原慧芳

(開封市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 開封 475000)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染是全球性公共健康問題，據(jù)統(tǒng)計全球約1.85億人，可能有10%的概率發(fā)展為肝硬化，甚至進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(HCC)，給患者身體與精神帶來痛苦[1]。同時隨著超聲在臨床上的應(yīng)用，膽囊疾病的診斷率也日益提高。有研究發(fā)現(xiàn)，膽囊疾病的發(fā)生與肝病如肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎、脂肪性肝病等緊密相關(guān)[2-3]。本研究通過對我院290例HCV感染者的研究，分析丙型肝炎病毒感染者膽囊疾病發(fā)生情況，并為臨床早發(fā)現(xiàn)早治療本病提供資料。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2014年1月到2019年1月開封市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所附屬醫(yī)院就診的HCV感染者290例，其中急性丙型肝炎42例，慢性丙型肝炎163例，丙肝肝炎后肝硬化62例，丙肝肝硬化伴HCC 23例，以上病例均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制定的《丙型肝炎防治指南》(2019年版)規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。290例HCV感染者均在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下行腹部彩超檢查，根據(jù)超聲報告結(jié)果分為2組，有膽囊疾病組169例，其中男100例，女69例，平均年齡(45.5±18.5)歲，無膽囊疾病組121例，其中男75例，女46例，年齡平均(46.8±16.3)歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。膽囊彩色超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照陳敏華版的消化系疾病超聲學(xué)[5]。以上所有病例均排除HCV感染以外的其他原因?qū)е碌母尾?，HCC以外的其他腫瘤疾病及其他嚴(yán)重的軀體疾病。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2臨床資料 記錄患者病程、體重指數(shù)(BMI)、有無負(fù)性情緒、有無酗酒史等；所有研究對象均采集晨空腹靜脈血5ml，應(yīng)用日本OLYMPUS 自動生化分析儀檢測患者血清總膽紅素(TBIL) 、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血清白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)；應(yīng)用熒光定量PCR法(FQ-PCR)檢測患者血清中HCV病毒載量(HCV-RNA)。所有研究對象均行腹部彩超檢查并記錄門靜脈內(nèi)徑寬度(PVW)、脾臟厚度及有無腹水。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 290例HCV感染者膽囊疾病的發(fā)生率為58.28%(169/290)。有膽囊疾病組病程、酗酒史、TG、GGT水平、PVW、脾臟厚度均高于無膽囊疾病組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組BMI、負(fù)性情緒、TBIL、ALT、AST、ALB、TC、HCV-RNA、腹水等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2HCV感染者發(fā)生膽囊疾病的危險因素分析 以HCV感染者是否發(fā)生膽囊疾病為應(yīng)變量，以病程、酗酒、TG、GGT、PVW、脾臟厚度為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酗酒、脾臟厚度，γ-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶是HCV感染者發(fā)生膽囊疾病的獨立危險因素，見表2。

表2 HCV感染者發(fā)生膽囊疾病的危險因素

3 討 論

肝臟和膽囊無論從生理功能還是解剖位置來說，都是緊密相連的，因而，膽囊相關(guān)疾病的形成發(fā)展與肝臟有著密切的聯(lián)系[6]。眾多研究資料表明，病毒性肝炎患者膽囊疾病發(fā)生率較非肝炎患者高。吳淑芬等[7]對158例病毒性肝炎患者進(jìn)行超聲檢查，觀察其膽囊情況，發(fā)現(xiàn)93例出現(xiàn)膽囊病變；王德俊等[8]應(yīng)用PCR法對32例慢性丙肝伴膽囊結(jié)石患者的膽囊標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查，顯微鏡下均有炎性改變，膽囊標(biāo)本幾乎全部檢出有炎癥。這與本研究HCV感染者膽囊疾病高發(fā)生率58.28%一致。

本研究發(fā)現(xiàn)HCV感染病程較長的患者易發(fā)生膽囊疾病，可能與以下因素有關(guān)：HCV長期侵犯膽囊引起免疫損傷，肝內(nèi)二級小膽管遭到破壞，膽汁排出受阻，膽汁高度濃縮，持續(xù)刺激膽囊壁，從而引起膽囊疾病的發(fā)生；HCV具有泛嗜性，可導(dǎo)致膽道系統(tǒng)的長期反復(fù)感染，從而降低機體清除病毒的能力，增加膽囊炎或膽囊結(jié)石的發(fā)生機會[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)高TG可增加膽囊疾病的發(fā)生，考慮可能與HCV感染者的膽汁酸代謝紊亂有關(guān)，膽汁酸可阻止鈣鹽濃縮聚集，但膽汁酸的含量減少時，TG和間接膽紅素溶解度降低，促使二者以結(jié)晶形式析出，利于結(jié)石的形成[10]。另外HCV感染者PVW增寬亦可導(dǎo)致膽囊疾病的發(fā)生，PVW增寬時患者已經(jīng)處于丙肝后肝硬化失代償期，此時膽道酸化功能受限，堿性環(huán)境占優(yōu)勢，利于膽囊結(jié)石的形成[11]；丙肝后肝硬化患者免疫功能降低，易導(dǎo)致細(xì)菌感染，誘發(fā)膽囊炎。HCV感染者并發(fā)膽囊疾病加重患者經(jīng)濟與身體負(fù)擔(dān), 因此臨床上對于HCV感染者應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早治療，可降低膽囊疾病的發(fā)生。

