林詩(shī)舟，孔令君，王先利

0 引言

異位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的急腹癥之一，9%～13%與妊娠相關(guān)的死亡與異位妊娠有關(guān)[1-2]，目前，異位妊娠的治療方式包括手術(shù)、藥物和期待治療[3]。其中甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)為葉酸拮抗劑，可有效抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，從而使胚胎壞死、脫落，治療安全可靠[4-5]，目前被國(guó)內(nèi)外廣泛超說(shuō)明書應(yīng)用于異位妊娠藥物保守治療，且已被國(guó)內(nèi)外指南認(rèn)可為臨床治療異位妊娠的一線藥物[6-7]。

MTX具有治療窗窄以及個(gè)體差異大等特點(diǎn)，且其毒性與血藥濃度密切相關(guān)[8]。因此，對(duì)異位妊娠行MTX保守治療患者提供藥學(xué)服務(wù)，建立相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程，可以確?；颊哂盟幆熜c安全，具有重要意義。

1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程的設(shè)計(jì)

藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程的設(shè)計(jì)如下：患者初步篩選(篩選出入院診斷為異位妊娠的患者)→臨床藥師參加日常查房，并查看該類患者病歷信息，了解醫(yī)師診療計(jì)劃→確定藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)象→藥學(xué)問(wèn)診：收集患者相關(guān)信息→藥物治療方案評(píng)估及優(yōu)化→制定患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃：監(jiān)護(hù)療效及藥物不良反應(yīng)、進(jìn)行用藥宣教及出院宣教→記錄歸檔。

2 建立藥學(xué)分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)

為實(shí)現(xiàn)對(duì)異位妊娠行MTX保守治療患者系統(tǒng)且有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師參考了國(guó)內(nèi)外指南以及相關(guān)文獻(xiàn)[7,9-10]，并且結(jié)合患者藥學(xué)問(wèn)診、藥學(xué)治療方案的綜合評(píng)估及診療過(guò)程中患者病情的變化，建立并實(shí)現(xiàn)個(gè)體化分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，主要分級(jí)依據(jù)見(jiàn)表1。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程中各項(xiàng)實(shí)施要點(diǎn)

3.1 篩選并確定藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)象 臨床藥師在日常查房中，初步篩選出入院診斷為異位妊娠的患者，通過(guò)每日的藥學(xué)查房以及醫(yī)院的住院病案系統(tǒng)跟進(jìn)診療過(guò)程，進(jìn)一步篩選出初始治療選擇MTX為藥物保守治療方案的患者，將其作為藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施對(duì)象。

表1 分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)

3.2 制定藥學(xué)問(wèn)診表并進(jìn)行診療信息采集 根據(jù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程中所需采集的患者基礎(chǔ)及診療信息，制定相應(yīng)的異位妊娠患者藥學(xué)問(wèn)診表。問(wèn)診表的主要內(nèi)容如下：①患者一般資料及既往史：重點(diǎn)關(guān)注患者用藥史、過(guò)敏史以及藥物不良反應(yīng)及處置史等；②患者入院癥狀體征：主要了解患者停經(jīng)、陰道流血、腹痛、暈厥或休克等臨床癥狀。

通過(guò)醫(yī)院的病案系統(tǒng)及日常查房進(jìn)行診療信息的采集，主要包括：①實(shí)驗(yàn)室檢查：主要包括血β-hCG測(cè)定、血常規(guī)、肝腎功能的檢查結(jié)果；②陰道超聲檢查：了解患者盆腔包塊大小。

3.3 藥學(xué)評(píng)估及相應(yīng)藥物治療方案的優(yōu)化

3.3.1 藥學(xué)評(píng)估 根據(jù)藥學(xué)問(wèn)診結(jié)果對(duì)所監(jiān)護(hù)的患者進(jìn)行綜合評(píng)估，初步確定該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)級(jí)別，其中評(píng)估所需關(guān)注的要點(diǎn)：①患者基本情況，包括患者對(duì)于疾病以及藥物的認(rèn)知程度、用藥依從性、病理或生理狀態(tài)等；②患者使用MTX治療異位妊娠的具體用藥方案等。

