孫祖鳳 陳京京 朱虹 周敏 溫志華 顧寧琰 張宇 姚煦

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所過(guò)敏與風(fēng)濕免疫科，南京210042

通信作者：姚煦，Email：dryao_xu@126.com

天皰瘡是一種慢性、復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的自身免疫性皮膚病，糖皮質(zhì)激素是主要的治療手段，但長(zhǎng)期治療會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松等。我們通過(guò)調(diào)查用糖皮質(zhì)激素治療的天皰瘡患者骨質(zhì)疏松的現(xiàn)狀，探討骨質(zhì)疏松的影響因素，從而提高臨床對(duì)骨質(zhì)疏松的防治效果。

一、研究對(duì)象

選取2014 年1 月至2019 年1 月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院住院治療的天皰瘡患者158 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床、病理和/或直接免疫熒光檢查確診為天皰瘡患者；②年齡超過(guò)18 周歲；③有完整的臨床資料，包括身高、體重、病程、治療過(guò)程、骨密度檢測(cè)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用雌激素、雄激素，大量應(yīng)用抗癲癇藥物；②慢性肝炎、嚴(yán)重腎功能損害、長(zhǎng)期腹瀉、長(zhǎng)期臥床、惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；③有甲狀腺、甲狀旁腺等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。經(jīng)過(guò)篩選，入選101 例，其中男52 例（51.49%），女49 例（48.51%），年齡（50.32±14.51）歲。

二、研究方法

1.臨床資料：收集患者的一般資料、吸煙史（每日吸煙至少1支）、飲酒史（每周飲酒≥1次，每次約合半斤以上白酒，連續(xù)≥6 個(gè)月）、戶外運(yùn)動(dòng)史（每周戶外活動(dòng)≥4 次，每次≥1 h）、骨折史。天皰瘡治療情況：糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)間及累積劑量、免疫抑制劑應(yīng)用與否。合并疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、高脂血癥等。高血壓指既往有高血壓病史或連續(xù)測(cè)量3 次收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg；糖尿病指既往有糖尿病史或符合以下標(biāo)準(zhǔn)：至少2 次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；高脂血癥指既往有高脂血癥史或禁食12～14 h后血脂符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的1 項(xiàng)及以上：總膽固醇≥5.72 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.64 mmol/L，高密度脂蛋白≤0.91 mmol/L。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的情況：服用鈣劑、維生素D和雙磷酸鹽情況。

2. 骨密度測(cè)定：應(yīng)用雙能X 線吸收儀（GE Lunar Prodigy，美國(guó)通用骨密度儀）測(cè)定骨密度，測(cè)定部位為腰椎（L2?L4）、股骨頸及全髖骨，以骨礦化密度（g/cm2）表示，并計(jì)算骨礦化密度BMD 值。BMD=（骨密度測(cè)定值-同種族同性別同齡人骨密度均值）/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差?！?0 歲的男性或絕經(jīng)后女性患者，BMD＞-1.0為正常，-2.5～-1.0為骨量低下，≤-2.5為骨質(zhì)疏松；＜50歲的男性患者和絕經(jīng)前女性BMD＞-2.0為正常，≤-2.0為骨質(zhì)疏松，骨量低下和骨量正常歸為非骨質(zhì)疏松［1］。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用R3.5.0軟件（http：//www.r?project.org/）。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件Logistic 回歸分析。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、結(jié)果

1. 一般資料：101 例天皰瘡患者中骨質(zhì)疏松21例，非骨質(zhì)疏松者80例，包括骨量正常者48例，骨量減少者32 例。骨質(zhì)疏松組患者年齡明顯高于非骨質(zhì)疏松組（P＜0.001），糖皮質(zhì)激素累積量較高（P=0.026），較少患者經(jīng)常參加戶外活動(dòng)（P＜0.001），有飲酒史者少（P＜0.001）。性別、體重指數(shù)、病程、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史、骨折發(fā)生率在兩組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。兩組患者血清鈣、磷水平，及血堿性磷酸酶、C 反應(yīng)蛋白水平檢測(cè)均未見(jiàn)異常。

