王耀霆，張浩沖，趙 斌，白曉東，邢更彥

股骨頭缺血性壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由血液供應不足引起的破壞性骨病[1]，應用激素是導致股骨頭壞死的主要原因之一[2]。對于移植術后的患者，由于需要應用激素，因此眾多患者都受到股骨頭壞死的影響。同時大多移植術后的患者不能耐受手術[3]，因此尋求一種非手術治療方法，對于移植術后的ONFH患者至關重要。體外沖擊波療法以無創(chuàng)、安全等特點，被眾多學者所重視[4-8]。本研究擬評估體外沖擊波療法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)減輕移植術后ARCOⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期股骨頭缺血性壞死患者的疼痛，減緩骨內損害進程的作用。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-07至2016-06就診于解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心診斷為ONFH的移植術后患者，年齡45～65歲，體重45～101 kg，身高150～175 cm。

1.2 納入及排除標準 納入標準為ARCOⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期股骨頭缺血性壞死。排除標準包括骨骼不成熟、Ⅳ期ARCO期病變、當前或以前受過感染、有心血管和腫瘤疾病、植入過起搏器。最終共有36例患者符合納入標準，并被納入本研究(表1)。患者移植的原發(fā)病為多囊腎病、慢性腎盂腎炎、糖尿病腎病三種，移植種類為腎移植，目前激素使用狀態(tài)CsA+Aza+Pred三聯(lián)免疫抑制。所有患者均已簽署知情同意書，同意參與本研究。治療前評估包括完整的病史和體檢、核磁共振成像和病變髖骨的X線片。其他因素包括客觀的活動限制、移動能力和開展日常生活活動的能力。

特性ARCOⅠ(n=10)ARCOⅡ(n=11)ARCOⅢ(n=15)年齡(歲)49.3±11.952.7±14.645.9±14.1性別(n;%) 男7(70.0)9(81.8)7(46.7) 女3(30.0)2(18.2)8(53.3)癥狀持續(xù)時間(n;%)4.3(2.4)9.3(4.6)14.7(5.9)

1.3 沖擊波治療 本實驗使用沖擊波治療儀為中國深圳惠康公司生產的電磁式體外沖擊波治療機(CHINA，HK-ESWO-A)進行治療。沖擊波在X線引導下聚焦在股骨頭壞死骨周圍(邊緣)。治療區(qū)域用耦合凝膠預處理，以使裝置頭部和皮膚之間界面處沖擊波能量的損失最小化。

所有ESWT手術都是在沒有全身或局部麻醉的情況下進行的。給藥醫(yī)師在用體外沖擊波療法治療各種肌肉骨骼疾病方面有豐富的經驗。每個療程包括5次治療，每次治療進行1200～1500次沖擊，間隔24～48 h。在ESWT治療后，患者需按醫(yī)囑拄拐行走，并且在兩個月內不可使病變肢體負重。沒有對任何患者進行其他治療(圖1、圖2)。

1.4 評價指標 隨訪檢查分別安排在第3、6、12、24個月。臨床評估包括視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)、哈里斯(Harris)髖關節(jié)評分、角色和莫茲利評分(roles and maudsleyscore,RMS)。在隨訪過程中，對于需要進行全髖關節(jié)置換術的患者，定義為沖擊波治療失敗。

圖1 治療前調整水囊大小ESWT第二焦點應處于壞死病變區(qū)域中心

圖2 患者治療圖像

RMS是一個4分制主觀疼痛和活動限制評估，已被廣泛用于評估ESWT后的結果。在這個量表上，1分為“優(yōu)秀”結果，患者沒有癥狀。2分為“良好”結果，患者情況比治療前有顯著改善，并對結果感到滿意。3分為“一般”的結果，患者情況比治療前有所改善，并對治療結果部分滿意。4分表示“差”結果，患者癥狀與治療前相同或更差，并且對治療結果不滿意。在本研究中，在研究過程中的任何時候，患者需要做全髖關節(jié)置換也被視為“不良”結果。

在治療前和治療后3、6、12和24個月拍攝前后和側位X線片。用髖關節(jié)平片評估病變的大小、軟骨下骨塌陷的程度和髖關節(jié)的退行性改變。在治療前、治療結束后6和12個月使用軸向、冠狀、矢狀T1和T2加權掃描、ST1R和T2脂肪飽和序列進行磁共振成像，此后每年進行一次。用這些圖像測量病變的大小、評估股骨頭的一致性、新月征的存在和/或髖關節(jié)的退行性改變，目的是根據ARCO分期對患者的髖關節(jié)進行分期。射線照相評估和臨床檢查分別由兩名獨立的放射科醫(yī)師和兩名不參與治療程序的臨床醫(yī)師進行。每個不一致的評估都會經過討論，并以協(xié)商一致的方式做出決定。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析。療效終點的定義為: VAS降低，Harris 髖關節(jié)評分提高，RMS降低，ARCO分期下降或穩(wěn)定。

