李海沛 辛兆陽(yáng) 褚現(xiàn)明 李天東

[摘要] 目的 觀察尼可地爾聯(lián)合體外反搏對(duì)心臟介入治療（PCI）術(shù)后心絞痛的效果。方法 PCI術(shù)后心絞痛病人90例，隨機(jī)分成A、B、C 3組，每組30例。A組給予常規(guī)藥物治療;B組在A組基礎(chǔ)上給予增強(qiáng)型體外反搏（EECP）治療，每天1次，每次1 h;C組在B組的基礎(chǔ)上給予尼可地爾12 mg+生理鹽水50 mL靜脈泵入，2 mg/h，每天1次;7 d為1療程。1個(gè)療程后，觀察各組心電圖變化、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)心電圖心肌缺血總負(fù)荷（TIB）及高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）的水平。結(jié)果 與治療前相比，治療后3組心電圖明顯改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少、持續(xù)時(shí)間縮短，TIB和hs-cTnT降低，差異均有顯著性（Hc=6.12，Z=2.12～2.45，t=13.70～122.28，P<0.05）。治療前后各指標(biāo)差值比較，C組、B組大于A組，C組大于B組（F=5.61～827.59，P<0.05）。3組病人均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論 靜脈應(yīng)用尼可地爾聯(lián)合EECP對(duì)PCI術(shù)后心絞痛有良好的治療效果，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 尼可地爾;反搏動(dòng)術(shù);心絞痛;治療結(jié)果

[中圖分類號(hào)] R541.42 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）02-0221-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.048 [開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20200325.1004.001.html;2020-03-026 13：58

[ABSTRACT] Objective To observe the efficacy of intravenous nicorandil combined with enhanced external counterpulsa-tion （EECP） for angina after percutaneous coronary intervention （PCI）. ?Methods Ninety patients with angina after PCI were randomly divided into groups A， B， and C， with 30 cases in each group. Group A was treated with conventional drugs; group B received 1-hour EECP once daily in addition to the treatment for group A; group C was intravenously given nicorandil 12 mg with 50 mL normal saline pumped at 2 mg/h once daily in addition to the treatment for group B; 7 d constituted a course of treatment. After one treatment course， we recorded the electrocardiogram changes， the frequency and duration of anginal attacks， total ischemia burden （TIB） by ambulatory electrocardiography， and the level of high-sensitivity cardiac troponin T （hs-cTnT）. Results After treatment， all the three groups showed significantly improved electrocardiogram results， significantly decreased frequency and duration of anginal attacks， and significantly reduced TIB and hs-cTnT levels （Hc=6.12，Z=2.12-2.45，t=13.70-122.28，P<0.05）. Groups B and C showed significantly greater changes in those indicators than group A， and group C exhibited significantly greater changes than group B （F=5.61-827.59，P<0.05）. No side effects occurred in any group. ?Conclusion Intravenous nicorandil combined with EECP shows good efficacy and safety in patients with angina after PCI.

[KEY WORDS] nicorandil; counterpulsation; angina pectoris; treatment outcome

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)的不斷完善顯著降低了心血管事件的發(fā)生率，提高了病人生存率及生活質(zhì)量。但是，仍有部分病人由于存在冠狀動(dòng)脈殘余狹窄、側(cè)支循環(huán)不良或微循環(huán)障礙等，而在PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛[1]。國(guó)內(nèi)外針對(duì)此情況主要采取強(qiáng)化抗血小板、抗凝、調(diào)脂、改善心肌代謝等方法治療[2]。增強(qiáng)型體外反搏（EECP）在穩(wěn)定性心絞痛的治療中具有確切的臨床效果，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾在PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流或慢血流的治療中取得了良好效果[4]。本研究觀察尼可地爾靜脈注射聯(lián)合EECP 治療PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛的臨床效果及安全性。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月—2019年8月，青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院收治心絞痛住院病人90例，男44例，女46例;年齡47～83歲，平均（64.0±6.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床癥狀、心電圖變化和實(shí)驗(yàn)室檢查符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn);②PCI術(shù)后3個(gè)月以上;③在入院后72 h內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（41例）或冠狀動(dòng)脈三維CT成像（CTA）檢查（49例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度肝腎功能異常病人;②嚴(yán)重心律失常、心功能Ⅳ級(jí)病人;③冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或冠狀動(dòng)脈CTA檢查為支架內(nèi)再狹窄病人。隨機(jī)分成A、B、C共3組，各30例，3組一般資料相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)顯著性（P>0.05）。見(jiàn)表1。所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

