王星光，葉 蓁，戴 俊，朱曉萍，沈 杰，宋鐘娟

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科，上海 200040)

替格瑞洛是一種新型強(qiáng)效的P2Y12受體拮抗劑，在臨床上常被用于急性冠脈綜合征和(或)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者的治療。替格瑞洛具有無需經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效、與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合和不影響血小板功能等優(yōu)點(diǎn)，但目前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，替格瑞洛在我國患者中的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限[1-2]?，F(xiàn)對復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院(以下簡稱“該院”)老年冠心病住院患者使用替格瑞洛的情況進(jìn)行回顧性評價(jià)，分析其用藥合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2018年6月至2019年9月該院使用替格瑞洛的老年冠心病住院患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：服用替格瑞洛；年齡≥ 60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者。

1.2 方法

設(shè)計(jì)專用調(diào)查表回顧性收集患者的基本資料(年齡、性別及體質(zhì)量等)、共患疾病情況、藥物治療情況(藥品名稱、數(shù)量、種類、用法與用量和用藥時(shí)間等)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(肝腎功能、尿酸、尿潛血及便潛血等)以及住院期間發(fā)生的不良反應(yīng)，數(shù)據(jù)經(jīng)復(fù)核后進(jìn)行匯總分析。

1.3 用藥合理性評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)參照替格瑞洛藥品說明書、《抗血小板藥物中國專家共識(2013版)》及《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識》[2]等，制訂患者使用替格瑞洛適宜性評定標(biāo)準(zhǔn)：替格瑞洛可推薦用于急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛的治療。(2)用法與用量、服藥時(shí)間、藥物相互作用以及禁忌證合理性評定標(biāo)準(zhǔn)：符合藥品說明書或相關(guān)指南的推薦。(3)安全性評定標(biāo)準(zhǔn)：觀察患者在住院期間是否發(fā)生了與替格瑞洛相關(guān)的不良反應(yīng)，觀察主要臨床檢測指標(biāo)、臨床癥狀(包括皮下出血、胃腸道出血和尿道出血等出血反應(yīng)，呼吸困難，血肌酐和尿酸水平升高等)，若出現(xiàn)了不良反應(yīng)，則根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)，判斷其與替格瑞洛的相關(guān)性[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，對患者相關(guān)信息進(jìn)行匯總后采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入使用替格瑞洛的患者162例，其中，男性120例(占74.07%)，女性42例(占25.93%)；年齡60～90歲，平均(69.32±6.58)歲。用藥前，患者肝功能無異常，內(nèi)生肌酐清除率均>15 ml/min，尿酸水平均在正常范圍內(nèi)。

2.2 替格瑞洛使用的適宜性

2.2.1 患者適應(yīng)證：162例使用替格瑞洛的患者中，不穩(wěn)定性心絞痛患者40例，非ST段抬高心肌梗死患者70例，急性ST段抬高型心肌梗死患者52例；大部分患者合并1種及以上慢性疾病，其中，合并高血壓者125例，合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥者105例，合并糖尿病者77例，合并高脂血癥者45例，合并甲狀腺結(jié)節(jié)者42例。所有患者均聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，符合相關(guān)指南推薦。1例患者(占0.62%)同時(shí)患有消化性潰瘍，屬于替格瑞洛的用藥禁忌證；其余161例患者(占99.38%)的用藥指征均符合相關(guān)指南推薦。

2.2.2 用法、用量及服藥時(shí)間：本研究中，所有患者均服用替格瑞洛片(商品名：倍林達(dá)；規(guī)格：90 mg/片；注冊證號：H20171079；生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca AB)，其用法均為首劑予以負(fù)荷量180 mg，繼而予以維持量90 mg，1日2次，餐后服用，其用法、用量均符合相關(guān)指南推薦。

2.2.3 藥物相互作用：本研究中，所有患者平均用藥數(shù)量達(dá)(8.79±2.62)種。另外，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物者133例(占82.10%)；聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑者105例(占64.81%)；聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑者112例(占69.14%)；聯(lián)合應(yīng)用活血化瘀類中成藥者98例(占60.49%)；聯(lián)合應(yīng)用抗糖尿病藥者83例(占51.23%)；聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑者77例(占47.53%)。表明臨床使用替格瑞洛的患者多重用藥現(xiàn)象非常普遍，存在較高的藥物相互作用致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，建議用藥期間加強(qiáng)臨床監(jiān)測，確保用藥安全。與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)的藥物見表1。

表1 與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)的藥物(n=162)

2.3 替格瑞洛使用的安全性

162例患者在用藥過程中，36例患者(占22.22%)出現(xiàn)出血癥狀，其中皮下出血1例，糞便隱血7例，血尿28例；4例患者(占2.47%)出現(xiàn)心動(dòng)過緩；18例患者(占11.11%)血尿酸水平升高。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，上述不良反應(yīng)與替格瑞洛的因果關(guān)系為“可能”。(1)28例出現(xiàn)血尿的患者僅表現(xiàn)為尿中紅細(xì)胞數(shù)目增多，無臨床不適癥狀，臨床醫(yī)師權(quán)衡利弊后繼續(xù)按照原方案治療，同時(shí)增加尿常規(guī)檢查的頻次和評估，未采取其他治療措施；對于7例出現(xiàn)糞便隱血的患者，臨床醫(yī)師給予質(zhì)子泵抑制劑類藥物對癥治療，并加強(qiáng)臨床監(jiān)測；1例出現(xiàn)皮下出血的患者仍按照原方案治療，未出現(xiàn)癥狀加劇情況。(2)對于4例出現(xiàn)心動(dòng)過緩的患者，臨床醫(yī)師及時(shí)調(diào)整其聯(lián)合應(yīng)用的β受體阻斷劑的劑量，使其心率恢復(fù)至正常水平。(3)18例出現(xiàn)血尿酸水平升高的患者無明顯臨床癥狀，臨床醫(yī)師未調(diào)整或終止治療方案，僅嚴(yán)密監(jiān)測其血尿酸水平，同時(shí)加強(qiáng)生活方式宣教，以防血尿酸水平的持續(xù)升高或臨床癥狀的加重。