關(guān)于HCV感染者膽囊疾病的相關(guān)危險因素研究，結(jié)論各有不同。Edmund等[12]研究發(fā)現(xiàn)眾多HCV感染者中膽囊疾病多見于成年人，陽性男性患者發(fā)病率明顯高于男性陰性患者，并且膽囊疾病隨年齡增長發(fā)生率增加。Acalovschi等[13]以453例慢性丙型肝炎患者為研究對象，研究結(jié)果顯示腹圍，脂肪肝是丙肝病毒感染者合并膽囊疾病的獨立危險因素。本研究結(jié)果示酗酒史，高GGT，脾臟厚度可能是HCV感染者發(fā)生膽囊疾病獨立危險因素。

很多研究認(rèn)為酒精是肝病患者膽囊疾病發(fā)生的獨立危險因素。酒精主要在肝臟代謝，其代謝中間產(chǎn)物乙醛可以損傷肝細(xì)胞。酒精影響膽囊疾病的研究目前也不少見，Chen等[14]研究得出膽囊疾病的發(fā)生尤其膽囊結(jié)石的發(fā)生，飲酒是該病的一個危險因素之一，酒精因素與之相關(guān)度較高。Tsai等[15]在8188例體檢的成人中發(fā)現(xiàn)，酒精，丙肝病毒感染與膽囊結(jié)石成正相關(guān)。本研究結(jié)果表明酗酒是HCV感染者膽囊疾病發(fā)生的獨立危險因素之一。關(guān)于酗酒對HCV感染者膽囊疾病高發(fā)的可能機制：酒精可導(dǎo)致可逆性的膽囊動力障礙，Masui等[16]以豬為研究對象，發(fā)現(xiàn)長期的酒精攝入使豬膽囊內(nèi)調(diào)節(jié)收縮功能的鈣通道激活酶敏感性下降，膽囊收縮功能受到抑制，易于膽囊疾病的形成。另外，酒精能抑制大腦的功能，同時能抑制調(diào)節(jié)膽囊活動的神經(jīng)中樞，使膽汁排出困難，膽汁積在膽囊內(nèi)，容易形成炎性產(chǎn)物沉積而促使膽囊結(jié)石形成，長期刺激膽囊黏膜很容易形成息肉。

臨床上的病例觀察發(fā)現(xiàn)GGT高的肝病患者，其膽囊疾病的檢出率也是很高的，預(yù)后也比較差。GGT在肝內(nèi)主要存在于肝細(xì)胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中，當(dāng)肝臟有病變時特別在膽道系統(tǒng)有阻塞時，GGT的排泄受到阻礙，反流回血液當(dāng)中，某種程度上表明肝細(xì)胞損傷能加重膽囊或膽管炎癥反應(yīng)，使膽囊病變高發(fā)。但關(guān)于高GGT是否為HCV感染者發(fā)生膽囊疾病的危險因素研究國內(nèi)外目前尚未報道。

脾臟厚度是超聲上的參數(shù)指標(biāo)，對應(yīng)到臨床上為脾功能亢進(jìn)，脾功能亢進(jìn)時可吞噬大量紅細(xì)胞，血液中出現(xiàn)了大量的膽紅素，參與膽紅素代謝的蛋白和各種酶的活性降低，形成非水溶性沉淀物；膽汁里的鈣鹽與增多的間接膽紅素螯合，促進(jìn)結(jié)石的形成，另外，脾功能亢進(jìn)引起的溶血導(dǎo)致膽汁酸的生成減少，膽囊內(nèi)環(huán)境遭到破壞，膽汁呈堿性，膽囊進(jìn)一步受到損害，促進(jìn)膽囊疾病的發(fā)生[17]。所以應(yīng)該早期干預(yù)HCV感染，避免肝病進(jìn)展到肝硬化失代償期。

綜上所述，HCV感染并膽囊疾病的發(fā)生率較高，通過臨床分析我們認(rèn)為脾臟厚度，飲酒史，高GGT可能與該病的發(fā)生相關(guān)，為此，對HCV感染者禁酒，改善肝功能，定期查彩超可以早預(yù)防和早發(fā)現(xiàn)膽囊疾病。