黃衛(wèi)保, 林劍軍, 馬慧, 耿國興

琥珀酸半醛脫氫酶(succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH)缺陷病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由SSADH缺陷引起，當(dāng)此酶活性下降，琥珀酸半醛則通過琥珀酸半醛還原酶生成4-羥基丁酸(Gamma-Hydroxybutyrate，GHB)，造成GHB在血清、尿液、腦脊液中大量蓄積，引發(fā)臨床癥狀，所以本病也稱為4-羥基丁酸尿癥?，F(xiàn)將本院診斷的1例SSADH缺陷病患兒的臨床及影像表現(xiàn)報道如下。

臨床資料患兒，女，1歲1個月，因抽搐再發(fā)1天于2018年10月20日入院。查體：體溫37℃，脈搏116次/min，呼吸38次/min，血壓86/50mmHg，體重8.7kg；發(fā)育落后，營養(yǎng)中等，神志清楚；肌張力降低，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征(—)?；純鹤阍鲁錾?，出生體重3.5kg，無窒息搶救史、黃疸光療史?；純?個多月前因“咳嗽2天，持續(xù)抽搐4次，氣促1小時”入院治療。住院期間腦電圖：異常嬰兒腦電地形圖，背景活動慢，睡眠期偶見雙側(cè)額、中央、頂區(qū)及中線區(qū)尖波發(fā)放。2018年6月11日第1次頭顱MRI檢查(圖1)：雙側(cè)放射冠區(qū)、半卵圓中心及胼胝體壓部可見斑片狀、斑點狀稍長T1、長T2信號影，以皮層下為主，未見明顯擴(kuò)散受限；雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張。予丙戊酸鈉口服液抗癲癇治療。7月3日～8月13日抽搐再次發(fā)作再次住院治療。7月5日腦電圖：異常嬰兒腦電地形圖，未見正常生理節(jié)律，彌漫性慢波。7月7日第2次頭顱MRI檢查(圖2)：與第1次顱腦MRI對比，雙側(cè)額葉新增斑片狀稍長T1、長T2信號影，以皮層下U形纖維為主；雙側(cè)蒼白球新增對稱性片狀等T1、長T2信號影，F(xiàn)LAIR上呈稍高信號，DWI上呈高信號，ADC上呈稍低信號；雙側(cè)側(cè)腦室及第三腦室較前擴(kuò)張，雙側(cè)額顳頂部腦外間隙增寬。7月26日第3次頭顱MRI檢查(圖3)：與第2次顱腦MRI對比，雙側(cè)顳葉及基底節(jié)區(qū)新增對稱性斑片狀、片狀稍長T1、長T2信號影，其中基底節(jié)區(qū)病灶DWI上呈高信號，ADC上呈低信號，雙側(cè)側(cè)腦室及第三腦室較前擴(kuò)張，雙側(cè)大腦半球腦溝、腦裂增寬。7月29日全外顯子基因測序回報：SSADH缺乏癥(MIM271980)，致病基因ALDH5A1(NM001080)，為常染色體隱性遺傳，來自母源和父源。住院期間曾用大劑量維生素B6，丙戊酸鈉口服液，并加用苯海索(逐漸加量)；8月3日予口服苯巴比妥片至今；7月18日予口服妥泰抗癲癇治療，并逐漸加量，目前沖擊治療，后口服潑尼松?；純撼鲈汉蟪榇o再發(fā)，無感染，不自主抖動減少，目前會平躺搖頭，不會抬頭、逗笑、坐立，無眼神交流。10月19日無明顯誘因下抽搐發(fā)作，予鎮(zhèn)靜治療后抽搐無反復(fù)。10月24日第4次頭顱MRI復(fù)查(圖4)：與第3次顱腦MRI對比，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)形態(tài)較前偏小，仍見對稱性稍長T1、長T2信號影，DWI與ADC信號恢復(fù)正常，未見明顯擴(kuò)散受限，雙側(cè)額葉、顳葉(海馬)、島葉及放射冠區(qū)異常信號較前減少，雙側(cè)側(cè)腦室及第三腦室較前明顯擴(kuò)張，雙側(cè)大腦半球腦溝、腦裂較前明顯增寬。