本研究進(jìn)一步考察了性別、年齡、聯(lián)合應(yīng)用活血化瘀類中成藥、用藥數(shù)量、Charlson合并癥指數(shù)[4]以及體重指數(shù)等因素對出血不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用活血化瘀類中成藥可增加患者的出血不良反應(yīng)(P<0.05)，其他考察因素對出血無顯著影響(P>0.05)，見表2。

表2 使用替格瑞洛出現(xiàn)出血不良反應(yīng)的藥學(xué)因素單因素分析

3 討論

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物可逆性地與P2Y12 ADP受體相互作用，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板的聚集和活化作用，發(fā)揮抗血小板聚集、擴(kuò)血管的作用。藥物起效時(shí)會引起腺苷濃度的變化，替格瑞洛可刺激ATP釋放增多，對支氣管平滑肌的刺激增強(qiáng)，引發(fā)氣管收縮或抑制紅細(xì)胞攝取腺苷能力減弱，腺苷濃度升高，引發(fā)呼吸困難[5]。本調(diào)查中，有1例使用替格瑞洛的患者患有變異性哮喘，建議在用藥時(shí)加強(qiáng)臨床觀察與監(jiān)測。

PLATO研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷組比較，隨訪12個(gè)月后替格瑞洛組患者主要終點(diǎn)事件(血管原因死亡、心肌梗死或腦卒中)發(fā)生率顯著降低，同時(shí)總體主要出血發(fā)生率沒有顯著性升高[6]。基于上述結(jié)果，國內(nèi)外權(quán)威指南先后將替格瑞洛列為急性冠脈綜合征患者的一線抗血小板藥。本研究結(jié)果顯示，臨床醫(yī)師能較好地掌握替格瑞洛的臨床用藥適應(yīng)證和用法、用量，但仍為1例消化性潰瘍患者開具替格瑞洛進(jìn)行治療，建議通過醫(yī)院“智能化用藥安全警示互動(dòng)系統(tǒng)”的使用，實(shí)現(xiàn)“禁忌證”與患者的病情診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相鏈接，避免用藥錯(cuò)誤[7]。

替格瑞洛是CYP3A和P糖蛋白的底物，同時(shí)是較弱的CYP3A酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑[8]。本研究中，部分患者的聯(lián)合用藥存在潛在相互作用。例如，替格瑞洛與β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑(地爾硫、維拉帕米)的聯(lián)合應(yīng)用較為普遍(112例，占69.14%)，本研究中有4例患者出現(xiàn)了竇性心動(dòng)過緩以及房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)。另外，60.49%(98例)的患者服用了活血化瘀類中成藥，涉及藥品共27種。因此，應(yīng)關(guān)注聯(lián)合用藥對替格瑞洛藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和安全性的影響，確?；颊哂盟幍挠行院桶踩浴?/p>

對非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果顯示，替格瑞洛與活血化瘀類中成藥聯(lián)合應(yīng)用是患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響因素?；钛鲱愔谐伤幹兄饕秀y杏葉、丹參、水蛭及地龍等物質(zhì)，該類藥物成分復(fù)雜，其抗血小板的機(jī)制尚不明確[9]；聯(lián)合用藥容易增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是多病共存的老年患者。由于缺乏針對中國人，尤其是老年人等特殊人群的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，故對于雙聯(lián)抗血小板治療聯(lián)合活血化瘀類中成藥的患者，應(yīng)加強(qiáng)臨床觀察和監(jiān)測，制訂個(gè)體化的給藥方案，保證患者用藥安全。

文獻(xiàn)報(bào)道，替格瑞洛致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間最早為用藥4 h后，最晚為用藥11個(gè)月后，多發(fā)生于服藥2～7 d內(nèi)，因此，住院患者使用替格瑞洛初始治療時(shí)為最佳的藥品不良反應(yīng)觀測期[10]。本研究中，36例患者(占22.22%)出現(xiàn)了出血的不良反應(yīng)，癥狀相對輕微，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[11-13]。表明替格瑞洛在我國人群中具有良好的耐受性。PLATO研究結(jié)果顯示，服用替格瑞洛1～12個(gè)月可使血尿酸水平升高14%[6]。本研究中，18例患者(占11.11%)用藥后血尿酸水平升高，因此，建議患有痛風(fēng)等基礎(chǔ)疾病的患者慎用替格瑞洛，同時(shí)需要定期監(jiān)測患者尿酸水平，并做好生活方式等宣教。

與氯吡格雷相比，老年患者使用替格瑞洛能更好地減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件，有利于患者的愈后，但出血風(fēng)險(xiǎn)會有所增加，尤其是小出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[14-15]。因此，在臨床應(yīng)用過程中，臨床藥師應(yīng)高度重視替格瑞洛的用藥安全性，加強(qiáng)臨床評估和監(jiān)測，做好用藥教育和咨詢[16-17]。

由于替格瑞洛在國內(nèi)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，本研究僅開展了回顧性研究，且病例數(shù)有限，需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床驗(yàn)證，為替格瑞洛的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。