劉海寬 陳文川 劉一銘 姚望 范文哲 李家平 陳潔 王于
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一種罕見的、異質(zhì)性很強(qiáng)的、起源于全身神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。根據(jù)美國檢測、流行病學(xué)與最終結(jié)果(surveillance,epidemiology, and end results,SEER)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析,近年NEN發(fā)病率呈明顯上升趨勢,從1973年至2012年增長了6.4倍[1],最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示NEN發(fā)病率約為4.10~5.93 /100 000[2]。NEN主要發(fā)生在消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)[1-3],按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)2019年分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4],其中腫瘤細(xì)胞分化程度分為分化好的是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET),根據(jù)腫瘤的增值指數(shù)(Ki-67)和核分裂象數(shù)目,再分為三個(gè)級(jí)別:G1、G2、G3,依次對(duì)應(yīng)低、中、高級(jí)別。
低-中級(jí)別NEN中位生存時(shí)間(median overall survival,mOS)較長,但是一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后,mOS降至1/2甚至更低[1]。肝臟是NEN最常見的轉(zhuǎn)移器官,40%~50% NEN患者在首診時(shí)便發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[5],并且其中有65.5%為兩葉彌漫性肝轉(zhuǎn)移,已失去外科切除機(jī)會(huì),故介入栓塞可發(fā)揮重要作用[6-7]。文獻(xiàn)報(bào)告大部分NENLM是富血供,強(qiáng)化明顯,但是仍有不少病灶表現(xiàn)為乏血供,甚至是囊性病灶[8-9]。
目前公認(rèn)富血供型的肝臟腫瘤適合肝動(dòng)脈栓塞進(jìn)行治療[10],而對(duì)于具有乏血供特征的NENLM的栓塞療效如何,目前尚未有明確共識(shí)。本文總結(jié)了我院肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(transarterial embolization,TAE)對(duì)于低-中級(jí)別乏血供型NENLM的近期療效及安全性并進(jìn)行分析。
納入從2016年1月至2019年12月間在我院經(jīng)TAE治療的乏血供型NENLM 42例,入組標(biāo)準(zhǔn)為:(1)病理穿刺活檢或外科術(shù)后標(biāo)本證實(shí)為低-中級(jí)別 NENLM;(2)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶為Ⅲ型;(3)術(shù)前后完善增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查,且有可測量病灶;(4)多學(xué)科討論后無外科手術(shù)指征,均按照ENETS 指南進(jìn)行全身治療[5];(5)PS 評(píng)分為 0~1分;(6)肝腎功能可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前、后影像學(xué)資料缺失;(2)術(shù)前接受過諸如TAE/TACE等肝臟局部治療;(3)心肺肝腎功能無法耐受手術(shù)?;颊呒凹覍賹?duì)本次治療均知情同意。本研究通過中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核標(biāo)準(zhǔn)。所選42例患者中,年齡是57±4.5歲,范圍為41~75歲,其中,男26例,女16例;G1級(jí)7例(16.7%),G2級(jí)35例(83.3%);原發(fā)灶為直腸33例(78.6%),小腸4例(9.5%),胰腺2例(4.8%),胃2例(4.8%),肺1例(2.4%);全身治療為長效生長抑素類似物(somatostatin analogue,SSA)37例(88.1%),依維莫司5例(11.9%)?;颊叩木唧w臨床資料見表1。
表1 42例NENLM患者臨床資料
1.全身治療:根據(jù)ENETS指南[5,15]中關(guān)于NEN系統(tǒng)維持治療藥物的推薦,共有37例患者接受長效生長抑素類似物(Sandostatin LAR,Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland)30 mg im Q4w,另5例患者口服依維莫司(Everolimus,Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland)5~10 mg Qd。
2.采用Seldinger法經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管,選擇性肝動(dòng)脈造影,了解腫瘤血供及染色情況,再采用微導(dǎo)管超選插管至腫瘤供血?jiǎng)用},在DSA透視監(jiān)視下將 40~120 μm Embosphere(Merit Medical Systems,USA)、100~300 μm PVA(Cook Medical,USA)顆粒若干對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞。栓塞終點(diǎn)為腫瘤供血區(qū)域肝動(dòng)脈二級(jí)分支血流停滯(5個(gè)心動(dòng)周期對(duì)比劑不廓清)。所有患者均于術(shù)前1 h至術(shù)后48 h以短效生長抑素類似物(Sandostatin,Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland)0.6 g Q12 h靜滴維持,給予止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、止痛等對(duì)癥處理。4~6周后重復(fù)TAE治療,最多3次,或直到出現(xiàn)肝內(nèi)病灶進(jìn)展或緩解。
患者術(shù)前7 d內(nèi)行增強(qiáng)CT或MR檢查,作為基線資料,術(shù)后1~3月內(nèi)行相同影像學(xué)檢查方式復(fù)查,依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[11]及修正的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[12],分別對(duì)腫瘤的控制情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。計(jì)算客觀緩解率(objective response rate)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。CR率=CR/總例數(shù)×100%。
