鄭晗沛 李思睿 李歡 徐海波

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種罕見的組織細(xì)胞病，病因不明，多發(fā)生于兒童。病變可單獨(dú)累及皮膚或骨骼疾病，也可以表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官受累。筆者回顧性分析1 例中樞、消化、皮膚等多系統(tǒng)受累的成人LCH 患者的診治過程，對(duì)其各系統(tǒng)影像學(xué)特征分析。

病例資料患者，女，37 歲，因記憶力下降5 個(gè)月就診?；颊? 個(gè)月前起無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，不能回憶近期發(fā)生的事情，遠(yuǎn)期記憶未受影響。日常反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，計(jì)算力減退，白天易困倦，并出現(xiàn)淡漠、固執(zhí)等性格改變。月經(jīng)不規(guī)律，表現(xiàn)為周期長(zhǎng)，經(jīng)量少；曾自然流產(chǎn)，不育，近半年閉經(jīng)。一年前發(fā)現(xiàn)頜下皮膚包塊，自行服用激素后可消退，于外院病理診斷為L(zhǎng)CH，服用強(qiáng)的松治療2 個(gè)月。入院后查體提示頭皮多處皮疹，右上顎見淺潰瘍。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血鈉161.8 mmol/L，尿比重1.014，催乳素（PRL）75.52 ng/ml，F(xiàn)SH、LH、hGH、ACTH、醛固酮正常范圍，ANCA、GBM 抗體、抗心磷脂抗體測(cè)定正常。肝功能：TBIL 4.6 μmol/L，TP 63.3 g/L，ALB 34.9 g/L。血常規(guī)：紅細(xì)胞3.41×1012/L，血紅蛋白108.0 g/L，中性粒細(xì)胞分類77.9%，血沉增快81 mm/h。

顱腦MRI 提示：顱內(nèi)病灶位于下丘腦-垂體區(qū)（hypothalamus-pituitary region，HPR），呈T1WI 等信號(hào)、T2WI稍高信號(hào)，擴(kuò)散受限呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化；垂體柄增粗、T1WI 上垂體后葉的生理性高信號(hào)存在（圖1）。磁共振波譜示病變實(shí)質(zhì)較正常腦組織Cho 峰升高，NAA 峰明顯減低，Cho/NAA 峰、Cho/Cr 峰比值增高（圖2）。顱內(nèi)灌注成像提示：病灶CBV、CBF 輕度增高，MTT、TTP 正常范圍，灌注輕度增高（圖3）。

肝MRI 示肝門區(qū)肝內(nèi)膽管管壁彌漫增厚，T2WI 稍高信號(hào)，擴(kuò)散受限呈高信號(hào),增強(qiáng)后伴明顯強(qiáng)化，考慮肝內(nèi)膽管炎性病變（圖4）。另肝左葉實(shí)質(zhì)見異常強(qiáng)化影（圖4c），考慮灌注異常。

皮膚結(jié)節(jié)病理組織學(xué)檢查：電鏡下見Langerin 顆粒，免疫組化：S-100（+），CD68（KP1）（+），CD163（+），CK（-），CD1a（+），CyclinD1（陽性率約為50%），CD30（-），LCA（-），Lysozyme（-），Ki-67（Li 約50%）。病理診斷：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）。因該病例既往有類似病史，皮膚活檢已證實(shí)LCH。患者已出現(xiàn)垂體激素的異常，暫不考慮穿刺活檢，以免造成激素，水鈉代謝異常，因此選擇診斷性治療，選用化療加激素治療。方案如下：VP 方案化療，長(zhǎng)春地辛3 mg，靜滴，每周一次；強(qiáng)的松50 mg，每天分三次口服。另予以降鈉、補(bǔ)液、激素等對(duì)癥支持治療。

與治療前（圖4）對(duì)比，診斷性治療2 個(gè)月后（圖5、6）復(fù)查提示，顱內(nèi)病灶較前明顯縮小，強(qiáng)化較前減弱。肝內(nèi)膽管炎癥較前明顯緩解，肝左葉實(shí)質(zhì)異常強(qiáng)化區(qū)較前范圍縮小。查體皮膚皮疹范圍、數(shù)量較前明顯好轉(zhuǎn)。支持LCH 多系統(tǒng)累及的診斷。