討論SSADH缺陷病主要在嬰幼兒期發(fā)病，最初癥狀的平均年齡約11個月[1]，為常染色體隱性遺傳代謝性疾病，是由SSADH缺乏所致，其致病基因ALDH5A1會發(fā)生突變并降低SSADH活性[2]。SSADH參與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的代謝過程，正常情況下腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA在GABA轉(zhuǎn)氨酶作用下形成琥珀酸半醛，然后在SSADH作用下代謝形成琥珀酸，進(jìn)而參與三羧酸循環(huán)。當(dāng)SSADH缺乏時，琥珀酸半醛則通過琥珀酸半醛還原酶生成4-羥基丁酸(GHB)，造成血液、尿液及腦脊液中的GHB顯著增多，過量的GHB會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起相關(guān)癥狀。SSADH缺陷病的臨床癥狀包括發(fā)育遲緩、智力障礙、語言缺失、肌張力低下、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、自閉癥等[3]。新生兒期的癥狀包括呼吸困難、吸吮無力及嗜睡等；年長患兒常出現(xiàn)行為異常和精神障礙。癲癇為本病的常見癥狀，多達(dá)半數(shù)[4]，其中強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見，本例患兒亦是因癲癇、抽搐發(fā)作入院。

圖1 第一次MRI檢查。T2WI示側(cè)腦室旁放射冠區(qū)斑片狀高信號影(箭)。

圖2 第二次MRI檢查。a)T2WI示蒼白球?qū)ΨQ性片狀高信號影(箭)；b)FLAIR示蒼白球?qū)ΨQ性片狀稍高信號影(箭)。 圖3 第三次MRI檢查。a)T2WI示基底節(jié)區(qū)對稱性片狀高信號影(箭)；b)DWI示基底節(jié)區(qū)對稱性片狀高信號影(箭)；c)ADC圖示基底節(jié)區(qū)對稱性片狀低信號影(箭)。 圖4 第四次MRI檢查。a)T2WI示基底節(jié)區(qū)形態(tài)小，可見對稱性片狀稍高信號影(箭)；b)T1WI示基底節(jié)區(qū)形態(tài)小，可見對稱性片狀稍低信號影(箭)；c)DWI示基底節(jié)區(qū)高信號已消失。

SSADH缺陷病主要以對癥治療為主，尚無特效藥物，臨床確診主要依靠酶學(xué)檢測和基因檢測。文獻(xiàn)報道頭顱MRI檢查提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T2WI高信號是該病的特征性影像表現(xiàn)[4,5]，DWI可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷準(zhǔn)確度[6]。本例患兒先后進(jìn)行4次頭顱MRI檢查，可分為早期、進(jìn)展期和慢性期。早期：第1次(8月齡)頭顱MRI檢查未出現(xiàn)蒼白球異常，僅見雙側(cè)皮層下白質(zhì)異常信號，以皮層下U形纖維為主。進(jìn)展期：第2次(9月齡)與第3次(10月齡)頭顱MRI檢查顯示病灶范圍逐漸增多，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)(蒼白球)新增對稱性片狀稍長T1、長T2信號，可見擴(kuò)散受限改變，雙側(cè)額顳島葉、放射冠區(qū)及胼胝體壓部新增多發(fā)異常信號，部分累及大腦邊緣系統(tǒng)，腦萎縮情況逐漸明顯。慢性期：第4次(13月齡)頭顱MRI檢查以腦萎縮為主，腦萎縮情況較前顯著，大腦半球仍見髓鞘發(fā)育異常，雙側(cè)額顳島葉及放射冠區(qū)異常信號較前減少，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)形態(tài)小，病灶未見明顯擴(kuò)散受限征象。本例患兒頭顱MRI表現(xiàn)符合SSADH缺陷病的特征表現(xiàn)，可作為該病診斷的重要依據(jù)。當(dāng)患兒出現(xiàn)運動發(fā)育落后、智力障礙、肌張力低下和癲癇等表現(xiàn)，頭顱MRI檢查提示遺傳代謝性腦病的影像特征，如雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T2WI高信號、雙側(cè)皮層下白質(zhì)異常信號、大腦萎縮以及髓鞘發(fā)育異常等時，應(yīng)考慮SSADH缺陷病或其他遺傳代謝性腦病可能，同時建議患者進(jìn)行基因檢測以確診。