A組給予常規(guī)藥物治療，包括阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、低分子肝素、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑等;B組在A組治療的基礎(chǔ)上給予EECP治療儀（重慶普施康公司，型號(hào)PECP/T1）治療，每天1次，每次1 h;C組在B組治療的基礎(chǔ)上給予尼可地爾12 mg+生理鹽水50 mL靜脈泵入，2 mg/h，每天1次;7 d為1療程。各組均治療1個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

觀察各組治療前后心電圖、心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間、24 h動(dòng)態(tài)心電圖心肌缺血總負(fù)荷（TIB）變化。以J點(diǎn)后80 ms作為ST段起始點(diǎn)，ST呈下垂型或水平型壓低≥1 mm，并持續(xù)1 min以上，相隔1 min后重復(fù)出現(xiàn)者計(jì)為心肌缺血，以壓低的毫米（mm）數(shù)乘以持續(xù)時(shí)間（min）的總和作為T(mén)IB。應(yīng)用羅氏COBAS E411電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定高敏肌鈣蛋白T （hs-cTnT）。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議》進(jìn)行療效評(píng)估[6]。①顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均較治療前下降>80%，心電圖缺血性ST段恢復(fù)>0.1 mV或恢復(fù)正常;②有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均下降50%～80%，且缺血性ST段恢復(fù)0.05～0.10 mV或主導(dǎo)聯(lián)T波變淺>50%;③無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間下降<50%，心電圖無(wú)明顯變化、甚至病情加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料結(jié)果以±s形式表示，每組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);3組治療前后差值比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 各組心電圖改善情況比較

各組病人治療后心電圖均較治療前改善，B組、C組的總有效率高于A組，C組高于B組，差異均有顯著性（Hc=6.12，Z=2.12～2.45，P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 各組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較

各組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)均較治療前減少（t=13.70～21.24，P<0.05），發(fā)作持續(xù)時(shí)間較治療前縮短（t=11.50～14.72，P<0.05）;3組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間差值比較，C組>B組>A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=45.21、5.61，P<0.01）。見(jiàn)表3、4。

2.3 各組治療前后TIB比較

各組治療后TIB均較治療前降低（t=45.56～122.28，P<0.05）。3組治療前后TIB差值比較，C組>B組>A組，差異有顯著性（F=827.59，P<0.01）。見(jiàn)表5。

2.4 各組治療前后hs-cTnT比較

各組治療后hs-cTnT均較治療前降低（t=59.77～122.28，P<0.05）。3組治療前后hs-cTnT差值比較，C組>B組>A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=352.67，P<0.01）。見(jiàn)表6。

2.5 各組不良反應(yīng)比較

各組病人在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 ?論

PCI是目前冠心病的重要治療手段，可以降低心血管事件的發(fā)生率，改善預(yù)后，提高病人生活質(zhì)量。但是，PCI術(shù)后心絞痛持續(xù)或復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍為20%～40%[7]，冠狀動(dòng)脈慢血流是重要的因素，尤其是合并糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、3個(gè)以上支架置入的病人。可能的機(jī)制有：①心外膜冠狀動(dòng)脈阻塞，包括支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、冠狀動(dòng)脈存在心肌橋等;②心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)的血管舒縮功能障礙，包括動(dòng)脈及微血管痙攣、冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張受損;③PCI時(shí)斑塊碎片脫落可引起微栓塞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，阻塞小冠狀動(dòng)脈、小動(dòng)脈和（或）毛細(xì)血管，引起血管周圍炎癥，甚至引起毛細(xì)血管閉塞，進(jìn)一步損傷心肌細(xì)胞;④藥物洗脫支架（DES）活性藥物和聚合物成分的溶出可引起鄰近和下游冠狀動(dòng)脈大循環(huán)和微循環(huán)血管收縮，支架置入可能導(dǎo)致或加重冠狀動(dòng)脈血管功能障礙，增加心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的傾向[8-9]。