術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)美國國家癌癥研究所第5版《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》,不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v5.0)進(jìn)行評(píng)估[13]。
42例NENLM均為低-中級(jí)別病理分級(jí),肝內(nèi)負(fù)荷在10%~75%范圍內(nèi),共行TAE術(shù)93次,平均每人2.21次。術(shù)前增強(qiáng)CT主要顯示為乏血供類型,邊界較清,無門靜脈、肝靜脈等大血管侵犯。典型病例如圖1所示。
圖1 直腸NENLM(TxN0M1 IV期,G2級(jí)),45歲,男性患者
術(shù)后1~3個(gè)月內(nèi)復(fù)查影像學(xué)顯示,治療效果如表2所列。按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有42例病人進(jìn)行評(píng)價(jià),完全緩解(CR)0例,部分緩解(PR)28例,疾病穩(wěn)定(SD)11例,疾病進(jìn)展(PD)3例,ORR為66.7%,DCR為92.9%;按 照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有42例病人進(jìn)行評(píng)價(jià), CR病灶7例,PR病 灶69例,SD病 灶3例,PD病 灶3例,ORR為85.7%,DCR為92.9%,其中CR率為16.7%。
以上所有病人術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,詳見表3,多數(shù)病人出現(xiàn)術(shù)后肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、發(fā)熱及肝功能一過性損傷等癥狀,均可對(duì)癥處理后出院。
表2 治療效果
表3 術(shù)后不良反應(yīng)
低-中級(jí)別NEN發(fā)病隱匿而緩慢,大多數(shù)患者起病時(shí)不易察覺,特別是對(duì)于非功能性NEN,無低血糖、類癌綜合征等表現(xiàn),當(dāng)患者由于體檢或腹痛發(fā)現(xiàn)病灶,此時(shí)常常已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移器官,按照ENETS指南[5],肝轉(zhuǎn)移灶可根據(jù)病灶在肝內(nèi)的解剖位置及數(shù)量分為3種類型:Ⅰ型是單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,Ⅱ型是病灶主要位于一葉,另外一葉較少可切除,Ⅲ型是兩葉彌漫型轉(zhuǎn)移灶。其中,Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移最為常見。對(duì)于低-中級(jí)別NENLM雖然有多種系統(tǒng)治療藥物可供選擇,如生長抑素類似物(奧曲肽、蘭瑞肽等)、干擾素、靶向藥物(舒尼替尼、依維莫司等)、化療藥物(鏈脲霉素、卡培他濱、替莫唑胺等),但單藥對(duì)腫瘤的控制程度相對(duì)較弱,ORR為10%~40%[14-17]。當(dāng)NENLM成為全身主要腫瘤負(fù)荷時(shí),針對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的局部治療顯得尤為重要[6-7]。外科切除及消融適合數(shù)量較少和相對(duì)局限的NENLM,對(duì)于無法外科切除或消融的患者,介入栓塞就成為首選的快速減瘤手段。
介入栓塞包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)及經(jīng)肝動(dòng)脈放射性栓塞術(shù)(TARE)。在此前的研究中[6],TAE和TACE在對(duì)NENLM的治療中,死亡率和癥狀緩解率無明顯差異,TACE術(shù)中使用的化療藥物反而會(huì)增加感染、白細(xì)胞降低等不良事件發(fā)生率。對(duì)于載藥微球在NENLM的使用方面,有研究[18]主要使用100~300 μm載藥微球加載100 mg多柔比星進(jìn)行栓塞,術(shù)后膽汁瘤發(fā)生率高達(dá)54%,且30%患者需要引流,說明載藥微球嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥較多。另有文章指出[19],三種栓塞方法在療效上無明顯差異,放射性栓塞容易導(dǎo)致放射性肝炎及肝纖維化,且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。故本研究中處理低-中級(jí)別NENLM時(shí)采用單純栓塞。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,病灶乏血供表現(xiàn)是介入栓塞效果較差的因素,如肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌[20]、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移[21]等常見的幾種乏血供肝臟腫瘤對(duì)于介入栓塞療效均不理想。此前文獻(xiàn)比較肝轉(zhuǎn)移瘤血供對(duì)其介入栓塞療效的影響,認(rèn)為TACE對(duì)血供豐富的肝轉(zhuǎn)移瘤療效較好,區(qū)分腫瘤血供有利于治療計(jì)劃的制定[10]。在本研究中,選取了術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)為乏血供型的NENLM,在經(jīng)TAE治療后,ORR達(dá)66.7%~85.7%,DCR達(dá)92.9%,取得了顯著療效。本團(tuán)隊(duì)前期研究也認(rèn)為,單純通過增強(qiáng)CT掃描測量病灶強(qiáng)化密度的改變,不足以判斷NENLM對(duì)于TAE治療的反應(yīng),從而提出動(dòng)脈增強(qiáng)指數(shù)(arterial enhancement index,AEI)這一概念,計(jì)算肝內(nèi)病灶對(duì)比正常肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)比例的比值,從而可以更好地預(yù)測其栓塞后療效[22]。Ronot M等[8]認(rèn)為部分NENLM在增強(qiáng)CT/MR的動(dòng)脈/門脈期上的表現(xiàn),若其密度均低于周圍正常肝實(shí)質(zhì),可以認(rèn)為是乏血供型。但正如前述典型病例可以看出,NENLM在術(shù)中DSA造影顯示肝內(nèi)病灶動(dòng)脈晚期染色明顯,正是此類瘤種的血供特點(diǎn)。
在栓塞劑的選擇上,國內(nèi)外指南并無明確推薦,但有報(bào)道認(rèn)為小粒徑栓塞劑較大粒徑可以明顯提高治療效果[13]。本研究中均采用小粒徑空白微球進(jìn)行栓塞,按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn),CR為7例,PR為29例,ORR為85.7%。所有患者均無出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及肝功能一過性損傷等,僅有1例患者出現(xiàn)肝膿腫,但未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀,故并發(fā)癥均可控,對(duì)癥處理后可以緩解。但是如患者有糖尿病或者使用依維莫司時(shí),發(fā)生肝膿腫的幾率可能會(huì)有所上升,應(yīng)引起重視。
綜上,部分低—中級(jí)別NENLM盡管在術(shù)前影像學(xué)上表現(xiàn)為乏血供特征,但是經(jīng)TAE治療后ORR顯著,TAE可作為一種安全且有效的減瘤手段。