唐 靜，劉清揚(yáng),2，林京玉，閆素英

0 引言

在世界范圍內(nèi)大約有5 000萬人患有癲癇，其中1/4的患者在使用抗癲癇藥物治療[1]，歐洲一項(xiàng)研究對接受抗癲癇藥物治療的患者進(jìn)行調(diào)查，有88%的患者至少經(jīng)歷過1次藥物不良事件[2]。丙戊酸通過多種作用機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥，由于其具有穩(wěn)定心境的作用，還適用于輕躁狂、雙相抑郁等雙相情感障礙的單藥或聯(lián)合治療[3-4]。丙戊酸常見的不良反應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等[3-5]。前期工作中，我們對北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004-2017年接收到的614例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行了分析，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)占22.2%，僅次于皮膚和皮下組織不良反應(yīng)，位列第2位。與其他不良反應(yīng)相比，丙戊酸相關(guān)的血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)多數(shù)僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常而不易被患者發(fā)現(xiàn)[6]，但可以導(dǎo)致出血性卒中、嚴(yán)重感染等臨床事件[7-8]。臨床上通常認(rèn)為，當(dāng)血小板低于50×109/L、纖維蛋白原低于1 g/L時(shí)，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)較高，粒細(xì)胞低于1.0×109/L時(shí)，易出現(xiàn)感染[6,9-11]。丙戊酸作為各種類型癲癇和雙相情感障礙的一線治療藥物，通常要求患者堅(jiān)持長期服藥，對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者是否都需要減量或者停藥，值得進(jìn)一步研究和探討。目前，幾乎還沒有關(guān)于丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)研究，本文旨在分析并探討影響丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，為臨床安全使用丙戊酸類藥物以及出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)的處置提供指導(dǎo)。

1 資料來源和研究方法

1.1 資料來源 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主要負(fù)責(zé)本市藥品不良反應(yīng)資料和報(bào)告的收集、整理、分析、上報(bào)，發(fā)布藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測信息，調(diào)取其2004年1月至2017年9月接收的丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：服藥前血常規(guī)檢查基線水平已經(jīng)低于正常值的不良反應(yīng)報(bào)告。剔除標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)行丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)因素分析時(shí)，剔除其中未報(bào)告實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而無法進(jìn)行嚴(yán)重程度分級的報(bào)告。

1.2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn) 參考WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[12]，對血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少等各類型血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。分級標(biāo)準(zhǔn)為：血小板減少(單位L-1)，Ⅰ度75×109≤PLT<100×109，Ⅱ度50×109≤PLT<75×109，Ⅲ度25×109≤PLT<50×109，Ⅳ度PLT<25×109；白細(xì)胞減少(單位L-1)，Ⅰ度3.0×109≤WBC<4.0×109，Ⅱ度2.0×109≤WBC<3.0×109，Ⅲ度1.0×109≤WBC<2.0×109，Ⅳ度WBC<1.0×109；粒細(xì)胞減少(單位L-1)，Ⅰ度1.5×109≤NEU<2.0×109，Ⅱ度1.0×109≤NEU<1.5×109，Ⅲ度0.5×109≤NEU<1.5×109，Ⅳ度NEU<0.5×109，其中Ⅰ、Ⅱ度定義為輕度，Ⅲ、Ⅳ度定義為中重度。目前臨床纖維蛋白原減少嚴(yán)重程度尚無明確的分級方法，但研究認(rèn)為，纖維蛋白原水平可以用來評估出血風(fēng)險(xiǎn)[13]，研究中通常認(rèn)為纖維蛋白原低于正常值2.0 g/L，一般無出血風(fēng)險(xiǎn)，為輕度減少；而當(dāng)纖維蛋白原低于1.0 g/L時(shí)，可出現(xiàn)出血征象，為中重度減少[6,14]。

2 結(jié)果分析

2.1 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總體分析 2004年1月至2017年9月，北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收到丙戊酸相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告136例，排除服用丙戊酸前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基線水平已經(jīng)低于正常值報(bào)告2例，得到實(shí)際有效不良反應(yīng)報(bào)告134例。

