董娜 張紅石 叢德毓

【摘要】目的 探討腦-腸相互作用機制下腦腸肽與原發(fā)性失眠的相關(guān)性。方法 總結(jié)分析腦腸肽的作用特點，整理腦腸互動機制作用下腦腸肽與原發(fā)性失眠的關(guān)系。對現(xiàn)有二十余種腦腸肽進行整理分析，分析其種類、分布、機制、作用，篩選與睡眠有關(guān)的腦腸肽，并分析其與腦腸道激素的關(guān)系，總結(jié)腦腸互動機制下的腦腸肽與原發(fā)性失眠的相關(guān)性。結(jié)果 共總結(jié)出14種與睡眠相關(guān)的腦腸肽，供睡眠相關(guān)研究進行參考。結(jié)論 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種腦腸肽與睡眠相關(guān)，然而調(diào)節(jié)睡眠的機制仍需要進一步研究和探索。

【關(guān)鍵詞】腦-腸互動機制;腦腸肽;原發(fā)性失眠

【中圖分類號】R256.23 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.4..02

1 腦-腸間多肽的種類及作用

消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中分布有20多種腦腸肽，不僅可以調(diào)節(jié)胃腸道的生理功能，還可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與胃腸功能的調(diào)節(jié)，它在各種生理和病理過程中起重要作用。胃泌素（GAS）是一種胃腸激素，具有增加胃腸動力的作用，收縮胃竇和幽門括約肌的作用。促胰液素（SCT）可抑制胃泌素分泌，減少胃酸分泌，降低胃腸動力。膽囊收縮素（CCK）可減少胃酸分泌，有延長胃排空時間和促進十二指腸，空腸和結(jié)腸運動的作用。P物質(zhì)（SP）能作為致炎反應(yīng)的介體產(chǎn)生影響，能刺激肥大細胞釋放組胺以及人 T淋巴細胞的增殖和吞噬作用。胃動素（MTL）具有抑制某些晝夜節(jié)律的作用。神經(jīng)降壓素（NT）具有抑制胃腸運動，抑制五肽胃泌素所誘導(dǎo)的胃酸分泌的作用。生長抑素（SS）生長抑素由下丘腦，十二指腸和胰島D細胞分泌。腦啡肽（ENK）廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)的各個水平和部位，具有止痛作用。

2 與失眠相關(guān)腦腸肽的作用

2.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

甲狀腺激素釋放激素在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有分布，并且?guī)缀跛型庵芙M織都具有促甲狀腺素釋放激素受體。甲狀腺功能亢進癥可引起失眠，早醒和焦慮等癥狀。甲狀腺刺激激素釋放激素調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響甲狀腺功能，從而影響睡眠?？梢宰鳛樗呦嚓P(guān)實驗的重要觀察指標(biāo)。

甘丙肽是由29個氨基酸組成的多肽，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系、腸神經(jīng)叢及胰腺中，作為神經(jīng)調(diào)節(jié)物主要發(fā)揮抑制作用，是機體的重要保護機制之一。藍斑的神經(jīng)元纖維投射在不同的大腦區(qū)域，其興奮是喚醒的必要條件。馬海濤在甘丙肽對幼年大鼠藍斑神經(jīng)元興奮性的影響及作用機制中得出甘丙肽可以抑制藍斑神經(jīng)元的興奮。由此得出甘丙肽與睡眠的覺醒機制存在直接相關(guān)性可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

降鈣素基因相關(guān)肽是1982年通過遺傳重組發(fā)現(xiàn)的第一個活性多肽。廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)，還可在腸，膀胱，子宮等器官中;BODOSIB在動物研究中發(fā)現(xiàn)睡眠不足會增加大鼠血漿和下丘腦中降鈣素基因的水平。因此，降鈣素基因相關(guān)肽可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

神經(jīng)肽Y由36個氨基酸組成。分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和多個組織器官、腺體。重灸對失眠模型大鼠血清褪黑素及神經(jīng)肽 Y含量表達實驗的研究中觀察到失眠大鼠在睡眠節(jié)律恢復(fù)的同時，神經(jīng)肽 Y的血清含量逐漸增加，神經(jīng)肽 Y與失眠呈正相關(guān)。因此，神經(jīng)肽Y可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

瘦素主要由脂肪細胞表達。其受體同時分布于下丘腦、骨骼肌與脂肪組織等。董毅在生物節(jié)律與運動中提出瘦素的分泌具有晝夜節(jié)律性，一般夜晚濃度較高，白天濃度 較低。因此可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