3.3.2 藥物治療方案的優(yōu)化 臨床藥師主要從患者用藥指征、MTX用藥方案合理性方面，對(duì)患者藥物治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，若存在不適宜之處與診療醫(yī)師進(jìn)行溝通，積極參與完成臨床藥物治療方案的優(yōu)化過(guò)程。MTX治療異位妊娠主要關(guān)注以下兩個(gè)方面。

用藥指征：根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[6-7]，MTX可作為滿足下列條件患者的一線治療方案：①無(wú)明顯腹痛；②異位妊娠包塊未破裂，妊娠囊直徑<35 mm且無(wú)胎心搏動(dòng)；③β-hCG水平在1 500 IU/L之內(nèi)；④經(jīng)超聲檢查未見(jiàn)胚胎原始血管搏動(dòng)；⑤具備隨訪條件；⑥無(wú)MTX禁忌證。

用藥方案的選擇[7,10]：目前MTX治療異位妊娠用藥方法主要分為以下幾種。(1)肌注單次給藥，MTX 50 mg/m2。(2)多次給藥：①M(fèi)TX-CF方案：MTX 1 mg/kg肌注，隔日1次，第1、3、5、7天；同時(shí)使用CF-4 0.1 mg/kg肌注減少不良反應(yīng)，隔日1次，第2、4、6、8天；②MTX小劑量分次肌肉注射方案：0.4 mg/(kg·d)肌注，5 d為1個(gè)療程。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃的實(shí)施

3.4.1 制定并實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程 (1)確定分級(jí)監(jiān)護(hù)項(xiàng)目：臨床藥師需根據(jù)患者分級(jí)監(jiān)護(hù)的級(jí)別，確定該級(jí)別患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的主要項(xiàng)目(表2)，其中包括：分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的頻率、內(nèi)容(除主要監(jiān)護(hù)內(nèi)容外，再根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整)以及出院指導(dǎo)等。(2)療效監(jiān)護(hù)指標(biāo)：臨床對(duì)于異位妊娠的療效評(píng)價(jià)主要有以下幾個(gè)指標(biāo)[7,10]。①陰道超聲檢查：盆腔包塊大小的變化。②血β-hCG監(jiān)測(cè)：?jiǎn)未位蚍执渭∽TX后，第4、7日監(jiān)測(cè)血β-hCG，若血β-hCG下降>15%，可隨訪患者血β-hCG；若血β-hCG下降<15%，根據(jù)患者病情，可考慮再次給藥；若患者血β-hCG較前升高明顯、腹痛加重或有內(nèi)出血情況，可考慮手術(shù)治療。③臨床癥狀：治療期間需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者有無(wú)腹痛加重、陰道出血增多或內(nèi)出血等情況。(3)藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)指標(biāo):MTX的不良反應(yīng)與治療的劑量與持續(xù)時(shí)間相關(guān)[11]。在治療異位妊娠的過(guò)程中，患者常出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腸脹氣、腹瀉等)、口腔潰瘍、藥物性皮疹、肝腎功能異常等。臨床藥師需及時(shí)觀察患者在使用MTX后是否存在藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的主要項(xiàng)目

MTX有效治療濃度范圍差異較大，目前公認(rèn)的MTX的中毒濃度[12]：MTX給藥后24 h≥10 μmol/L，48 h≥1 μmol/L，72 h≥0.1 μmol/L。臨床藥師需要在發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)提醒臨床醫(yī)師采取對(duì)應(yīng)的處理措施，有條件的可以進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整給藥劑量，予亞葉酸鈣解救。

