCalc 11.3.2(Mariakerke, Belgium).

2 結(jié)果

2.1 HBV-ACLF患者基本特征

共納入分析400例HBV-ACLF患者.平均年齡為(35.11±8.82)歲，男性患者占65.0%.HBV-ACLF早、中、晚分期分別為306 例(76.50%)、81 例(20.25%)及13例(3.25%).總膽紅素濃度為(301.35±163.09)μmol/L，凝血酶原活動度為33.00%(32.00%,36.00%)；并發(fā)癥中，65例(16.25%)合并感染；28例(7.00%)出現(xiàn)腹水及18 例(4.50%)合并肝性腦病.體質(zhì)分類中，濕性體質(zhì)類型154例(38.5%)，其中濕熱質(zhì)患者83例(20.75%)，痰濕質(zhì)71 例(17.75%);其他體質(zhì)246例(61.5%).根據(jù)生存結(jié)局情況，生存組318例，死亡組82例.與生存組比較，死亡組患者在年齡、總膽紅素、白細(xì)胞計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血氨、空腹血糖、乙肝病毒DNA、凝血酶原活動度、乙肝e抗原陽性等方面，均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表2).

表2 乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者基線特征

1)包括阿德福韋酯或拉米夫定或替諾福韋

2.2 不同體質(zhì)類型HBV-ACLF分期分布情況

分析不同體質(zhì)類型中HBV-ACLF早、中、晚3個時期的占比情況，結(jié)果顯示：濕性體質(zhì)中，HBV-ACLF早、中及晚期所占比例分別為34.3%、49.4%及69.2%；其他體質(zhì)類型中，HBV-ACLF早、中及晚期所占比例分別為65.7%、50.6%及30.8%.兩組經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗，具有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-3.213,P=0.001)(圖1).

2.3 不同體質(zhì)類型HBV-ACLF患者的短期預(yù)后分析

在隨訪期間，30 d內(nèi)死亡患者39例，其中濕性體質(zhì)28例，占66.7%，其他體質(zhì)類型13例，占33.3%；60 d內(nèi)累計死亡患者82例，其中濕性體質(zhì)60例，占73.2%,其他體質(zhì)22例,占26.8%.30 d Kaplan-Meier曲線累積生存率：濕性體質(zhì)為83.12%，其他體質(zhì)為94.72%，兩組之間30 d累積生存率比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異(log-rankP<0.001)(圖2A)；60 d Kaplan-Meier曲線累積生存率：濕性體質(zhì)為68.24%，其他體質(zhì)為91.46%,兩組60 d累積生存率比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異(Log-rankP<0.001)(圖2B).

圖1 不同體質(zhì)類型中肝衰竭分期分布

Fig.1 Stage-distribution of liver failure in different types of TCM constitution

2.4 不同體質(zhì)分類HBV-ACLF患者多元Cox回歸分析

為進(jìn)一步驗證不同體質(zhì)類型對HBV-ACLF患者短期生存情況的影響，本研究進(jìn)行了多元Cox回歸分析，首先采用累計風(fēng)險函數(shù)判斷模型是否符合比例風(fēng)險(proportional hazard regression model,PH假定)，繪制log[-logS(t)]對時間的曲線圖，結(jié)果顯示兩組體質(zhì)類型曲線近似平行，符合PH假定.將終點事件死亡或生存作為因變量，濕性體質(zhì)作為驗證自變量，根據(jù)單因素中P<0.1的自變量作為需要調(diào)整的混雜因素納入模型調(diào)整，采用“進(jìn)入法”，最終納入模型調(diào)整的因素包括年齡、性別、總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血氨、空腹血糖、乙肝病毒DNA、凝血酶原活動度、乙肝e抗原、抗病毒藥物、肝衰竭分期及并發(fā)癥等.30 d死亡風(fēng)險結(jié)果顯示，以“其他體質(zhì)”類型作為參照，濕性體質(zhì)HR=1.58(95%CI[0.73,3.38]，P=0.244)，提示濕性體質(zhì)與30 d死亡風(fēng)險無顯著相關(guān)性.進(jìn)一步分析60 d死亡風(fēng)險結(jié)果顯示，濕性體質(zhì)HR=1.97(95%CI[1.11,3.52]，P=0.021)，提示濕性體質(zhì)與60 d死亡具有顯著相關(guān)性.其他與30 d及60 d死亡風(fēng)險顯著相關(guān)的因素包括：肝衰竭中、晚期，合并并發(fā)癥，總膽紅素及HBV-DNA水平等(表3).

A：HBV-ACLF患者的30 d生存曲線；B：HBV-ACLF患者的60 d生存曲線.

表3 慢加急性肝衰竭不同時間段死亡風(fēng)險的多因素 Cox 風(fēng)險回歸分析

已調(diào)整年齡、性別、總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血氨、空腹血糖、乙肝病毒DNA、乙肝e抗原、抗病毒藥物、肝衰竭分期及并發(fā)癥.

Having adjusted factors of age, sex, total bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, serum creatinine, blood ammonia, fasting blood glucose, HBV-DNA, HBeAg, antiviral drugs, stages of liver failure and complications.

3 討論

自1995年開始，ACLF被認(rèn)為是一個獨立的疾病，屬于肝衰竭的類型之一，ACLF是指在各種急性損傷因素作用下，肝功能相對穩(wěn)定的慢性肝病患者病情迅速惡化并發(fā)生肝衰竭的綜合征[10].應(yīng)用抗病毒治療和人工肝支持治療等效果有限[11-12].由于發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且缺少有效的治療藥物[13]，ACLF成為世界性的治療難題[2].