對所有ARCO分期組運用描述性統(tǒng)計。用配對樣本t檢驗比較每個ARCO不同分期組中治療前和預定隨訪時間點之間VAS疼痛評分和Harris 髖關節(jié)評分的平均變化。采用單因素方差分析評估三組在不同隨訪期的VAS疼痛評分和Harris 髖關節(jié)評分是否有顯著差異。分別用曼-惠特尼(Mann-whitney)U檢驗與威爾科克森符號秩(Wilcoxon)檢驗比較治療前和治療后各項評估之間，以及每個評估時間組之間的RMS變化。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

在隨訪中，有10例治療失敗，其中3例在3個月隨訪前，1例在12個月隨訪前，4例在24個月隨訪前，2例在24個月后。所有治療失敗的受試者都處于ARCOⅢ期。治療失敗后沒有繼續(xù)隨訪。因此，筆者在第一次隨訪(治療后3個月)時評估了33例髖關節(jié)，在第二次隨訪(治療后6個月)時評估了32例髖關節(jié)，在第三次隨訪(治療后12個月)時評估了28例髖關節(jié)，在最后一次隨訪(治療后24個月)時評估了26例髖關節(jié)。

2.1 VAS、Harris髖關節(jié)評分 在所有隨訪期間，ARCO Ⅰ期患者的VAS明顯優(yōu)于治療前(均P<0.001)。在ARCO Ⅱ期和Ⅲ期組中，僅在ESWT治療后的第三次(治療后12個月)和第四次(治療后24個月)隨訪時間點觀察到VAS顯著下降(表2)。相反，三組患者的Harris髖關節(jié)評分在各隨訪時間點上與治療前相比差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，但是值得注意的是，ARCOⅠ期患者從第一次隨訪時間點(治療后3個月)中就觀察到了滿意的效果(Harris髖關節(jié)評分>75)，而在另外兩組中，僅從第二次隨訪時間(治療后6個月)中觀察到了滿意的效果。

在第二次隨訪時間(治療后6個月)，ARCO Ⅰ期組的VAS明顯低于ARCOⅡ期組(P=0.016)，但是在所有隨訪時間點，ARCOⅠ期組的VAS明顯低于ARCOⅢ期組(表2)。

ARCO Ⅰ期組患者在第二次隨訪時間點(治療后6個月)的Harris評分明顯優(yōu)于ARCOⅡ期組(P=0.02)，在第一次(治療后3個月)和第二次隨訪時間(治療后6個月)的Harris髖評分明顯優(yōu)于ARCOⅢ期組(分別為P=0.009和P=0.007)。

在任何隨訪時間點，ARCOⅡ期和Ⅲ期組的平均VAS評分和Harris髖關節(jié)評分均未觀察到顯著差異。

2.2 角色和莫茲利評分 在治療前評估中，所有患者在主觀四分RMS中將病變髖關節(jié)狀況評定為“4”(差)。在各種隨訪中治療失敗的10例ARCO Ⅲ期患者被定義為“4”(差)結果。與治療前相比，沒有患者報告癥狀惡化。ARCOⅠ期組和Ⅱ期組患者在第二次隨訪時間點差異顯著(P=0.004)。在所有隨訪時間點上，ARCOⅠ期組和Ⅱ期組患者的療效均明顯優(yōu)于ARCO Ⅲ期組患者?？偟膩碚f，在治療后3個月的隨訪中，ARCOⅠ期組的10例中有6例(60.0%)，Ⅱ期組的11名患者中有5例(45.5%)、Ⅲ期組的15例中有3例(20.0%)的RMS為1分(優(yōu)秀結果)或2分(良好結果)；在6個月的隨訪中，ARCOⅠ期組的所有10例(100.0%)、Ⅱ期組的11例中的8例(72.7%)、Ⅲ期組的15例中的4例(26.7%)報告了優(yōu)秀或良好的結果；在12個月和24個月的隨訪中，Ⅰ期組的所有10例(100%)、Ⅱ期組的11例中的9例(81.8%)、Ⅲ期組的15例中的4例(26.7%)報告了優(yōu)秀或良好的結果。

分期基線3個月6個月12個月24月ARCOⅠ期 VAS6.7±1.24.4±2.52.6±0.92.0±0.80.9±0.9 Harris42.5±14.983.1±14.989.8±4.988.9±5.189.6±3.9ARCOⅡ期 VAS6.7±2.65.4±2.74.7±2.42.9±2.72.5±2.4 Harris46.3±22.171.5±11.182.0±8.482.3±9.681.6±10.6ARCOⅢ期 VAS7.2±2.07.1±2.14.9±3.44.0±2.62.6±1.9 Harris42.2±17.559.7±18.375.3±13.882.1±11.283.8±11.7

