李潔 魯興啟 楊瑩 包雪梅 郭赟 李國熊 丁建平

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的慢性功能性胃腸疾病，主要臨床癥狀為反復(fù)發(fā)作的腹痛或腹部不適，大便性狀、排便習(xí)慣等改變［1］。約半數(shù)IBS 患者伴有精神心理障礙（尤其是抑郁），導(dǎo)致生活質(zhì)量低下和疾病遷延難愈［2］。精神心理因素在IBS 的發(fā)病中起重要的作用，主要機制可以用“腦腸軸”學(xué)說來解釋，由于腸道與大腦的雙向溝通，負性情緒在腸道功能中起著重要作用［3,4］。IBS 與腸道菌群的變化有關(guān)，腸道菌群通過腦-腸軸的神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫系統(tǒng)對心境障礙具有雙向作用［5,6］。生物心理學(xué)模型表明，IBS 癥狀可能主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（自上而下的模型）或腸道（自下而上的模型）的改變引起的，或兩者兼有［7］。因此，研究具有特定心理癥狀（如抑郁癥狀）的IBS 患者大腦功能的變化，對于理解胃腸道疾病中的“腦-腸”相互作用有重要意義。

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可對大腦神經(jīng)元在靜息狀態(tài)下的功能活動進行宏觀的檢測，已被廣泛地應(yīng)用于多種臨床疾病的腦發(fā)病機制研究中。眾多研究及筆者先前的研究均發(fā)現(xiàn)IBS 患者存在靜息狀態(tài)下疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)功能的異常［8-12］，并與抑郁評分相關(guān)，此外，伴抑郁狀態(tài)的患者在尾狀核等腦區(qū)相對于不伴抑郁者有其特征性［12］。近年來，基于圖論的分析方法可用于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的分析，如“小世界”腦網(wǎng)絡(luò)的屬性分析等［13,14］?；隗w素水平的度量值中，采用度中心度（degree centrality，DC）的方法可以反映節(jié)點或腦區(qū)在全腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的拓撲屬性，是描述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性的度量指標(biāo)。節(jié)點DC 值的異常變化，反映的是腦網(wǎng)絡(luò)連接中各節(jié)點或腦區(qū)重要性的改變［13,15］。既往有學(xué)者利用DC 方法發(fā)現(xiàn)IBS 患者存在腦功能網(wǎng)絡(luò)連接屬性的異常，但其異常改變與臨床癥狀之間的關(guān)系未進一步分析［16］。本研究旨在期望從各腦區(qū)重要性改變的角度，探索IBS 伴抑郁癥狀（IBS with depressive symptom，DEP-IBS）發(fā)生發(fā)展的病理生理機制。

資料與方法

1.臨床資料

患者組：收集2016 年6 月～2018 年7 月我院消化內(nèi)科診斷的IBS 患者49 例。所有患者進行完整的病史采集、體檢、全血細胞計數(shù)和結(jié)腸鏡檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～50 歲；（2）符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］；（3）均為右利手，并且沒有吸煙、藥物或酒精濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）任何已知的食物不耐受，吸收不良，胃腸道手術(shù)史，器質(zhì)性胃腸道疾病當(dāng)前診斷或病史者；（2） 有報警癥狀的患者，如體檢有異常發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱、體重減輕、便血，連續(xù)不間斷的嚴重腹痛，時間持續(xù)超過12 h/d，急性腹痛等；（3）懷疑胃癌、結(jié)腸癌或其他系統(tǒng)惡性病變者；（4）近2 周有抗抑郁藥物及胃腸動力藥物服用史；（5）精神病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者和智力、語言障礙者；（6）妊娠或哺乳期或準(zhǔn)備妊娠婦女；（7）2 年內(nèi)酗酒、吸毒史者。納入的IBS 患者由經(jīng)過培訓(xùn)的2名醫(yī)師對患者進行漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale，HAMD-17）檢查并獨立評分，如評分不一致時取平均值。量表評估人員對病人分組情況不明。評估標(biāo)準(zhǔn)：≥7 分為抑郁狀態(tài)。根據(jù)抑郁評分進行分組：DEP-IBS 組28例，IBS 不伴抑郁（IBS patients without depressive symptoms，nDEP-IBS）組21 例。兩組患者均行胃腸道癥狀評定量表（gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）評分。

健康對照（health control，HC）組：同期募集36例健康志愿者作為對照組，并在年齡、性別比例、利手、受教育程度上均與病例組匹配。

本研究通過杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有被試在檢查前均詳細告知實驗內(nèi)容及方法，并簽署知情同意書。