討論1.概述和發(fā)病機(jī)制

LCH 是一種罕見的樹突狀細(xì)胞的髓樣瘤變疾病，在15 歲以下的兒童中發(fā)病率為二十萬分之一，在成年人中發(fā)病率更低［1,2］。LCH 的病因尚不清楚，有研究人員認(rèn)為L(zhǎng)CH 是一種真正意義的惡性腫瘤，還有人認(rèn)為其是一種反應(yīng)性免疫疾?。?,3］。LCH 可單系統(tǒng)累及（如孤立的皮膚或骨骼疾?。?，也可以累及多系統(tǒng)，表現(xiàn)為骨骼、消化（肝、脾）、肺部、骨髓、內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、淋巴結(jié)等兩個(gè)以上系統(tǒng)同時(shí)受累［1,2］，其中最常累及的為骨（約80%）、皮膚（約33%）、垂體（約25%）［4］。LCH 各系統(tǒng)表現(xiàn)具有多形性，但都具有CD1a（+）單核細(xì)胞的單克隆群體的特征［1］。LCH 的診斷是基于組織的組織學(xué)和免疫表型檢查，表現(xiàn)為特征是朗格漢斯細(xì)胞的形態(tài)學(xué)以及CD1a（+）、Langerin顆 粒［2］。

2.臨床表現(xiàn)分析

圖1 a)顱腦MRI T2WI 平掃軸位；累及下丘腦-垂體區(qū)的顱內(nèi)病變呈T2 稍高信號(hào)（箭）；b)T1WI 平掃矢狀位（箭）；c)T1WI 增強(qiáng)矢狀位，腫瘤（箭）呈等T1 信號(hào)，增強(qiáng)后均勻明顯強(qiáng)化；d)DWI（b=1000）、e)ADC 圖呈擴(kuò)散受限D(zhuǎn)WI 稍高信號(hào)，相應(yīng)ADC 圖信號(hào)稍減低 圖2 a)選取病灶實(shí)性強(qiáng)化部分行波譜分析；b) 病灶較左側(cè)基底節(jié)區(qū)正常腦組織相比Cho 峰升高，NAA 峰明顯減低，Cho/NAA、Cho/Cr 比值增高圖3 顱內(nèi)灌注成像a)CBV、b)CBF、c)MTT、d)TTP 圖，病灶CBV、CBF 輕度增高，MTT、TTP 正常

因受累范圍不同，LCH 臨床表現(xiàn)多種多樣。當(dāng)累及皮膚時(shí)表現(xiàn)為全身多發(fā)皮疹，紅色丘疹，或紅褐色、黃色斑丘疹及散在紫癜，黃色脂溢性皮炎；當(dāng)累及骨骼系統(tǒng)多表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞；累及消化系統(tǒng)，LCH 細(xì)胞的直接浸潤(rùn)會(huì)激活巨噬細(xì)胞或浸潤(rùn)膽管周圍的淋巴細(xì)胞，常見為肝臟和脾臟增大和膽管的炎癥；累及肺部時(shí)，表現(xiàn)為沿著支氣管走行分布的囊腔和或多發(fā)結(jié)節(jié)病變；累及骨髓時(shí)，可伴明顯的血小板減少和貧血伴或不伴中性粒細(xì)胞減少癥［1,4-6］。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)LCH（central nervous system LCH，CNS-LCH）通常伴發(fā)中樞性尿崩癥及神經(jīng)退行性病變［7］，病理表現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)元丟失和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。前者受累部位常為下丘腦-垂體區(qū)，也累及腦膜、脈絡(luò)叢［1,8］。臨床表現(xiàn)多為垂體前葉激素的丟失，比如生長(zhǎng)激素的缺乏，促甲狀腺激素、促性腺激素水平的下降，高泌乳素血癥等［8］。另外，50%的多系統(tǒng)LCH 患者伴中樞性尿崩癥，被認(rèn)為是CNS-LCH 累及下丘腦的標(biāo)志［6,9］。后者神經(jīng)退行性變是CNS-LCH 特異性的非占位性表現(xiàn)，發(fā)生率約為1%～12%，患者可能沒有明顯臨床癥狀也可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、運(yùn)動(dòng)痙攣、共濟(jì)失調(diào)、行為障礙、學(xué)習(xí)困難，甚至嚴(yán)重的精神疾?。?,7］。長(zhǎng)期隨訪的研究數(shù)據(jù)證明，神經(jīng)退行性表現(xiàn)會(huì)逐漸進(jìn)展，約25%患者在6 年的隨訪過程中出現(xiàn)臨床認(rèn)知減退的現(xiàn)象，部分研究發(fā)現(xiàn)患者還伴有全局認(rèn)知損害、記憶力減退、感知能力下降的表現(xiàn)［7,10］。結(jié)合本例患者具有反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，計(jì)算力減退等癥狀，符合CNSLCH 神經(jīng)退行性改變。因此，本例患者以記憶力下降為首發(fā)表現(xiàn)，伴有肝功能的異常、肝內(nèi)膽管炎癥和皮膚多發(fā)皮疹，屬于累及中樞、消化、皮膚三個(gè)系統(tǒng)的LCH 表現(xiàn)。