2.1.1 人口學(xué)信息特點(diǎn) 134例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告中，年齡最大117歲，最小1.67歲，中位數(shù)37.8(22.2，58.1)歲，按年齡劃分為兒童組(<14歲)、青中年組(≥14歲且<65歲)和老年組(≥65歲)；其中男62例，女72例；漢族130例，滿族2例，苗族1例，1例不詳。

2.1.2 疾病和藥品信息特點(diǎn) 134例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告中，原發(fā)病主要為癲癇和雙相情感障礙，其中丙戊酸用于治療癲癇70例，用于治療雙相情感障礙62例，其他1例用于止痛，1例不詳。所用藥品包括丙戊酸鈉和丙戊酸鎂，其中使用注射劑型12例，口服緩釋劑型94例，口服常釋劑型23例，有5例未報(bào)告劑型；由于3例未報(bào)告劑量、10例未報(bào)告患者體重，因此選取劑量、體重信息完整的121例計(jì)算單位體重劑量，最高171.2 mg/(kg·d)，最低3.63 mg/(kg·d)，中位數(shù)16.7(13.3，22.9)mg/(kg·d)。根據(jù)丙戊酸說明書，其常規(guī)日劑量為20～30 mg/kg，本研究中日劑量低于常規(guī)劑量的有75例(62.0%)，在常規(guī)劑量范圍內(nèi)的34例(28.1%)，高于常規(guī)劑量的12例(9.9%)。有12例報(bào)告了血藥濃度，最高168.3 mg/L，最低33.0 mg/L，中位數(shù)94.2(75.5，123.6)mg/L。丙戊酸有效血藥濃度范圍根據(jù)目前臨床的指導(dǎo)方案定為50～100 μg/ml[14]，其中5例(41.7%)大于有效血藥濃度范圍，6例(50.0%)在有效血藥濃度范圍內(nèi)，1例(8.3%)低于有效血藥濃度范圍。

2.1.3 不良反應(yīng)情況 134例報(bào)告中有嚴(yán)重不良反應(yīng)12例，一般不良反應(yīng)122例。由于1位患者可同時(shí)存在多種不良反應(yīng)，因此共涉及162例次不良反應(yīng)，包括血小板減少60例次(37.0%)、白細(xì)胞減少60例次(37.0%)、粒細(xì)胞減少24例次(14.8%)和纖維蛋白原減少18例次(11.1%)。不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間最短1 d，最長28年，中位數(shù)16.5(7.0，31.0)d；出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中約85%痊愈或有所好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)處理方式及轉(zhuǎn)歸情況見表1。

表1 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)處理措施及預(yù)后

2.2 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的單因素分析 162例次丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中，8例次報(bào)告中未詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而無法進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，故剔除，對剩余154例次進(jìn)行嚴(yán)重程度分級。各類型血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級結(jié)果見表2，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果見表3(計(jì)數(shù)資料)和表4(計(jì)量資料)。

表2 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(例)

表3 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果[(計(jì)數(shù)資料,例(%)]

表4 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果(計(jì)量資料)

2.3 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多因素分析 對性別、年齡分組和原發(fā)疾病3個(gè)變量采用二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。年齡分組與血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果提示，兒童組和老年組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故多因素回歸時(shí)將二組合并為“特殊人群組”，青中年組為“非特殊人群組”。最終年齡、性別兩項(xiàng)進(jìn)入方程，其中特殊人群(OR=2.260，95%CI：0.915～5.441，P=0.071)，男性(OR=3.932，95%CI：1.231～8.307，P=0.003)是丙戊酸相關(guān)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

3 討論

3.1 丙戊酸導(dǎo)致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的表現(xiàn) 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較為常見，主要包括血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和纖維蛋白原減少、von Willebrand病、維生素K依賴性凝血因子缺乏癥、低纖維蛋白原血癥、凝血因子Ⅷ缺乏、急性早幼粒細(xì)胞白血病等[15-16]。丙戊酸導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率在5%～18%[7]，纖維蛋白原減少發(fā)生率為1.3%～59.1%[6]，關(guān)于白細(xì)胞減少發(fā)生率的研究報(bào)道較少，一項(xiàng)納入65例癲癇患者的研究中，有57例患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較用藥前降低[17]。此外，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，而無明顯臨床表現(xiàn)，也有研究觀察到患者出現(xiàn)出血等嚴(yán)重的臨床癥狀[18-22]，本研究中出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者多數(shù)均無明顯的出血和感染等表現(xiàn)。