生長抑素由下丘腦，十二指腸和胰島D細胞分泌。它還分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸組織中。王梅申發(fā)現(xiàn)生長抑素陽性神經(jīng)元光密度在24小時內(nèi)有顯著變化， 在6點觀察到神經(jīng)元內(nèi)生長抑素含量的顯著變化，且不受外界環(huán)境變化的影響。生長抑素可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

腦啡肽廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)的各個水平和部位，并在缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護中發(fā)揮積極作用，它的作用類似于嗎啡，它是與阿片受體的立體特異性組合，并模仿嗎啡對大腦和腸道的影響。發(fā)揮止痛作用，而且免疫組織化學(xué)研究證實有末梢含腦啡肽的神經(jīng)纖維系統(tǒng)存在，證實腦啡肽可呈神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)物，具有神經(jīng)保護與免疫調(diào)節(jié)作用。

血管活性腸肽是二十八肽的神經(jīng)遞質(zhì)，其從170個氨基酸的前VIP酶水解。一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。血管活性腸肽廣泛分布于循環(huán)、免疫、繁殖、消化系統(tǒng)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。它抑制神經(jīng)元變性和毒性誘導(dǎo)的神經(jīng)元丟失，其神經(jīng)保護作用主要通過膠質(zhì)細胞通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和抑制促炎介質(zhì)來介導(dǎo)。

2.2 對消化系統(tǒng)的作用

胰高血糖素ghrelin含有28個氨基酸殘基，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃中，胰高血糖素具有促進肝糖原分解和脂肪分解的作用，而陸沖則具有胰高血糖素樣肽1（GLP-1）通過減少腦來改善阿爾茨海默病大鼠模型中的認知功能及其機制氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)，以實現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護。因此胰高血糖素可用作睡眠相關(guān)實驗的指標(biāo)。

胃促生長素一種可以調(diào)節(jié)食欲的物質(zhì)，是一種新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性多肽，也可以促生長素分泌和能量代謝，張偉在他關(guān)于胃生長激素和功能性消化不良的研究進展中提到，它的分泌物具有晝夜節(jié)律，并在凌晨2點達到最高值。然后逐漸下降，于早上9點至10點降至最低值，因此胃促生長素可作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

胃動素分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸內(nèi)分泌細胞中。在家兔血漿胃動素濃度的晝夜節(jié)律研究中，發(fā)現(xiàn)了胃動素對引起和維持晝夜節(jié)律的影響。還具有抑制某些晝夜節(jié)律的作用，因此可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)

5-羥色胺血清素存在于血清中，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于大腦皮質(zhì)和哺乳動物的突觸中。關(guān)于五羥色胺和睡眠覺醒之間的關(guān)系一直存在爭議，然而五羥色胺是一種中樞性促眠物質(zhì)毫無爭議。五羥色胺可以作為睡眠相關(guān)實驗的觀察指標(biāo)。

胃泌素是一種胃腸激素，具有增加胃腸動力的作用，延緩胃排空，收縮胃竇和幽門括約肌，修復(fù)胃腸粘膜，增加血流量，促進胃酸，胃蛋白酶分泌，并有胃營養(yǎng)作用。在人的腦脊液和多數(shù)腦組織中都有胃泌素的分布，胃泌素不足可以嚴重影響消化系統(tǒng)的正常功能。

促胰液素抑制胃泌素分泌，減少胃酸分泌，增加胃蛋白酶分泌，降低胃腸動力，延長胃排空時間胃動素能促進胃腸運動及加速胃排空，參與調(diào)控攝食與情緒，內(nèi)源性的 MTL參與調(diào)節(jié)消化間期移行復(fù)合的運動，外源性的 MTL增加胃竇部收縮，降低胃底和胃體的收縮，故能引發(fā)消化間期移動性運動綜合波（MMC），從而起到腸道“清道夫”的作用。

甘丙肽是一種29-氨基酸生物活性肽，存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于胃腸道。在胃腸道中發(fā)揮的作用主要是抑制胃酸的分泌，延長胃排空時間。因此，當(dāng)血漿甘丙肽水平降低時，胃排空和胃酸分泌的抑制受損，從而加速胃排空和增加胃酸分泌。則大量胃酸迅速進入十二指腸，使黏膜攻擊因子加強，可加重十二指腸潰瘍的形成。

