顧曉虹 唐佳雯 朱 濤

（1 上海市松江區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海 201600；2 上海市第一人民醫(yī)院麻醉科，上海 201620）

據(jù)統(tǒng)計人群中32%的個體在其一生中會出現(xiàn)帶狀皰疹[1]。 帶狀皰疹性神經(jīng)痛(zoster-related neuralgia, ZRN)是指帶狀皰疹病人在出皰疹期間及皰疹愈合后出現(xiàn)的神經(jīng)痛，急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛(acute herpetic neuralgia, AHN)是指帶狀皰疹病程小于1 月的神經(jīng)痛[2]。目前針對帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛的微創(chuàng)介入治療包括皮內(nèi)注射、肉毒素A 注射、神經(jīng)阻滯、脈沖射頻、阿霉素注射、脊髓電刺激等[3]。微針是具有不同的材料和形狀的針狀結(jié)構(gòu)，可通過微針作用于皮膚形成微米尺寸的小孔，從而利于藥物穿透角質(zhì)層吸收。微針具有無痛、給藥準(zhǔn)確、快速高效的優(yōu)點(diǎn)，近年來臨床上有微針用于糖尿病、皮膚疣、瘢痕、疫苗預(yù)防注射等領(lǐng)域的報道[4]。然而，目前尚無微針皮內(nèi)阻滯治療AHN 的報道。本研究將45 例AHN 病人分為3 組，分別行常規(guī)基礎(chǔ)藥物口服治療，口服激素加基礎(chǔ)藥物治療及微針皮內(nèi)阻滯加基礎(chǔ)藥物治療，并進(jìn)行了療效觀察。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)上海市松江區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2017 年3 月至2018 年12 月就診于我院麻醉疼痛門診的AHN 病人45 例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)基礎(chǔ)藥物組（A 組）、口服激素組（D 組）和微針治療組（W 組），每組15 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)評分 ≥4，年齡27～66 歲，男女不限，患病病程小于5 天，且均為胸背部皰疹。所有病人均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡超過70 歲，合并有心、腦、肺疾病、糖尿病、肝腎功能不全、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重感染、免疫結(jié)締組織疾病長期服用糖皮質(zhì)激素。

2.治療

常規(guī)基礎(chǔ)藥物組（A 組）：口服阿昔洛韋 + 曲馬多 + 甲鈷胺治療，阿昔洛韋、甲鈷胺按說明書（阿昔洛韋成人常用量1 次0.8 g，每日5 次，共7 天；甲鈷胺1 次0.5 mg，每日3 次，共7 天），曲馬多初始量為18.75 mg，每日3 次，共7 天。如1 周后復(fù)診病人疼痛無改善或加劇，在原用藥基礎(chǔ)上，將第8 日晚間曲馬多用量由18.75 mg 加至37.5 mg；若疼痛無改善，可將第9 日晨間的曲馬多用量，由18.75 mg 加至37.5 mg；如疼痛仍無改善，從第10日起，改曲馬多用量為37.5 mg，每日3 次，至第14 日。

口服激素組（D 組）：地塞米松片 + 阿昔洛韋 + 曲馬多 + 甲鈷胺治療，地塞米松片0.75 mg× 3 片，每日2 次，口服5 天，其余口服藥物用法同A 組，共7 天。如1 周后復(fù)診病人疼痛無改善或加劇，曲馬多用量同A 組。

微針治療組（W 組）：微針皮內(nèi)阻滯治療 + 阿昔洛韋 + 曲馬多 + 甲鈷胺口服治療，口服藥物用法同A 組。微針治療方法：于第1 天予以地塞米松注射液2 mg + 0.5%利多卡因20 ml，加生理鹽水稀釋至所需藥量，沿病變邊緣定點(diǎn)，確定阻滯范圍，兩定點(diǎn)相距1 cm，在兩點(diǎn)間隔中進(jìn)行微針注射，一次注入1～1.5 ml 治療液，至需要阻滯的范圍阻滯完（見圖1）。如疼痛未改善則第8 天再追加1 次微針治療，曲馬多用量同A 組。

3.觀察指標(biāo)

