李孟穎，孫澍雨，夏亞穆

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素是一種3,7-環(huán)氧-8,4-氧新木脂烷類木脂素，是由一個(gè)苯丙素單元C3部分的C-7和C-8通過兩個(gè)氧原子分別和另一苯丙素單元C6部分的C-3和C-4相連接的一類新木脂素[1]。其中，Hydnocarpin(1)被鑒定為結(jié)腸腺癌(SW-480)細(xì)胞中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑最有效的抑制劑之一[2]；jatrocin B(2)通過抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病幾率[3]；雙氧木脂素A(3)可以作用于電壓門控鈉通道使昆蟲肌肉細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致昆蟲軟癱麻痹死亡[4]；Rodgersinine(4)可以通過抑制HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3和NS5A(HCV生命周期中關(guān)鍵蛋白)的表達(dá)起到抗HCV活性的作用[5](圖1)。這些1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素的生理活性引起了人們巨大的研究興趣。

圖1 Hydnocarpin，jatrocin B，雙氧木脂素 A，Rodgersinine結(jié)構(gòu)
Fig.1 The structural formula of Hydnocarpin,jatrocin B,dioxylignan A,Rodgersinine

圖2 1,4-苯并二氧六環(huán)命名規(guī)則Fig.2 Nomenclature rules for 1,4-benzodioxane

根據(jù)IUPAC建議，1,4-苯并二氧六環(huán)母核的命名是在其中一個(gè)C6C3單元的C6部分從丙基取代位置開始依次編號(hào)為1～6，C3部分丙基位置從芳環(huán)取代位置依次編號(hào)7～9；另外一個(gè)C6C3單元編號(hào)相應(yīng)的使用1'～6'，7'～9'。因此普遍存在以下a，b兩種命名方式(圖2)。

1 1,4-苯丙二氧六環(huán)的生物合成

1.1 生物偶聯(lián)法

在生物體內(nèi)，1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素的合成過程通常包括以下三個(gè)步驟[1]：(1)烯丙基酚經(jīng)過酶的催化氧化形成酚自由基，(2)酚自由基經(jīng)O-β偶聯(lián)(3)苯醌環(huán)合。其中步驟(2)和(3)不受酶催化控制，因此，通常情況下產(chǎn)物為立體和區(qū)域選擇性異構(gòu)體的混合物。

1.2 仿生偶聯(lián)法

依據(jù)生物體內(nèi)1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素的生物合成機(jī)制，Merlini和Zanarotti[6]利用Ag2O作為氧化偶聯(lián)劑構(gòu)建了該類木脂素的第一種合成方法，并依此合成了(±)-eusiderin A(5)(圖3)。該方法利用Ag2O作為氧化劑，將具有α，β-不飽和雙鍵的苯酚衍生物(6)和兒茶酚衍生物(7)進(jìn)行偶聯(lián)。此方法原料簡單易得，實(shí)驗(yàn)步驟簡便易行，為批量制備此類木脂素提供了有利條件。She等人[7]用Ag2O作為偶聯(lián)劑，以85%的收率獲得isoamericanol A(8)，能夠在MnO2的氧化下獲得(±)-isoamericanin A(9)(圖4)。

圖3 (±)-eusiderin A合成路線
Fig.3 Synthetic route of (±)-eusiderin A

圖4 (±)-isoamericanol A (8)，(±)-isoamericanin A (9)合成路線Fig.4 Synthetic route of (±)-isoamericanol A (8)，(±)-isoamericanin A (9)

1.3 仿生偶聯(lián)法的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用

厙學(xué)功等人[8]用對(duì)羥基苯甲醛和咖啡酸甲酯作為主要原料，首次以K3[Fe(CN)6]作為氧化偶聯(lián)劑合成了天然化合物Sinaiticin。Althagafy HS[9]和M.Sefkow[10]分別就兩種氧化劑的反應(yīng)機(jī)理作出研究(圖5)。

王小兵等人[11]發(fā)現(xiàn)在AC2O/Py體系下的鄰苯二酚類化合物和烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)，他們以3,4-二羥基-5-甲氧基苯丙烯(10)作為反應(yīng)物，二氧六環(huán)作為溶劑，以33%的產(chǎn)率獲得1,4-苯并二氧六環(huán)化合物(11)(圖6)。該方法不需要惰性氣體保護(hù)等復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)操作步驟，反應(yīng)時(shí)間較短，所用原料廉價(jià)易得。