3 其他腦-腸間多肽互動機制的作用

膽囊收縮素在消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)都有分布，膽囊收縮素有多種生理功能，在失眠大鼠的血漿和下丘腦膽囊收縮素水平顯著低于正常組，膽囊收縮素具有減少胃酸分泌，延長胃排空時間和促進十二指腸，空腸和結(jié)腸運動的作用。它還可以調(diào)節(jié)飽腹感，抑制攝食，糞便其濃度與胃排空率呈負相關(guān)。它是一種“飽食中樞神經(jīng)興奮性”作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)的信號與其他食物相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用并參與飼養(yǎng)調(diào)節(jié)。其在神經(jīng)修復(fù)中具有一定的積極作用，可以促進神經(jīng)生長因子合成，在細胞水平上對神經(jīng)也具有一定的保護作用。

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽是一種多效神經(jīng)肽，具有很強的腺苷酸環(huán)化酶活性。垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽抑制五肽胃泌素和組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌，并且還刺激人非小細胞肺癌細胞系的生長。作為一種胃腸激素，血管活性腸肽對胃腸平滑肌和括約肌有很強的抑制作用，并能抑制胃酸分泌，胃腸動力和膽囊收縮。

P物質(zhì)是最初在馬和小腸中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，是第一個被證明是雙重分布的腦腸肽，屬于速激肽。研究還表明 P物質(zhì)能作為致炎反應(yīng)的介體產(chǎn)生影響，能刺激肥大細胞釋放組胺以及人T淋巴細胞的增殖和吞噬作用，因此，它在炎癥過程中起重要作用。其對心血管調(diào)節(jié)及循環(huán)系統(tǒng)有顯著的作用，具有降血壓、舒張血管和增加血流量、增加心輸出量等作用，其亦具有一定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)作用，其作用于呼吸系統(tǒng)，造成支氣管痙攣、肺內(nèi)水腫，在皮膚中，P物質(zhì)可以參與皮膚傷口的修復(fù)，可以促進細胞增殖的修復(fù)，促進傷口部位的各方面愈合。

神經(jīng)降壓素可以調(diào)節(jié)多種外周功能系統(tǒng)，如心腦血管，呼吸系統(tǒng)，內(nèi)分泌和免疫，NT在大腦中表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)，而在腸道中則是一種激素，具有降低血壓;使血管通透性增加，血液濃縮;促使平滑肌收縮;調(diào)節(jié)體溫，使體溫下降;調(diào)節(jié)垂體激素的釋放等作用，也可以增加體內(nèi)血糖，促進胰高血糖素釋放并抑制胰島素分泌。

Bombesin促進促紅細胞生成素的釋放，刺激腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)，提高血糖，調(diào)節(jié)體溫并收縮支氣管。酪蛋白神經(jīng)肽是心臟中最豐富的神經(jīng)肽，具有強烈的血管收縮作用。食欲刺激素 對心血管統(tǒng)具有保護作用，研究證明其可能對治療心衰有一定作用。

Ghrelin迄今發(fā)現(xiàn)的唯一生長激素釋放激素受體的內(nèi)源性配體， Ghrelin及其受體在機體幾乎所有的器官和內(nèi)分泌組織中均可見表達，它可以促進腸胃蠕動，誘導(dǎo)生長激素的釋放，調(diào)節(jié)能量代謝，影響心血管功能，并在人類的各種疾病和病理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。

Secretin許多現(xiàn)代研究使用secretin和MRCP的組合評估胰腺的外分泌功能，Secretin可以促進胰液的分泌。胃泌素刺激胰液分泌和胰島素和降鈣素的釋放。膽囊收縮素刺激胰島素和胰多肽的釋放。

生長抑素能夠減少胰腺分泌，對胰腺細胞起到保護作用，在臨床上廣泛用于胰腺炎的治療，生長抑素可有效抑制急性胰腺炎患者胰酶、胰液，提高患者的免疫力，從而提高療效，促進患者的康復(fù)。這也刺激胰島素，胰高血糖素和胰多肽的釋放。

4 結(jié) 語

本文通過整理近年來腦腸肽與睡眠關(guān)系的文獻，列舉具有作用于腦或腸功能的多肽二十余種，總結(jié)研究現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)十余種腦腸肽與睡眠密切相關(guān)，這些腦-腸肽可以作為研究睡眠的實驗室觀察指標(biāo)，部分腦腸肽的對睡眠作用機制雖然并不明確，所以需實驗的進一步驗證，越來越多的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦-腸多肽對睡眠具有明確作用，調(diào)節(jié)睡眠的機制與腦-腸肽的功能作用之間的關(guān)系研究，將逐漸成為研究睡眠的主要方向。

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