李海偉，王 巍，劉 靜

0 引言

肝門膽管細(xì)胞癌是膽管細(xì)胞癌的一種，惡性程度高，發(fā)病時(shí)病變多已并發(fā)梗阻性黃疸或累及門靜脈，手術(shù)難度大，放化療效果不佳，生存時(shí)間短，目前尚缺少標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究選取2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例，分析阿帕替尼治療肝門膽管癌的療效及預(yù)后影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例，其中8例經(jīng)穿刺活檢獲取病理證實(shí)為膽管細(xì)胞癌，18例通過病史及理化檢查臨床診斷為肝門膽管細(xì)胞癌。所有患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)，20例患者化療失敗，6例患者拒絕行化療。收集患者的臨床、輔助檢查、治療及隨訪資料。

1.2 治療方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療，初始劑量為425 mg/次，每日1次，餐后半小時(shí)后口服，增強(qiáng)CT檢查定期復(fù)查病情，評(píng)價(jià)療效。輕度不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療，如不良反應(yīng)難以耐受，給予減量至250 mg/次，每日1次。如果病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受且無法緩解的不良反應(yīng)，給予停藥，繼續(xù)支持治療，隨訪至患者死亡。12例患者發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)梗阻性黃疸，9例患者治療過程中因腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)梗阻性黃疸，行PTCD術(shù)引流膽汁，術(shù)中植入1～3枚引流管。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD?？偵鏁r(shí)間(OS)為開始口服阿帕替尼至患者死亡或隨訪結(jié)束，無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)定義為開始口服阿帕替尼至疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，Log-Rank法進(jìn)行生存率曲線顯著性檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 26例患者中，男15例，女11例；平均年齡為59.5歲(37～81歲)，14例患者≤60歲，12例患者>60歲；7例患者有膽管結(jié)石病史。12例患者以皮膚鞏膜黃染、尿色加深、大便色淺及周身瘙癢等梗阻性黃疸癥狀入院。10例以腹脹、右上腹痛為首發(fā)癥狀，4例患者無臨床癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。入組后行增強(qiáng)CT或MRI檢查以及常規(guī)化驗(yàn)，影像主要表現(xiàn)為肝門軟組織影，平均大小為5.1 cm(2.5～8.2 cm)，輕度強(qiáng)化為主，部分可見中心壞死。8例患者腫瘤累及門靜脈分支或主干，18例患者腫瘤未累及門靜脈；N2型肝門淋巴結(jié)腫大(≥4枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)2例，N1型肝門淋巴結(jié)腫大(1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)7例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者7例。依據(jù)Bismuth-Corlette分型，腫瘤可分為Ⅱ型3例，Ⅲ型15例(ⅢA型8例、ⅢB型7例)、Ⅳ型8例。依據(jù)TNM分期，Ⅱ期2例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。2例患者CA199正常，24例患者CA199升高，平均為181.3 μ/ml(8.5～578.2 μ/ml)。

2.2 療效、生存分析 根據(jù) RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療療效，完全緩解(CR)為0，部分緩解(PR)為23.1%(6例)，穩(wěn)定(SD)率為42.3%(11例)，疾病進(jìn)展(PD)率為34.6%(9例)，客觀反應(yīng)率(ORR)率為23.1%(6例)，疾病控制率為65.4%(17例)。中位總生存期(mOS)為9.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為4.9個(gè)月。

本研究中門脈受累患者(8例)較未受累患者(18例)平均PFS及OS均明顯縮短(1.6個(gè)月vs.4.9個(gè)月，5.7個(gè)月vs.11.3個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤Bismuth-Corlette分型(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)PFS及OS對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單獨(dú)對(duì)比ⅢA型及ⅢB型，PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.522,P=0.803)。病灶大小目前并沒有嚴(yán)格分界標(biāo)準(zhǔn)，參考既往文獻(xiàn)報(bào)道，以5 cm為界進(jìn)行分組?！? cm(12例)較>5 cm(14例)平均PFS明顯增加(5.0個(gè)月vs.3.0個(gè)月，P<0.05),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.8個(gè)月vs.8.5個(gè)月，P>0.05)。腫瘤TNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)PFS和OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。性別及年齡(>60歲，≤60歲)對(duì)療效影響未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)包括蛋白尿69.2%(18例)，高血壓65.4%(17例)，手足綜合征46.2%(12例)，骨髓抑制42.3%(11例)，腹瀉26.9%(7例)；Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)：高血壓15.4%(4例)，蛋白尿11.5%(3例)，骨髓抑制7.7%(2例)。輕度不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)對(duì)癥治療效果不佳患者給予減量后多緩解。1例高血壓患者并發(fā)腦出血，對(duì)癥處理，癥狀緩解后減量至250 mg/d，使用2種降壓藥控制血壓在100～140/60～90 mmHg，未再次出血。1例門脈癌栓患者服藥期間出現(xiàn)上消化道出血，積極止血、輸液后緩解，藥量降至250 mg/d。骨髓抑制患者主要體現(xiàn)在血小板計(jì)數(shù)上，2例重度骨髓抑制患者給予白介素11刺激血小板再生好轉(zhuǎn)，但未恢復(fù)至正常水平。