3.4.2 患者治療期間用藥指導(dǎo) 了解患者疾病進(jìn)展以及每日用藥情況，記錄于《異位妊娠患者個(gè)性化藥學(xué)監(jiān)護(hù)記錄表》中，從而制定出適合患者的個(gè)體化用藥指導(dǎo)方案，并回答藥物相關(guān)咨詢問(wèn)題。在MTX藥物宣教方面，需告知患者：①注意禁止酒精、葉酸、非甾體類抗炎藥的攝入，避免陽(yáng)光照射引起MTX皮炎。②用藥期間注意防治口腔潰瘍：多飲水，勤漱口；使用軟毛牙刷清潔口腔，不用利器剔牙；食用高營(yíng)養(yǎng)、高蛋白、高維生素飲食；如發(fā)生潰瘍時(shí)，用漱口代替刷牙，必要時(shí)進(jìn)行藥物治療。③MTX發(fā)揮治療效應(yīng)時(shí)，可能出現(xiàn)腹痛加劇，用藥后的前1～3 d可出現(xiàn)β-hCG一過(guò)性增高及陰道點(diǎn)滴狀出血[13]，提醒患者若出現(xiàn)以上情況需及時(shí)與醫(yī)師溝通，避免自行停藥或拒絕用藥。④用藥期間及用藥后至少8周內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。⑤MTX及其代謝產(chǎn)物在酸性條件下不易溶解，易造成腎小管毒性而引起腎損傷[14]。因此，告知患者多飲水，每天1 000～2 000 ml。

同時(shí),在用藥指導(dǎo)過(guò)程中，關(guān)注藥物不良反應(yīng)方面，詢問(wèn)患者在使用MTX后有無(wú)惡心嘔吐、食欲欠佳、腹脹腹瀉、口腔潰瘍和皮疹等情況。若出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，應(yīng)積極上報(bào)并做好相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。

3.4.3 出院宣教 患者出院前對(duì)其進(jìn)行出院教育，提醒患者在隨訪期間應(yīng)在家靜養(yǎng)，禁止性生活及劇烈運(yùn)動(dòng)；隨訪期間注意按醫(yī)囑每3天門診隨訪血β-hCG，直至降至正常，再連續(xù)檢測(cè)2次，若結(jié)果均正常則可停止隨訪，否則需及時(shí)就診；注意休息及會(huì)陰部位的衛(wèi)生；提醒患者日常加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，多吃蔬菜水果及蛋白質(zhì)豐富的食物；生活要有規(guī)律，避免過(guò)度的緊張及勞累，保持良好的心態(tài)。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施成效及典型案例

4.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施成效 2019年1月以來(lái)，臨床藥師為26例以MTX為藥物保守治療方案的患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)情況統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

表3 異位妊娠患者個(gè)性化藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施情況

臨床藥師在藥學(xué)問(wèn)診的過(guò)程中，患者年齡主要集中在20～35歲之間，有良好的受教育程度，對(duì)疾病以及藥物的認(rèn)知度較強(qiáng)，用藥依從性好，用藥教育的接受度高。在診療過(guò)程中，臨床藥師未發(fā)現(xiàn)MTX治療方案存在不合理的情況，均符合臨床診療指南要求。有21例(81%)患者經(jīng)MTX藥物保守治療有效后出院隨訪，其余5例(19%)患者癥狀未得到有效緩解或加重后轉(zhuǎn)手術(shù)或再次給藥。此外，有5例患者在使用MTX后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口腔潰瘍、藥物性皮疹、腹瀉，其中1例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱的癥狀。臨床藥師針對(duì)各監(jiān)護(hù)對(duì)象的實(shí)際情況，及時(shí)調(diào)整監(jiān)護(hù)項(xiàng)目，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