收集所有病人一般情況，包括年齡、性別及首次治療時的皮損面積（測量方法：手掌法，病人自己手掌的面積等于體表面積的1%），皮損愈合時間（天）和皮損愈合 + 疼痛消失時間（天）；記錄三組病人治療前、治療后1、2、 3、7、14 天的VAS 評分；詢問W 組注射時病人的痛感，記錄注射15 min 后病人的VAS 評分及不良反應(yīng)，觀察治療后1、2、 3、7 天注射部位的感染情況（紅、腫、熱、痛及潰破等）。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，所得數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性、方差齊性檢驗。符合正態(tài)分布及方差齊性的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析進(jìn)行比較；對多個時間點(diǎn)進(jìn)行測量的數(shù)據(jù)采用兩因素重復(fù)測量方差分析。不符合正態(tài)分布或方差齊性的數(shù)據(jù)采用TamhaneT2非參數(shù)檢驗進(jìn)行比較。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.三組病人一般情況比較

三組病人在治療后1 周復(fù)診均未改用其他治療方法。三組病人性別、年齡和皮損面積無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞ 0.05)，D 組和W 組的皮損愈合時間及皮損愈合 + 疼痛消失時間明顯短于A 組（P ＜ 0.001，見表1），D 組和W 組的皮損愈合時間及皮損愈合 + 疼痛消失時間無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞ 0.05)。

2.三組病人VAS 評分比較

圖1 微針阻滯方法

采用兩因素重復(fù)測量方差分析法，判斷三種不同療法隨著時間變化對病人VAS 評分的影響。進(jìn)行ε校正后，“組別”、“時間”的交互作用對VAS評分的影響有統(tǒng)計學(xué)意義 F (3.85,53.87) = 93.22, P ＜ 0.001（見表2）。三組在治療前VAS 評分相似，隨著時間推移，三組VAS 評分呈下降趨勢（見圖2）。三種治療方法均可隨時間顯著降低病人VAS評分(P ＜ 0.001)，D 組和W 組治療后第1、2 天均較A 組顯著降低(P ＜ 0.001)，其中W 組較D 組顯著降低(P ＜ 0.001)。

A 組在治療第2 天即可將大部分病人疼痛控制在VAS 3 分以下，但大部分病人在第14 天時仍有輕微疼痛。D 組在治療后第1、2 天VAS 即出現(xiàn)明顯下降(P ＜ 0.001)，第3、7、14 天VAS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后第3 天所有病人VAS 均降至0分。W 組在治療后第1、2 天VAS 即出現(xiàn)明顯下降(P ＜ 0.001)，第3、7、14 天VAS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后第3 天所有病人VAS 均降至0 分。

3. W 組療效及不良反應(yīng)觀察

W 組行微針治療時，病人無針刺疼痛感，有5例病人表示有注藥時的漲裂感，治療前的VAS 為5.5±0.5，治療后15 min VAS 為0，無不良反應(yīng)。W組注射后1、2、3、7 天，注射部位未發(fā)現(xiàn)感染現(xiàn)象。

討 論

表1 三組病人一般情況及首次治療時的皮損面積、皮損愈合時間和皮損愈合+疼痛消失時間

表2 三組病人治療前后VAS 評分比較 (n = 15, ±SD)

表2 三組病人治療前后VAS 評分比較 (n = 15, ±SD)

組別 治療前 治療后 F P第1 天 第2 天 第3 天 第7 天 第14 天A 5.5±0.5 3.1±0.4 2.4±0.4 1.9±0.3 1.2±0.3 0.7±0.2 528.00 0.000 D 5.5±0.5 1.9±0.4 0.5±0.3 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 1102.95 0.000 W 5.5±0.5 0.5±0.3 0.1±0.2 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 1200.67 0.000 F 0.12 267.73 311.90 841.00 222.86 112.00 F = 93.22, P = 0.000 P 0.89 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

帶狀皰疹的治療目標(biāo)是緩解急性疼痛，縮短皮損持續(xù)時間，防止皮損擴(kuò)散，預(yù)防或減輕PHN 等并發(fā)癥[5]。2018 帶狀皰疹中國專家共識推薦帶狀皰疹急性期應(yīng)早期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥過程，縮短急性痛持續(xù)時間和皮損愈合時間[5]，本研究觀察發(fā)現(xiàn)相比較A 組，D 組病人的皮損愈合時間和皮損愈合 + 疼痛消失時間明顯短縮(P ＜ 0.001)，D 組在治療后1、2天VAS評分就出現(xiàn)了顯著下降(P ＜ 0.001)，說明了糖皮質(zhì)激素早期治療的有效性。