2.掃描方案

采用全身3.0 T MRI 掃描儀（GE Discovery MR-750，Waukesha，WI）和12 通道頭線圈進行數(shù)據(jù)采集。實驗時受試者取仰臥位，頭戴專用無磁耳機，使用橡皮耳塞，用海綿墊固定頭部，以減少噪音和頭部移動偽影。囑受試者安靜、閉目、呼吸平穩(wěn)、頭部勿動。全腦高分辨率的T1三維加權(quán)圖像采用三維快速梯度回波序列獲?。褐貜?fù)時間/回波時間8.16/3.18 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，矢狀位176 層覆蓋全腦。靜息態(tài)功能成像采用血氧依賴水平序列：重復(fù)時間/回波時間2000 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野192 mm×192 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，間隔0 mm。掃描范圍包括全腦。

3.數(shù)據(jù)處理

采用DPABI 軟件［Data Processing & Analysis for （Resting-State） Brain Imaging，DPABI］對獲得數(shù)據(jù)進行預(yù)處理及DC 計算。數(shù)據(jù)預(yù)處理過程主要包括：剔除靜息態(tài)掃描前10 個時間點的圖像數(shù)據(jù)，進行時間層校正；頭動校正，剔除頭動在X、Y、Z 軸的平動超過3 mm 或旋轉(zhuǎn)角超過3°的受試者數(shù)據(jù)；進行空間標(biāo)準(zhǔn)化，將圖像配準(zhǔn)到MNI 空間（3 mm×3 mm×3 mm）；去除數(shù)據(jù)的線性漂移；0.01～0.08 Hz 帶通濾波以消除生理噪聲；空間平滑處理（高斯半高寬=6 mm）。使用DPABI 計算出DC，連接數(shù)≥25，得到的個體水平DC 圖像經(jīng)過z變化，得到加權(quán)DC 圖。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件對3 組年齡、性別、受教育年限分別進行單因素方差分析，兩病例組病程、HAMD 評分、GSRS 評分進行雙樣本t 檢驗。應(yīng)用DAPBI 軟件對三組樣本DC 值進行單向分類協(xié)方差分析（one-way analysis of covariance，oneway ACNOVA），以受試者年齡、性別、受教育程度及頭動參數(shù)為協(xié)變量。采用事后雙樣本t 檢驗，在方差分析確定的區(qū)域內(nèi)進行對比分析。多重比較校正采用Alphasim 方法，校正后P＜0.05 具有統(tǒng)計學(xué)意義。對有組間差異的腦區(qū)，采用偏相關(guān)分析（控制年齡，性別、教育程度及頭動協(xié)變量），評估這些差異腦區(qū)的DC 值與HAMD 及GRSR 量表評分的相關(guān)性。

結(jié)果

1.臨床資料

3 組間性別、年齡及受教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義；IBS 兩患者組病程無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，DEP-IBS 組GSRS 及HAMD 評分顯著高于nDEPIBS 組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（表1）；提示伴抑郁狀態(tài)患者的胃腸道癥狀更嚴重。

2.DC 值統(tǒng)計結(jié)果分析

One-way ACNOVA 結(jié)果顯示三組間DC 差異的腦區(qū)包括左側(cè)島葉（表2，圖1a）、左內(nèi)側(cè)額上回（表2，圖1b）、左側(cè)中央前回（表2，圖1c）。

三組DC 差異腦區(qū)進行事后兩兩比較分析結(jié)果 （圖1d～1f）：兩患者組均存在左內(nèi)側(cè)額上回的DC 值明顯低于HC 組，而在兩組IBS 患者間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異 （圖1b，1e）。與nDEP-IBS 患者和HC 相比，DEP-IBS 患者存在左側(cè)島葉的DC 值顯著降低（圖1a，1d），而左側(cè)中央前回的DC 值顯著升高（圖1c，1f），nDEP-IBS 組與HC 組在該兩腦區(qū)的DC 值無顯著差異。

3.相關(guān)性分析結(jié)果

DEP-IBS 患者左側(cè)島葉DC 值與HAMD 評分呈顯著負相關(guān)（r=-0.524，P=0.009）（圖2）。

圖1 腸易激綜合征伴抑郁組、不伴抑郁組及健康對照組DC 值顯著差異腦區(qū)分布（P＜0.05,Alphasim 校正）及差異腦區(qū)兩兩比較。a)3 組DC 值差異腦區(qū)：左島葉；b)3 組DC 值差異腦區(qū)：左內(nèi)側(cè)額上回；c)3 組DC 值差異腦區(qū)：左中央前回；d)3 組左中央前回DC 值的分布及比較；e)3 組左內(nèi)側(cè)額上回DC 值的分布及比較；f)3 組左島葉DC 值的分布及比較 圖2 腸易激綜合征伴抑郁組局部一致性差異腦區(qū)DC值與HAMD-17 表評分相關(guān)分析