臨床藥師在先前藥學(xué)查房中，發(fā)現(xiàn)臨床存在MTX給藥途徑不合理、發(fā)生藥物不良反應(yīng)上報(bào)不及時(shí)及處理欠妥等問(wèn)題，可增加患者用藥不安全性等風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師全程參與到患者的診療活動(dòng)中，能及時(shí)評(píng)估及優(yōu)化監(jiān)護(hù)對(duì)象的MTX藥物治療方案，避免出現(xiàn)醫(yī)囑不合理的問(wèn)題。此外，針對(duì)少數(shù)出現(xiàn)MTX藥物不良反應(yīng)的患者，協(xié)助臨床醫(yī)師做好藥物不良反應(yīng)的處置及上報(bào)工作，及時(shí)對(duì)臨床醫(yī)師不合理的處理措施加以干預(yù)及優(yōu)化，得到了臨床的認(rèn)可?；颊叱霈F(xiàn)的藥物不良反應(yīng)均得到正確處理及有效改善。在個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)結(jié)束時(shí)，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了滿意度調(diào)查，患者均表示滿意。

4.2 典型藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例 患者，29歲，體重61.9 kg，異位妊娠收治入院，少量陰道流血，無(wú)腹痛腹脹，入院查β-hCG：501.74 mIU/ml，B超提示：左卵巢后方見(jiàn)中低回聲，大小17 mm×9 mm×9 mm，內(nèi)部呈無(wú)回聲，大小5 mm×4 mm×4 mm，彩色血流星點(diǎn)狀。結(jié)論：左側(cè)混合結(jié)構(gòu)，輸卵管來(lái)源可能，異位妊娠不除外。17年前有藥物過(guò)敏史，全身紅疹瘙癢，過(guò)敏體質(zhì)。入院后測(cè)青霉素皮試陽(yáng)性。該患者存在藥物保守治療的適應(yīng)證，行MTX小劑量24 mg肌肉注射5 d治療方案。給藥第5天，患者頸項(xiàng)部及背部見(jiàn)大面積紅色皮疹，瘙癢，下午出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)39.2 ℃，查血常規(guī)：白細(xì)胞11.54×109/L(↑)，中性粒細(xì)胞92%(↑)，血紅蛋白111 g/L(↓)，其余無(wú)特殊。醫(yī)師開(kāi)具氯雷他定10 mg/d口服抗過(guò)敏，酚麻美敏降溫，克林霉素+氨曲南抗感染。給藥后第1天發(fā)現(xiàn)頸項(xiàng)部及背部皮疹增多，出疹處疼痛，予地塞米松抗過(guò)敏。藥物治療后第2天，皮疹減退，無(wú)瘙癢疼痛，無(wú)發(fā)熱。血培養(yǎng)陰性，復(fù)查β-hCG下降>30%，予出院隨訪。