VAS.視覺模擬評分法；Harris.哈里斯髖關節(jié)評分

2.3 ARCO分期變化 在所有的隨訪時間點，病變在X線片和磁共振圖像上沒有或只有很小的變化。盡管臨床有所改善，但在治療前已被分級為ARCO Ⅰ期和Ⅱ期的病變既沒有退行也沒有進展。然而，在15例ARCOⅢ期患者中，有10例出現了臨床惡化，患者需要進行全髖關節(jié)置換。

2.4 不良反應 在所有患者中，ESWT治療后僅有一例出現輕微不良反應，暫時性軟組織腫脹和輕微瘀傷，經休息后好轉，無后遺改變。余未發(fā)現不良反應。

3 討 論

股骨頭缺血性壞死的髖部通常會惡化，股骨頭塌陷，最終導致關節(jié)破壞，需要進行關節(jié)置換術[9, 10]。Ohzono等[11]報道，如果病變存在股骨頭的承重表面5年，94%～100%病例出現股骨頭塌陷情況。早期股骨頭缺血性壞死的非手術治療方法包括保護性負重和物理治療，如PEMFs或聚焦ESWT。PEMFs可通過促進新血管形成和新骨的形成來增強愈合過程[12, 13]。ESWT運作的確切機制仍然未知。在小鼠中，ESWT調節(jié)內皮生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的表達。Ma等[14]假設血管內皮生長因子可能對沖擊波治療有積極作用，因為血管內皮生長因子是血管內皮細胞的特異促有絲分裂因子，刺激內皮細胞增殖，促進新生血管形成，增加血管通透性。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在用ESWT治療的股骨頭中表達的增加是一個關鍵因素，因為骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2是骨發(fā)育和修復的關鍵介質，具有動員骨祖細胞的能力，從而促進成骨細胞分化過程并導致骨形成[15]。Wang等[16]證明了沖擊波局部機械刺激可以反映股骨頭缺血性壞死髖關節(jié)血管生成、成骨和抗缺血的全身效應。Hausdorf等[17]發(fā)現，在臨床研究中使用的沖擊波能量似乎足以在血管和骨頭生長方面產生生物反應。ESWT能減輕疼痛，改善髖關節(jié)功能，從而改善股骨頭缺血性壞死患者的生活質量，并在疾病早期取得更好的效果(ARCOⅠ期和Ⅱ期)[18-22]。在文獻[23]中，一些研究比較了股骨頭缺血性壞死的非手術治療和手術治療。一項調查顯示，ESWT似乎比髓芯減壓和非血管化骨移植更有效。而ESWT和阿侖膦酸鈉可能通過多種機制在早期股骨頭缺血性壞死中發(fā)揮協(xié)同作用[24]。

但是，目前有關于ESWT治療ONFH的研究，其目標人群往往是僅患有ONFH，而其他一般情況良好的患者。事實上，對于移植術后的ONFH患者，由于其自身條件較差，無法耐受手術治療，因此探究一種非手術療法的意義十分重大，但是國內外對此鮮有研究。

對于移植術后的患者，應用ESWT治療股骨頭壞死的治療效果大致與單獨患有ONFH的患者相同。15例ARCOⅢ期患者中有10例在隨訪期間治療失敗，原因是髖痛病的持續(xù)存在和功能限制，需要進行手術治療。這些受試者RMS較差，在6個月的隨訪時間內，ARCOⅠ期組的所有患者和Ⅱ期組的11例受試者中的8例(72.7%)報告了優(yōu)秀或良好的結果。相反，在隨訪評估中，15例Ⅲ期組患者中只有4例獲得了良好的結果，沒有一例患者報告了良好的結果。

此外，筆者觀察到，僅在ARCOⅠ期患者的短期、中期和長期隨訪中，平均視覺模擬評分顯著降低，而在所有隨訪時間點，與所有治療組的治療前值相比，Harris髖關節(jié)評分顯示出統(tǒng)計學上的顯著提高。因此，骨壞死進展似乎是決定疼痛的主要因素，但疼痛并不是影響股骨頭缺血性壞死患者髖關節(jié)功能的唯一原因。最后，在隨訪期間，ESWT治療的早期股骨頭缺血性壞死(ARCO Ⅰ期和Ⅱ期)的所有股骨頭X線學和MRI改變極小，但總體上臨床有所改善。因此，隨著股骨頭缺血性壞死自然史的進展，ESWT早期(ARCOⅠ期和Ⅱ期)的有益效果是明顯的，即所涉及的股骨頭缺血性壞死面積沒有增加，其程度也沒有惡化。此外，患者的臨床癥狀有所緩解，這在ESWT治療6個月后最為明顯。

當然，這項研究存在一定的局限性，如患者數量較少，缺乏對照組。然而，移植術后股骨頭缺血性壞死的患者較少，且很難進行隨機對照試驗。另外，一些患者之前接受了不同方法的治療，并且在ESWT開始治療之前沒有很大的差距，如表1所示。鑒于移植術后股骨頭缺血性壞死患者的增多，應就ESWT治療股骨頭缺血性壞死的有效性進行大樣本、多中心、隨機雙盲研究，以獲得更為可靠的數據，用于指導臨床工作。