EECP治療可以改善心肌缺血。其可能機(jī)制為：①提高動(dòng)脈血流的切應(yīng)力，提高一氧化氮（NO）及前列環(huán)素（PGI2）水平，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能修復(fù)，提高冠狀動(dòng)脈舒張期壓力，增加心肌灌注，使心肌缺血、低氧狀態(tài)得到改善[10];②降低收縮壓，減輕左心室射血阻抗，使心肌耗氧量減少[11];③增加心肌缺血與非缺血區(qū)域的壓力梯度，有利于冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成和開(kāi)放[12];④降低冠心病病人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，改善血管內(nèi)皮功能[13];⑤改善心絞痛病人的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)和新生血管形成，促進(jìn)缺血心肌局部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白和mRNA表達(dá)[14]，提高冠心病病人運(yùn)動(dòng)耐量[15]。

尼可地爾是新一類抗心絞痛藥物，以煙酰胺為基本骨架，同時(shí)具有硝酸基，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其具有雙重作用機(jī)制。①類硝酸酯作用：不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)鈣離子外流，降低心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性，舒張血管平滑肌，舒張?bào)w循環(huán)靜脈和心外膜冠狀動(dòng)脈，降低心臟前負(fù)荷，同時(shí)舒張大冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量;防止冠狀動(dòng)脈痙攣。②鉀離子通道開(kāi)放作用：尼可地爾可使細(xì)胞膜超極化，抑制電位依賴的鈣離子內(nèi)流，舒張小冠狀動(dòng)脈和阻力血管，增加冠狀動(dòng)脈血流，降低心臟后負(fù)荷。基于尼可地爾對(duì)線粒體ATP敏感的鉀通道的作用，減輕線粒體內(nèi)鈣超載，使線粒體細(xì)胞膜超極化，減輕心肌損傷[16]，減少氧自由基生成[17]，減輕微血管損傷;100 μm以下的冠狀動(dòng)脈可由鉀離子通道開(kāi)放劑擴(kuò)張，故可以改善微循環(huán)障礙[18]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾可以增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善遠(yuǎn)端微小血管的血液供應(yīng)，緩解心絞痛，減輕圍手術(shù)期心肌損傷[19];改善急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流和慢血流現(xiàn)象[20-21]。尼可地爾可改善STEMI病人冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，降低靶血管血運(yùn)重建率，改善PCI病人的預(yù)后。該藥具有良好的安全性[22-25]。

本研究入選的研究對(duì)象均為PCI術(shù)后除外支架內(nèi)狹窄或血栓的病人，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙、慢血流是其術(shù)后再發(fā)心絞痛的重要危險(xiǎn)因素。本文研究結(jié)果顯示，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，靜脈應(yīng)用尼可地爾聯(lián)合EECP治療可進(jìn)一步改善病人心絞痛臨床癥狀，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，減輕心電圖心肌缺血程度，降低hs-cTnT水平，而且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)， 中國(guó)藥師協(xié)會(huì). 糖尿病合并ACS冠心病合理用藥指南[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2016，10（6）：19-108.

[2] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 急性冠狀動(dòng)脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國(guó)專家建議[J]. 中華心血管病雜志， 2018，46（4）：255-266.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[J]. 中華心血管病雜志， 2007，35（3）：195-206.

[4] 楊靖，王國(guó)志，甘舜進(jìn)，等. 靜脈注射尼可地爾對(duì)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后無(wú)復(fù)流和慢血流的影響[J]. 臨床內(nèi)科雜志， 2018，35（1）：20-23.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志， 2017，45（5）：359-376.

[6] 高潤(rùn)霖，吳寧，胡大一，等. 心血管病治療指南和建議[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社， 2004：1-9.

[7] CREA F， BAIREY MERZ C N， BELTRAME J F， et al. Mechanisms and diagnostic evaluation of persistent or recurrent angina following percutaneous coronary revascularization[J]. European Heart Journal， 2019，40（29）：2455-2462.

[8] ARSLAN U， YAMAN M， KOCAOLU ， et al. Risk of noreflow in culprit lesion versus culprit vessel PCI in acute STEMI[J]. Coronary Artery Disease， 2015，26（6）：510-515.