臨床藥師在了解醫(yī)師診療計(jì)劃后，確定該患者為藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)象，對(duì)其實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程。具體MTX的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及分析如下。(1)MTX用藥前評(píng)估：臨床藥師對(duì)患者實(shí)施藥學(xué)問(wèn)診，采集患者基礎(chǔ)及診療信息。其中，臨床藥師需要后續(xù)關(guān)注的監(jiān)護(hù)點(diǎn)為：該患者存在藥物過(guò)敏史且青霉素過(guò)敏，考慮為過(guò)敏體質(zhì)，因此需注重對(duì)于該患者藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。(2)MTX藥物治療方案評(píng)估：該患者目前無(wú)腹痛腹脹，監(jiān)測(cè)β-hCG：501.74 mIU/ml，在1 500 mIU/ml水平之內(nèi)，且B超提示包塊最大直徑<35 mm。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南，該患者符合異位妊娠藥物保守治療的用藥指征，醫(yī)師選用MTX0.4 mg/kg，肌肉注射，1次/d，共5次的方案，治療方案以及MTX的用法用量均合理。(3)MTX用藥療效監(jiān)護(hù)：臨床藥師自用藥之日起，填寫《異位妊娠患者個(gè)性化藥學(xué)監(jiān)護(hù)記錄表》監(jiān)護(hù)患者一般情況及藥物治療效果。該患者給藥后第7日一般情況良好，無(wú)腹痛，陰道流血少，無(wú)腹腔內(nèi)出血等情況，測(cè)得β-hCG：326.84 mIU/ml，β-hCG水平較前下降>25%，治療有效，可隨訪患者血β-hCG。(4)用藥后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)：患者在用藥的第5天，出現(xiàn)MTX藥物不良反應(yīng)，臨床藥師對(duì)其實(shí)施Ⅰ級(jí)監(jiān)護(hù)，同時(shí)協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行相應(yīng)抗過(guò)敏治療，具體處理措施及干預(yù)如下：患者在使用MTX治療后，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的皮疹，根據(jù)臨床指南及相關(guān)文獻(xiàn)推薦[15-16]，聯(lián)合使用第2代H1抗組胺藥(氯雷他定)和糖皮質(zhì)激素(地塞米松)較合理，且醫(yī)囑開(kāi)具的藥物用法用量也正確。此外，該患者還出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)39.2 ℃，醫(yī)師開(kāi)具克林霉素及氨曲南抗感染治療。患者出現(xiàn)的高熱可能為MTX導(dǎo)致的藥物熱，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，皮疹的出現(xiàn)可能較好地提示了藥物熱，且藥物熱患者白細(xì)胞可能升高并伴有嗜酸性粒細(xì)胞的增多。但同時(shí)也需要排除患者的感染因素，臨床藥師查看患者各項(xiàng)指標(biāo)，告知醫(yī)師該高熱寒戰(zhàn)為藥物熱可能性較大，不建議使用抗菌藥物進(jìn)行治療，大多數(shù)情況下藥物熱會(huì)在停用致敏藥物的72～96 h內(nèi)消退。臨床醫(yī)師接受建議，停用抗菌藥物，患者在停藥及抗過(guò)敏治療后，皮疹減退，無(wú)瘙癢疼痛，無(wú)發(fā)熱。(5)宣教及總結(jié)：臨床藥師在對(duì)患者的用藥宣教中，增加了MTX所致藥物不良反應(yīng)的宣教，以及相關(guān)處理藥物的宣教。最后臨床藥師將此案例記錄歸檔，完成所有藥學(xué)監(jiān)護(hù)的流程。

5 討論

MTX是國(guó)內(nèi)外指南以及文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]的臨床治療異位妊娠的一線藥物，但由于MTX具有治療窗窄以及個(gè)體差異大等特點(diǎn)，建立異位妊娠行MTX保守治療的分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程，與臨床醫(yī)師協(xié)作，對(duì)患者實(shí)施全面的藥學(xué)管理具有重要意義。異位妊娠行MTX保守治療的患者對(duì)于用藥教育的接受度以及依從性較好，因此,根據(jù)患者特點(diǎn)以及臨床實(shí)際需求，我們對(duì)此類患者所涉及的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要關(guān)注于藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)、合并癥用藥管理、用藥教育以及出院指導(dǎo)等方面。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分級(jí)，并設(shè)立對(duì)應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)管理項(xiàng)目，能夠有效地為患者提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐與改進(jìn)，目前已經(jīng)形成臨床藥師對(duì)異位妊娠行MTX保守治療分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，在臨床中取得較好的監(jiān)護(hù)效果以及較高的患者滿意率。臨床藥師根據(jù)患者實(shí)際情況以及診療需求，為患者提供更精準(zhǔn)的藥學(xué)服務(wù)將成為藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程中進(jìn)一步探索的方向。未來(lái)也可進(jìn)一步從提高藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)的覆蓋率以及流程優(yōu)化等方面進(jìn)行探索改進(jìn)，總結(jié)更多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行相應(yīng)的推廣，避免資歷尚淺的藥師在實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的工作中存在疏忽，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決潛在或?qū)嶋H的用藥問(wèn)題，從而進(jìn)一步保障患者用藥安全。