3.影像分析

顱腦MRI 是診斷CNS-LCH 的重要手段，平掃表現(xiàn)為垂體柄的增粗及累及下丘腦-垂體區(qū)顱內(nèi)占位性病變，增強(qiáng)可見明顯強(qiáng)化［6,11］。質(zhì)子磁共振波譜分析可提示NAA 峰的減低，代表神經(jīng) 元的丟失［12］。既往研 究提示，T1WI 上垂體后葉的生理性高信號(hào)缺失可為中樞性尿崩癥提供重要診斷依據(jù)［13］。結(jié)合本病例顱腦MRI，病灶位置典型，明顯均勻強(qiáng)化，影像特征符合CNS-LCH 的顱內(nèi)占位性表現(xiàn)，且實(shí)驗(yàn)室檢查PRL 增高，符合CNS-LCH 引起的激素水平異常。除此之外，本例患者就診期間尿比重增高，血鈉濃度未見減低，提示本例患者不伴有中樞性尿崩癥，與MRI 上垂體后葉生理性T1WI 高信號(hào)的存在互相印證。

圖4 a)肝臟T2WI；b)DWI（b=1500）；c)T1WI 增強(qiáng)；d)ADC 圖，肝門區(qū)肝內(nèi)膽管管壁彌漫增厚（箭），呈T2WI 稍高信號(hào)，增強(qiáng)后伴明顯強(qiáng)化，另肝左葉實(shí)質(zhì)見異常強(qiáng)化影（箭頭），肝內(nèi)病灶DWI 呈高信號(hào)，ADC值稍增高圖5 a)肝臟T2WI 平掃；b)T1WI 增強(qiáng)；c)DWI（b=1500）；d)ADC 圖；肝內(nèi)膽管T2WI 信號(hào)減低，管壁未見明顯異常增厚；肝內(nèi)異常強(qiáng)化區(qū)范圍明顯縮小，病灶DWI 擴(kuò)散受限較前不明顯，ADC 值未見異常圖6 顱腦矢狀狀T1WI 增強(qiáng)示病灶明顯縮小，強(qiáng)化減弱

本例肝臟MRI 提示肝門區(qū)肝內(nèi)膽管管壁彌漫增厚，呈T2WI 稍高信號(hào)，增強(qiáng)后伴明顯強(qiáng)化，DWI 呈擴(kuò)散受限高信號(hào)，提示肝內(nèi)膽管炎癥，是典型的LCH 浸潤(rùn)消化系統(tǒng)的影像表現(xiàn)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能的異常以及血沉加快支持炎性病變?cè)\斷。另外，肝左葉實(shí)質(zhì)的異常強(qiáng)化影應(yīng)為炎癥繼發(fā)的灌注異常所致。

除此之外，本例患者顱腦及胸、腹部及其他影像學(xué)檢查均未提示肺部、脾臟、骨髓、骨骼系統(tǒng)的受累。

4.診療體會(huì)

患者既往皮膚確診為L(zhǎng)CH，此次因記憶力下降、皮膚多發(fā)皮疹就診，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查提示顱內(nèi)占位性病變伴部分垂體激素異常、肝內(nèi)膽管炎癥伴肝功能異常，是中樞、消化、皮膚三個(gè)系統(tǒng)同時(shí)受累的LCH。顱內(nèi)占位性病變與肝內(nèi)膽管的炎性病變影像表現(xiàn)典型。

對(duì)于LCH 的治療，手術(shù)、放療、化療均為可使用的治療手段，但考慮到后期潛在的不良反應(yīng)，放療多不作為一個(gè)合適的選擇［4,5,14-16］。長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松聯(lián)合治療是多系統(tǒng)LCH 的有效治療方法［1］。研究證實(shí)有效的治療能防止顱內(nèi)病灶進(jìn)一步浸潤(rùn)下丘腦，防止肝內(nèi)膽管炎癥向硬化性膽管炎的進(jìn)展，預(yù)防激素水平的降低和減緩神經(jīng)退行性病變的進(jìn)展［1］。尤其是對(duì)于累及下丘腦-垂體區(qū)的CNSLCH，早期治療階段多推薦全身化療，以防病變進(jìn)展［1］。結(jié)合本病例患者，顱內(nèi)病灶尚未出現(xiàn)浸潤(rùn)下丘腦的臨床表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管炎性浸潤(rùn)明顯。而考慮顱內(nèi)病變活檢存在損傷下丘腦、垂體導(dǎo)致繼發(fā)血鈉、激素水平異常的風(fēng)險(xiǎn)，肝內(nèi)病變活檢存在膽管炎癥加重的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于本例采取診斷性治療——VP 方案化療（長(zhǎng)春地辛及強(qiáng)的松）。治療后復(fù)查影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)病灶明顯縮小，肝內(nèi)膽管炎癥明顯緩解。