3 討論

肝門膽管細(xì)胞癌是膽管癌的一種，與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌相比，因病灶位于肝門，易累及門靜脈、肝動(dòng)脈的主干及膽管系統(tǒng)，解剖復(fù)雜，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)，并且對(duì)放化療不敏感，生存期一般在半年以內(nèi)[1-2]。

近年來，靶向治療在抗腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用，隨著二代基因測(cè)序的發(fā)展，一些基因靶點(diǎn)認(rèn)為有可能為膽管癌的靶向治療帶來希望，文獻(xiàn)報(bào)道，膽管癌中編碼異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)的基因突變率較高，可達(dá)10%～23%[3-5]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)融合基因的檢出率約為 13.6%～45.0%[6]。盡管如此，目前應(yīng)用于膽管癌的靶向藥有效率依然很低[7]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)作為強(qiáng)有力的血管生成刺激因子，在腫瘤血管的形成及生長(zhǎng)中具有重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道，膽管癌中VEGF過表達(dá)，且表達(dá)水平與預(yù)后不良呈正相關(guān)[8-9]，為抗血管生成藥物的應(yīng)用提供了理論支持。貝伐單抗聯(lián)合GP方案治療晚期膽管癌2個(gè)周期后，PET-CT檢查顯示，療效PR及SD的患者中腫瘤攝取明顯降低[10]。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的研究中，不聯(lián)合同步化療，PR為12%，SD為51%，顯示了抗血管生成藥物在膽管癌中良好的應(yīng)用前景[11]。

阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，作用靶點(diǎn)主要為VEGFR-2，通過抑制VEGFR-2 細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)磷酸化而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。阿帕替尼以其在胃癌三線治療中的良好效果廣泛應(yīng)用于臨床[11]，近年來國(guó)內(nèi)先后有多篇文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼在胃癌、肺癌以及乳腺癌中的應(yīng)用[12-14]，但目前尚無阿帕替尼在肝門膽管癌應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究中，8例門靜脈受累患者PFS、OS均明顯縮短，考慮原因：①腫瘤浸入門靜脈系統(tǒng)，更容易獲取營(yíng)養(yǎng)，藥物對(duì)腫瘤及癌栓生長(zhǎng)的抑制作用減弱。②門脈受累，入肝血流量減少，肝功能障礙加重。③癌栓造成門靜脈高壓，以及部分患者出現(xiàn)高血壓，導(dǎo)致上消化出血可能性升高，阿帕替尼造成骨髓抑制，血小板減少，不易止血。

與肝內(nèi)膽管癌及遠(yuǎn)端膽管癌相比，肝門膽管癌的預(yù)后更差，其中一個(gè)很重要的原因就是梗阻性黃疸出現(xiàn)較早，并且治療效果欠佳。肝門膽管癌往往累及多支肝內(nèi)膽管，堵塞的類型及程度對(duì)預(yù)后影響較大。本研究依據(jù)腫瘤Bismuth-Corlette分型，發(fā)現(xiàn)PFS和OS差別明顯。Bismuth-Corlette分型反映了肝內(nèi)膽管受累程度，Ⅱ型僅累及左右肝管一級(jí)分支，PTCD療效較好，肝功能恢復(fù)快，對(duì)阿帕替尼的耐受性好。Ⅲ型已經(jīng)累及左/右膽管的二級(jí)分支，PTCD往往需要植入2～3根引流管，部分膽管無法引流，影響肝功能的恢復(fù)。Ⅳ型患者雙側(cè)膽管二級(jí)分支均受累，PTCD效果不佳，膽紅素往往很難恢復(fù)至正常水平，難以長(zhǎng)時(shí)間耐受高劑量阿帕替尼。

目前臨床尚缺少評(píng)價(jià)肝門膽管癌瘤體大小的分界標(biāo)準(zhǔn)，查詢既往文獻(xiàn)[15]，并結(jié)合本研究平均直徑為5.1 cm，以5.0 cm為分界。分析顯示≤5 cm組PFS仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但與>5 cm組比較，OS并沒有明顯差別。考慮原因與肝門膽管癌預(yù)后影響因素較多有關(guān)，尤其是部分腫瘤雖然不大，但是已經(jīng)累及門靜脈和膽管系統(tǒng)，嚴(yán)重影響預(yù)后。

膽管癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，瘤體的范圍、浸潤(rùn)程度、累及血管及膽管的程度、區(qū)域淋巴結(jié)的數(shù)目以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均在一定程度上影響分期。本研究中Ⅱ期患者僅有2例，與Ⅲ期和Ⅳ期相比，PFS和OS優(yōu)勢(shì)明顯，但是病例數(shù)目較少，偏倚較大，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有限。Ⅲ期與Ⅳ期相比,統(tǒng)計(jì)學(xué)曲線糾纏在一起，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示影響分期的區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)目及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶對(duì)阿帕替尼療效的影響較小。

綜上所述，肝門膽管癌惡性程度高，除外科切除外尚缺乏有效的治療手段。阿帕替尼作為VEGF抑制劑，具有一定療效，其中門脈是否受累、Bismuth-Corlette分型及腫瘤大小可能是預(yù)后的影響因素。本研究受限于樣本量少，且為回顧性研究，統(tǒng)計(jì)分析存在偏倚，有待于更大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。