在我國，ACLF主要是由乙型肝炎所致的ACLF，HBV-ACLF具有高病死率，而早期發(fā)現(xiàn)并采取積極有效的干預(yù)措施可能使HBV-ACLF患者的部分肝功能損傷逆轉(zhuǎn)，并在一定程度上降低病死率.目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已建立了不同的HBV-ACLF預(yù)后評估體系，但其適用的人群不同，且均存在優(yōu)缺點.對于HBV-ACLF的預(yù)后影響因素，目前運用于臨床的評分系統(tǒng)包括序貫器官衰竭估計(sequential organ failure assessment score，SOFA)評分、Child-Pugh-Turcotte(CTP)評分、終末期肝病模型(MELD)評分等.關(guān)于生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，尚未有較好的指標(biāo).10余年來，國內(nèi)關(guān)于肝衰竭的中醫(yī)證候規(guī)律、中西醫(yī)結(jié)合治療的研究日趨增多，而運用中醫(yī)理論評估HBV-ACLF預(yù)后的研究較少.運用中醫(yī)理論與西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高患者的生存率，中醫(yī)藥在改善癥狀等方面也有較好的優(yōu)勢.

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為，體質(zhì)是由先天遺傳和后天獲得所形成的在形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能活動方面固有的、相對穩(wěn)定的個體特征，表現(xiàn)為在生理狀態(tài)下對外界刺激的反應(yīng)和適應(yīng)上的某些差異性，以及發(fā)病過程中對某些致病因子的易罹性和病態(tài)發(fā)展過程中的傾向性[14].近年來，王琦等[14]通過對大量文獻(xiàn)資料的研究，提出了“平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)”9種基本中醫(yī)體質(zhì)分類法.中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，體質(zhì)決定著是否發(fā)病，并決定著發(fā)病傾向.另一方面，中醫(yī)認(rèn)為肝衰竭當(dāng)屬于“急黃”“黃疸”范疇，關(guān)于該病的病因，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“溽暑濕熱相薄，爭于左之上，民病黃疸而為胕腫”，“濕熱相交，民當(dāng)病癉”，表明外感暑濕熱邪是黃疸的病因，《金匱要略》在《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)識的基礎(chǔ)上系統(tǒng)地闡述了黃疸的病因病機(jī)，認(rèn)為以“黃家所得，從濕得之”為綱，提示濕邪是黃疸的病因.現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACLF的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛體現(xiàn)在“肝、脾、腎”方面，而標(biāo)實體現(xiàn)于“濕、熱、痰、瘀、毒”方面[15]，毛德等[16]對232例肝衰竭患者體質(zhì)橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，濕熱體質(zhì)占九種體質(zhì)中比例最多.研究結(jié)果顯示，總體研究人群中，濕性體質(zhì)患者154例，占所有體質(zhì)的38.5%，其中死亡組中，濕性體質(zhì)有60例，占死亡組的 73.2%，提示HBV-ACLF患者中以濕性體質(zhì)為主，這與HBV-ACLF的中醫(yī)病因病機(jī)有關(guān).

進(jìn)一步研究不同體質(zhì)與HBV-ACLF短期預(yù)后關(guān)系，HBV-ACLF早、中、晚3個時期的占比結(jié)果顯示，濕性體質(zhì)中，HBV-ACLF早、中及晚期所占比例分別為34.3%、49.4%及69.2%，其他體質(zhì)類型中，HBV-ACLF早、中及晚期所占比例分別為65.7%、50.6%及30.8%，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異.多元Cox回歸分析結(jié)果顯示，以“其他體質(zhì)”類型作為參照，30 d死亡風(fēng)險因素中，濕性體質(zhì)HR=1.58(95%CI[0.73,3.38]，P=0.244)，提示濕性體質(zhì)與30 d死亡風(fēng)險無顯著相關(guān)性.而60 d死亡風(fēng)險因素中，濕性體質(zhì)HR=1.97(95%CI[1.11,3.52 0]，P=0.021)，提示濕性體質(zhì)與60 d死亡具有顯著相關(guān)性.此外，其他與30 d及60 d死亡風(fēng)險顯著相關(guān)的因素包括肝衰竭中期、晚期，合并并發(fā)癥，總膽紅素及HBV-DNA水平等常見的預(yù)后危險因素.本研究結(jié)果顯示濕性體質(zhì)是肝衰竭的重要影響因素，而周小舟等[17]研究肝衰竭中醫(yī)證候分布規(guī)律的結(jié)果顯示，慢加急性、慢性肝衰竭患者主要證型是治療后氣虛黃疸，其無效率(無效+死亡)最高，為67.92%，而濕熱黃疸僅占28.05%.與研究結(jié)果有所不同，原因可能與本研究納入的病例都是慢加急性肝衰竭患者，而該研究主要以肝硬化導(dǎo)致的慢性肝衰竭為主(60%)，肝硬化患者病程更長，多以正虛為主，因此，死亡患者多有正氣不足如氣虛等情況.因此，針對不同原因的肝衰竭，不同體質(zhì)可能對預(yù)后的影響存在差異，本研究結(jié)果可提示慢加急性肝衰竭患者根據(jù)體質(zhì)的不同做好早期風(fēng)險評估并制定相應(yīng)的預(yù)案，從而減少死亡風(fēng)險.

綜上所述，HBV-ACLF患者病情進(jìn)展快，影響預(yù)后的因素較多，除了常見的肝衰竭分期、并發(fā)癥等之外，濕性體質(zhì)也是患者短期預(yù)后的獨立危險因素.

本研究存在不足之處：(1)病歷系統(tǒng)中的回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)盡管已調(diào)整了如肝功能、肝衰竭分期、并發(fā)癥等可能的混雜因素，但患者既往病史、乙肝病程、人工肝治療等資料的缺失，可能對結(jié)果存在一定的影響.因此，仍需要前瞻性設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年犃醒芯縼磉M(jìn)一步證實.