表1 三組患者一般資料及臨床資料比較

表2 三組DC 值差異腦區(qū)分布

討論

本研究利用基于體素的DC 方法，比較了DEP-IBS 組、nDEP-IBS 組與HC 組間網(wǎng)絡(luò)中心度的差異。三組間DC 值有差異的腦區(qū)為左島葉、左內(nèi)側(cè)額上回、左中央前回；與nDEP-IBS 患者和HC 相比，DEP-IBS 患者存在左島葉DC 值的降低，左中央前回DC 值顯著升高；患者組均存在左內(nèi)側(cè)額上回的DC 值均明顯低于HC 組。特別地，還發(fā)現(xiàn)DEP-IBS 患者存在左島葉DC 值與抑郁癥狀評分呈顯著負相關(guān)。

腦島是邊緣系統(tǒng)的一部分，參與內(nèi)臟感覺功能的整合，負責(zé)將疼痛信號傳遞到額葉皮層，在內(nèi)臟感覺、自主內(nèi)臟運動、疼痛和情緒處理方面起了至關(guān)重要的作用［18］。在IBS 相關(guān)fMRI 研究中，腦島功能及結(jié)構(gòu)的異常經(jīng)常被報道，并且與IBS 患者胃腸道癥狀、焦慮和抑郁評分等變量存在顯著相關(guān)性［19-21］。一項基于氟脫氧葡萄糖18F 標(biāo)記的PET-CT 研究發(fā)現(xiàn)，控制胃腸道癥狀評分后，功能性消化不良患者仍存在腦島、內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的代謝異常，且焦慮/抑郁與這些區(qū)域的糖代謝存在顯著相關(guān)［22］。提示焦慮/抑郁可能干擾功能性腸病患者腦島及前額葉的腦葡萄糖代謝。針對情感障礙性疾病的研究報道［23,24］，焦慮/抑郁癥狀與島葉、前額葉的道謝異常密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示DEP-IBS 患者存在左島葉DC 值減低，且此區(qū)DC值與HAMD 評分呈顯著負相關(guān)，這種負相關(guān)說明了DC 值的下降與患者疼痛相關(guān)的負性情緒嚴重程度有關(guān)。

中央前回屬于感覺運動區(qū)域，主要包括運動前區(qū)皮層和輔組運動區(qū)，其接受來自基底節(jié)投射的信息。Bhatt 等［25］發(fā)現(xiàn)IBS 患者存在中央前回與尾狀核間的功能連接增強?；坠?jié)參與到與皮質(zhì)、丘腦區(qū)域以及三個特殊的痛覺處理區(qū)域（感覺、情感/認知及內(nèi)源性/調(diào)節(jié)）之間信息的整合，屬于“疼痛矩陣”的重要組成部分［26］。尾狀核是基底神經(jīng)節(jié)中最大的一個核團，刺激尾狀核能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［27］。先前的研究發(fā)現(xiàn)，與nDEP-IBS 患者相比，DEP-IBS 患者存在特征性的尾狀核局部一致性活動的增高［12］。本研究結(jié)果顯示與正常人比較，DEP-IBS 患者左中央前回DC 值顯著升高，而在nDEP-IBS 患者中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，可能與抑郁情緒進一步加強了患者對內(nèi)臟痛覺的感知有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示患者組均存在左內(nèi)側(cè)額上回的DC 值減低，但在兩組患者間未顯示統(tǒng)計學(xué)差異。在對慢性疼痛患者的研究中，較一致地報道了內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)密度的減低及與其他腦區(qū)功能連接的減弱［28,29］。內(nèi)側(cè)前額葉的活性與抗痛覺過敏有關(guān)［30］。研究證實在緊張性疼痛時內(nèi)側(cè)前額葉釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)［31］。因此，內(nèi)側(cè)前額葉DC 值的降低可能與疼痛抑制系統(tǒng)功能的減弱有關(guān)。

綜上所述，DEP-IBS 患者存在多個腦區(qū)度中心性功能連接異常。左島葉節(jié)點中心地位的下降與IBS 患者疼痛相關(guān)的負性情緒有關(guān)，左中央前回的DC 值增高可能與抑郁導(dǎo)致對痛覺感知能力的加強有關(guān)。因此，應(yīng)用基于體素的DC 技術(shù)可能為理解IBS 患者伴抑郁狀態(tài)的神經(jīng)病理機制提供一個新的視角。

本研究的不足之處：（1）本研究的IBS 樣本量相對較少，可能會影響結(jié)果的可信度及普遍性。（2）研究只探討了抑郁癥狀，沒有分析其他的共病或因素，如焦慮或早期創(chuàng)傷經(jīng)歷。（3）研究未納入單純抑郁患者進行對比研究。今后研究要進一步擴大樣本量、細化IBS 患者伴隨的癥狀，并與抑郁患者進行對比分析以相互驗證。