圖2 三組病人治療前后VAS 評分比較

皮內(nèi)阻滯是將局部麻醉藥和激素等混合液以注射皮丘的方式在皮內(nèi)注射[6]，其機(jī)制為抑制外周炎癥反應(yīng)，阻斷皮膚外周感受器的異常放電[7]，目前，大量文獻(xiàn)研究報道皮內(nèi)阻滯能有效緩解帶狀皰疹神經(jīng)痛，可能與受累神經(jīng)元發(fā)生炎癥、出血、甚至壞死，從而臨床表現(xiàn)為神經(jīng)元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化，導(dǎo)致疼痛的帶狀皰疹發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8]。時飛[9]等臨床研究表明皮內(nèi)阻滯必須注射在皮內(nèi)，注射在皮下則無效。然而，傳統(tǒng)的皮內(nèi)多點(diǎn)注射局部產(chǎn)生明顯地銳痛，由此病人產(chǎn)生恐懼心理和情緒，極少愿意接受這種治療方式或拒絕重復(fù)治療而影響療程。微針透皮給藥[10]具有注射給藥和透皮給藥的雙重優(yōu)勢，具有無痛、準(zhǔn)確、快速、方便等眾多優(yōu)點(diǎn)。微針分為實心微針和空心微針，空心微針是采用微針注射的形式輸送藥物，應(yīng)用更像注射針，包含一個有利于藥物輸送的中空洞，在液流壓力的驅(qū)動下，藥物可以經(jīng)過中空洞擴(kuò)散，或以更快的速度運(yùn)轉(zhuǎn)。Martanto 等[11]以人體尸皮為材料，使用空心微針進(jìn)行硫氰酸鹽的微量輸液，并對實驗進(jìn)行了優(yōu)化，證實了空心微針注射的可行性。本研究采用的就是空心型微針，目前研制的微針長度在幾百微米到幾毫米之間，均已到達(dá)表皮層甚至真皮層，滿足皮內(nèi)注射的深度。由于微針是由微細(xì)加工技術(shù)制成的不同形狀、結(jié)構(gòu)及材料的微米級的針，如此小體積的微針碰到神經(jīng)的幾率低，使得微針產(chǎn)生的疼痛比皮下注射或日常生活中發(fā)生的皮膚磨損產(chǎn)生的疼痛感更輕，所以病人更易于接受[12]。本研究在行微針皮內(nèi)注射治療時，觀察發(fā)現(xiàn)15 例病人基本無注射針刺痛的感覺，進(jìn)一步證實了微針的無痛性。另一方面，由于微針長度、排列統(tǒng)一，避免了普通注射器人為操作時對注射深度及注射劑量的不可控。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部麻醉藥在神經(jīng)根病變、神經(jīng)根損傷、周圍神經(jīng)病變等治療中具有確切而顯著的鎮(zhèn)痛效果，可能相關(guān)機(jī)制為：局部注射糖皮質(zhì)激素和局部麻醉藥可保持注射部位較高的藥物濃度，同時兩者都有穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少受損神經(jīng)纖維或敏化背根神經(jīng)節(jié)異常放電的特性，阻滯疼痛神經(jīng)纖維的傳遞，從而達(dá)到確切而顯著的鎮(zhèn)痛效果[13,14]。本研究觀察3 種治療方法隨時間變化對病人VAS 的影響，證實了在口服同等基礎(chǔ)藥物的情況下，微針皮內(nèi)阻滯地塞米松和利多卡因混合液比口服糖皮質(zhì)激素藥物更有效改善AHN。

綜上所述，微針皮內(nèi)阻滯加口服基礎(chǔ)藥物治療能有效緩解AHN 并加速皰疹皮損愈合，與鄭蓓潔等[15]在帶狀皰疹早期除抗病毒治療之外選用曲馬多結(jié)合局部神經(jīng)阻滯顯著減輕病人疼痛的研究結(jié)果一致，是一種治療AHN 的有效方法。

本研究的不足在于研究對象為小樣本，樣本也較單一，有可能干擾研究結(jié)果，有待于后期進(jìn)一步長時間大樣本，多樣化樣本的收集研究。另外，微針皮內(nèi)阻滯相比較傳統(tǒng)普通注射器的皮內(nèi)阻滯的優(yōu)勢也有待進(jìn)一步明確研究。