2.天皰瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素分析：見(jiàn)表2。年齡與糖皮質(zhì)激素累積量是發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而戶外活動(dòng)是保護(hù)因素。多因素回歸分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，年齡和糖皮質(zhì)激素累積量是危險(xiǎn)因素，戶外活動(dòng)是保護(hù)因素。

3.天皰瘡患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療情況：骨質(zhì)疏松組21例均接受了鈣劑加維生素D3治療，13例（61.9%）在此基礎(chǔ)上增加了雙磷酸鹽聯(lián)合治療。非骨質(zhì)疏松組中，74 例（92.5%）接受鈣劑加維生素D3，16例（21.6%）在鈣劑加維生素D3基礎(chǔ)上增加雙磷酸鹽口服預(yù)防骨質(zhì)疏松。

四、討論

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。它分為原發(fā)性和繼發(fā)性二大類，后者主要由影響骨代謝的任何疾病和/或藥物所致，其中藥物以糖皮質(zhì)激素最常見(jiàn)。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松主要機(jī)制目前認(rèn)為與糖皮質(zhì)激素引起鈣磷代謝紊亂、抑制成骨細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的壽命和活性等有關(guān)［2］。

國(guó)外2 項(xiàng)研究報(bào)道，天皰瘡患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為32.5%［3］和40.4%［4］，且天皰瘡患者更易發(fā)生骨折［3］。最新的一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入了190例尋常型天皰瘡患者及年齡、性別相匹配的健康對(duì)照390 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天皰瘡及系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療與骨量低下及骨質(zhì)疏松均明顯相關(guān)［5］。本研究101 例天皰瘡患者，骨質(zhì)疏松發(fā)生率為20.8%，骨質(zhì)異常（骨量低下和骨質(zhì)疏松）發(fā)生率為52.5%。21例骨質(zhì)疏松患者平均糖皮質(zhì)激素累積量達(dá)3.33 g，明顯高于非骨質(zhì)疏松患者（P＜0.05）。多因素回歸分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素累積量是天皰瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素（P＜0.001）。故系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)疑是天皰瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要原因。

表1 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組天皰瘡患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 單因素Logistic回歸分析天皰瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素

骨質(zhì)疏松是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病，60 歲以上人群骨質(zhì)疏松患病率明顯增高，女性尤為突出［1］。本研究多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡是患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素（P=0.001）。因此，年齡越大的天皰瘡患者，更應(yīng)注意骨質(zhì)疏松的篩查和預(yù)防。此外，我們發(fā)現(xiàn)，戶外活動(dòng)是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。一方面適量運(yùn)動(dòng)可增加骨膜下骨沉積，同時(shí)增加髖骨及股骨的骨密度［6］，另一方面，戶外日光照射可以增加體內(nèi)維生素D的合成，促進(jìn)鈣質(zhì)吸收。

關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素治療的患者骨質(zhì)疏松的防治，多個(gè)指南及文獻(xiàn)指出，服用糖皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)給予鈣劑、維生素D 和雙磷酸鹽［7?10］。最新的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松防治指南指出，對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療前無(wú)骨質(zhì)疏松的患者，潑尼松使用劑量≥2.5 mg/d 且持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月的所有成年人群，推薦予鈣劑（800 ～1 000 mg/d）、維生素D（600 ～800 U/d），以及改善生活方式（平衡膳食、維持體質(zhì)量、戒煙等）。同時(shí)采用FRAX 工具（https：//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp）進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于有中高骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，口服雙磷酸鹽治療優(yōu)于單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑和維生素D［9］。中國(guó)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松防治指南有類似推薦，同時(shí)指出骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松的患者，在排除繼發(fā)因素后，應(yīng)按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進(jìn)行規(guī)范治療，盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量和療程［8］。本研究21 例骨質(zhì)疏松患者均給予了鈣劑和維生素D口服，61.9%患者在此基礎(chǔ)上增加了雙磷酸鹽口服，所有患者未進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松診療指南的學(xué)習(xí)，對(duì)需要糖皮質(zhì)激素治療的天皰瘡患者應(yīng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)有中高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)在補(bǔ)充鈣劑和維生素D治療基礎(chǔ)上增加雙磷酸鹽。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突