圖5 K3[Fe(CN)6]及Ag2O氧化機(jī)理
Fig.5 Oxidation mechanism of Ag2O and K3[Fe(CN)6]

圖6 AC2O/Py體系下鄰苯二酚類化合物和烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.6 Coupling reaction of catechols and olefins in AC2O/Py system

2 1,4-苯丙二氧六環(huán)的化學(xué)合成

2.1 α-溴苯酮中的溴取代

H.Tanaka等人[12]以α-溴苯酮中的溴取代來合成1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素Cleomiscosinde(圖7)。之后，苗強(qiáng)[13]以2,4-二羥基苯丙酮(12)為主要原料，經(jīng)溴代生成溴代產(chǎn)物13再與兒茶醛(14)在堿性條件下偶聯(lián)生成1,4-苯并二氧六環(huán)母核，再通過還原、Wittig反應(yīng)、脫保護(hù)等步驟獲得外消旋的反式(15)和順式(16)Rodgersinine A及反式(17)和順式(18)Rodgersinine B(圖8)。

圖7 Clemiscosinde的合成路線
Fig.7 Synthetic route of Clemiscosinde

圖8 Rodgersinine A和Rodgersinine B的合成路線Fig.8 Synthetic route of Rodgersinine A and Rodgersinine B

2.2 1,2-環(huán)氧苯乙烷偶聯(lián)

H Tanaka等人[16-17]在此方法的基礎(chǔ)上改進(jìn)，以1-苯基-1,2,3-丙三醇作為前體合成了1,4-苯并二氧六環(huán)產(chǎn)物。他們以咖啡酸25為原料，經(jīng)酯化、MOM保護(hù)、還原，得到烯丙醇26。然后在乙酰丙酮氧釩存在的條件下，用TBHP進(jìn)行環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物27。在氫氧化鈉存在下，將27與苯酚28或29進(jìn)行偶聯(lián)，分別得到30和31，用堿處理后得到環(huán)氧化物32和33，除去保護(hù)基團(tuán)，然后在堿性條件下環(huán)化，得到1,4-苯并二氧六環(huán)母核34和35，再與化合物36反應(yīng)，經(jīng)酸化得到產(chǎn)物(±)-americanin A(37)及(±)-isoamericanin A(38)(圖10)。

圖9 1,2-環(huán)氧苯乙烷偶聯(lián)反應(yīng)
Fig.9 1,2-epoxybenzene oxide coupling

圖10 americanin A(37)及isoamericanin A(38)合成路線Fig.10 Synthetic route of (±)-americanin A(37) and (±)-isoamericanin A(38)

2.3 過渡金屬輔助法

過渡元素外層電子云具有未充滿的價(jià)層d軌道，因此在化學(xué)反應(yīng)中能夠提供空軌道充當(dāng)親電試劑,或是提供孤對(duì)電子充當(dāng)親核試劑，降低反應(yīng)活化能，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行[18]。目前，人們對(duì)利用過渡金屬輔助合成1,4-苯并二氧六環(huán)木脂素的方法開展了深入研究。

2.3.1 鈀催化的芳基鹵化物偶聯(lián)

Kuwabe[19]發(fā)現(xiàn)依靠鈀催化劑可以催化具有2-(2-溴苯氧基)-乙醇結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行分子內(nèi)偶聯(lián)，獲得1,4-苯并二氧六環(huán)，具有光學(xué)活性的此類結(jié)構(gòu)可以通過鈀催化的方法獲得高對(duì)映體純度的產(chǎn)物。他們以甲苯作為溶劑，以(S)-1-(2-溴苯氧基)-2-己醇(39)作為原料，以碳酸銫充作高效無機(jī)堿，在醋酸鈀催化下，以80%產(chǎn)率95%ee獲得目標(biāo)產(chǎn)物40(圖11)。

Shi等人[22]在此基礎(chǔ)上利用手性配體SDP(O)(41)及醋酸鈀催化2-(2-碘芐基)丙烷-1,3-二醇(42)進(jìn)行分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)，以96%ee獲得1,4-苯丙二氧六環(huán)母核43(圖12)。他們發(fā)現(xiàn)以SDP(O)作為手性配體比SDP獲得更高的產(chǎn)率及對(duì)映選擇性。目前該方法普遍用于2-羥甲基-1,4-苯并二氧六環(huán)的合成。