3.2 較低劑量和正常血藥濃度仍可出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 關(guān)于劑量和血藥濃度對丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的影響研究較少，唐靜等[6]納入59例患者進(jìn)行纖維蛋白原減少發(fā)生的相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，劑量≥13.3 mg/(kg·d)是丙戊酸引起纖維蛋白原降低敏感性和特異性較好的預(yù)測指標(biāo)；血藥濃度與丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性現(xiàn)有研究結(jié)論不一致，一些研究發(fā)現(xiàn)，較多患者血藥濃度在正常范圍內(nèi)依然可以出現(xiàn)不良反應(yīng)[19,22-23]。也有研究認(rèn)為，丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生與血藥濃度相關(guān)[16,24]。曾艷等[15]研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸血藥濃度在90～160 μg/ml時(shí)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究中約62%的患者未超過推薦劑量而出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，考慮一方面由于患者個(gè)體差異及合并用藥等因素，可能造成按照推薦劑量給藥的情況下丙戊酸的血藥濃度已經(jīng)達(dá)到較高水平；另一方面，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可能由多種機(jī)制引起，其中一些可能為非劑量依賴型的不良反應(yīng)，藥物少量暴露即可出現(xiàn)[4]。本研究中僅12例患者報(bào)告了血藥濃度，樣本量較小，其中7例在有效血藥濃度范圍內(nèi)或低于有效濃度范圍下限，表明在血藥濃度不高的情況下依然可以出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但這12例患者血藥濃度中位數(shù)為94.2 mg/L，接近治療濃度范圍上限，因此，對于血藥濃度較高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測有無血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常。

3.3 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)預(yù)后較好 本研究超過85%患者不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸為痊愈或好轉(zhuǎn)，處置措施包括停藥、減量及對癥處理等，對癥處理常用的藥物包括利可君、升白胺、小檗胺、鯊肝醇以及輸注血小板、輸注新鮮冰凍血漿等。多數(shù)患者經(jīng)停藥或減量可逆轉(zhuǎn)丙戊酸所致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，且停藥或減量較僅對癥處理有更高比例的患者痊愈，與其他研究中丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)給予停藥減量的處理較對癥治療效果更好的結(jié)論一致[19,25]。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時(shí)應(yīng)引起重視，若患者出現(xiàn)檢查結(jié)果重度異常、出血或感染等伴隨癥狀，建議減量或停藥處理。

3.4 臨床上應(yīng)更加關(guān)注嚴(yán)重血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危人群 本研究中輕度不良反應(yīng)和中重度不良反應(yīng)兩組間年齡(P=0.008)和原發(fā)疾病(P=0.022)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者的性別(P=0.069)也存在一定程度的差異，但“原發(fā)疾病”一項(xiàng)在進(jìn)行二元Logistic回歸時(shí)未納入，考慮原因可能為樣本量較小，且患者性別與原發(fā)病間可能存在交互作用，男性患者癲癇發(fā)生率較高所導(dǎo)致[26]。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸注射劑與口服緩釋劑型相比，有更容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的趨勢(P=0.077)，與文獻(xiàn)報(bào)道丙戊酸靜脈給藥較口服給藥不良反應(yīng)發(fā)生率高的結(jié)果一致[27]。臨床使用丙戊酸類藥物時(shí)，對于男性、兒童或老年、癲癇及應(yīng)用靜脈劑型的患者，要更加密切監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能，并觀察患者有無出血、感染等相關(guān)癥狀，當(dāng)這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎處置，避免嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。

4 結(jié)論

丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣但?？赡孓D(zhuǎn)，臨床在密切監(jiān)測下可較為安全地應(yīng)用該藥。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)通常僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常而無明顯癥狀，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能。兒童和老年患者、男性患者使用丙戊酸易出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，對于這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時(shí)要謹(jǐn)慎處置，以避免嚴(yán)重臨床事件發(fā)生。