[9] 李慧，李超民，彭利靜，等. 冠狀動(dòng)脈慢血流的影響因素：一項(xiàng)基于病例-對(duì)照研究的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志， 2015，7（6）：731-736.

[10] 伍富貴，杜志民，鄭振聲. 長(zhǎng)期EECP對(duì)犬急性心肌梗死心肌側(cè)支循環(huán)的影響[J]. 中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2002，23（6）：411-414.

[11] SORAN O， KENNARD E D， KFOURY A G， et al. Two-year clinical outcomes after enhanced external counterpulsation （EECP） therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction （report from The International EECP Patient Registry）[J]. The American Journal of Car-diology， 2006，97（1）：17-20.

[12] WU Guifu， DU Zhimin， HU Chenghen， et al. Microvessel angiogenesis： a possible cardioprotective mechanism of external counterpulsation for canine myocardial infarction[J]. Chinese Medical Journal， 2005，118（14）：1182-1189.

[13] 蔡興明，張愛(ài)霞，謝強(qiáng)，等. 增強(qiáng)型體外反搏對(duì)冠心病患者炎癥因子的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2012，28（10）：1622-1625.

[14] 謝強(qiáng)，伍貴富，杜志民，等. 長(zhǎng)期體外反搏對(duì)冠狀動(dòng)脈閉塞犬的促血管新生作用研究[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志， 2006，12（3）：236-240.

[15] LAWSON W E， HUI JC， KENNARD E D， et al. Two-year outcomes in patients with refractory angina treated with enhanced external conter pulsation[J]. Clinical Cardiology， 2006，29（2）：69-73.

[16] ISHIDA H， HIROTA Y， GENKA C， et al. Opening of mitochondrial KATP channels attenuates the ouabain induced Calcium overload in mitochondria[J]. Circulation Research， 2001，89（10）：856-858.

[17] VANDEN HOEK T， BECKER L B， SHAO Z H，et al.Preconditioning in cardiomyocytes protects by attenuating oxidant stress at reperfusion[J]. Circulation Research， 2000，86（5）：541-548.

[18] AKAI K， WANG Y， SATO K， et al. Vasodilatory effect of nicorandil on coronary arterial microvessels：its dependency on vessel size and the involement of the ATP_sensitive Potassium channels[J]. J Cardiovasc pharmacology， 1995，26（40）：541-547.

[19] CHEN Chunhong， FU Xianghua， LI Wei， et al. Intracoronary administration of anisodamine and nicorandil in individuals undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute inferior myocardial infarction： a randomized factorial trial[J]. Experimental and Therapeutic Medicine， 2015，10（3）：1059-1065.

[20] KATO D， TAKASHIMA H， WASEDA K， et al. Feasibility and safety of intracoronary nicorandil infusion as a novel hyperemic agent for fractional flow reserve measurements[J]. Heart and Vessels， 2015，30（4）：477-483.

[21] 黎文婷，姚朱華，龐志華，等. 尼可地爾對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)中慢血流的療效觀察[J]. 天津醫(yī)藥， 2017，45（11）： 1153-1157.

[22] 宋炳慧，陳宏，王書(shū)清，等. 冠脈內(nèi)注射尼可地爾對(duì)STEMI患者急診PCI術(shù)的有效性及安全性分析[J]. 中國(guó)臨床研究， 2016，29（1）：20-23.

[23] SUGIMOTO K， ITO H， IWAKURA K， et al. Intravenous nicorandil in conjunction with coronary reperfusion therapy is associated with better clinical and functional outcomes in patients with acute myocardial infarction[J]. Circulation Jour-nal： Official Journal of the Japanese Circulation Society， 2003，67（4）：295-300.

[24] KAWAI Y， HISAMATSU K， MATSUBARA H， et al. Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention can prevent slow coronary flow phenomenon[J]. European Heart Journal， 2009，30（7）：765-772.

[25] KOSTICL J， DJORDJEVIC-DIKIC A， DOBRIC M， et al. The effects of nicorandil on micro vascular functiong in patients with ST segmental elevation myocardial infarction undergoing primary PCI[J]. Cardiovascular Ultrasound， 2015，13：26.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）