圖11 鈀催化的芳基鹵化物偶聯(lián)反應(yīng)Fig.11 Palladium-catalyzed aryl halide coupling reaction

圖12 手性配體及醋酸鈀催化分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.12 Chiral ligand and palladium acetate catalyzed intramolecular coupling reaction

2.3.2 鈀催化的烯丙基雙碳酸酯與二醇的偶聯(lián)

M.Massacrest等人[21]發(fā)現(xiàn)兒茶酚除了可以進(jìn)行仿生偶聯(lián)外，還可以與烯丙基二碳酸酯在鈀催化下進(jìn)行偶聯(lián)。他們利用兒茶酚與44、45、46分別進(jìn)行反應(yīng)，在(R)-BINAP配體存在條件下，以Pd2(dba)3作為催化劑，通過共同的反應(yīng)中間體，最終以60%產(chǎn)率、37%ee獲得1,4-苯丙二氧六環(huán)母核47(圖13)。

圖13 鈀催化下兒茶酚結(jié)構(gòu)與烯丙基二碳酸酯偶聯(lián)反應(yīng)Fig.13 Palladium-catalyzed coupling reaction of catechol structure with allyl dicarbonate

2.4 Mitsunobu反應(yīng)在偶聯(lián)中應(yīng)用

Mitsunobu反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成中常用的反應(yīng)，通常是在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯的共同作用下，在醇羥基和pKa<11的酸性化合物之間脫去一分子水形成新化學(xué)鍵的反應(yīng)，是構(gòu)建分子間和分子內(nèi)C-O化學(xué)鍵的有效方法[22]。

L.I.Pilkington等人[23]首次將Mitsunobu反應(yīng)應(yīng)用于eusiderins A(53)，B(54)，C(55)，G(56)，L(57)和M(58)的不對(duì)稱合成。他們以香草醛(48)作為反應(yīng)物，經(jīng)取代、還原、保護(hù)、偶聯(lián)、水解、還原獲得手性醛49。向49中加入適當(dāng)?shù)姆蓟袷显噭?jīng)芐基醚的脫保護(hù)和環(huán)化，得到可分離的反式/順式混合的溴化物50，51和52。三者分別通過Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)獲得53、55，54。反式/順式混合的溴化物50，51經(jīng)還原、Wittig反應(yīng)、還原分別獲得56、57，58(圖14)。他們?cè)诖嘶A(chǔ)上利用芳基鋰取代芳基格氏試劑與醛進(jìn)行縮合，在酸性條件下進(jìn)行氫解、環(huán)化、添加側(cè)鏈，最終得到1,4-苯并二氧六環(huán)化合物trans-Rodgersinine A(15)、cis-Rodgersinine A(16)和trans-Rodgersinine B(17),cis-Rodgersinine B(18)(圖15)。

圖14 eusiderins A，B，C，G，L和M合成路線
Fig.14 Synthetic route of eusiderins A,B,C,G,L and M

圖15 芳基鋰與醛縮合反應(yīng)Fig.15 Condensation of aryl lithium with aldehyde

3 結(jié)語

近幾年來，隨著對(duì)自然界中植物研究的不斷加深，越來越多的天然化合物被提取、分離及鑒定。1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素生理活性優(yōu)異，但是合成過程中存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、需要多步保護(hù)及脫保護(hù)、反應(yīng)位點(diǎn)較多、區(qū)域選擇性立體選擇性難以控制等問題。目前，1,4-苯并二氧六環(huán)類木脂素合成的三種方法中生物偶聯(lián)及仿生偶聯(lián)法主要通過改變氧化偶聯(lián)劑來實(shí)現(xiàn)閉環(huán)反應(yīng)，化學(xué)合成法則主要依靠不同的反應(yīng)物、反應(yīng)條件及催化劑以實(shí)現(xiàn)高效、高區(qū)域選擇性和立體選擇性的合成。本文旨在綜述1,4-苯并二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)的合成方法，希望對(duì)從事類似化合物合成的科研人員有所裨益。