宗曉磊，史秀峰，楊 銘，周 昕，許麗雯

(1.如皋市中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)如皋附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 如皋 226500； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中成藥的臨床使用也逐年增多，患者對(duì)中成藥也越來(lái)越接受。隨著《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]的推出，中成藥芪藶強(qiáng)心膠囊在心力衰竭治療方面的效果也得到了肯定。但是，由于中藥的特殊性，其所致不良反應(yīng)也為臨床帶來(lái)很多使用的限制，應(yīng)規(guī)范使用。芪藶強(qiáng)心膠囊由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮和陳皮組成[2]。方中以黃芪、附子為君藥，兩藥共治心陽(yáng)衰微、心氣虛乏的病機(jī)根本；丹參和血活血，葶藶子瀉肺利水，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，共為臣藥，可針對(duì)氣陽(yáng)虛乏、絡(luò)脈瘀阻和水濕停聚三大基本病理變化進(jìn)行調(diào)治；澤瀉、玉竹、紅花、五加皮、陳皮和桂枝為佐使藥，澤瀉利水滲濕、化濁降脂，玉竹養(yǎng)陰潤(rùn)燥、生津止渴以防利水傷正，紅花活血通絡(luò)、散瘀止痛，五加皮強(qiáng)心、利水和消腫，陳皮理氣以防壅補(bǔ)滯氣，桂枝辛溫通絡(luò)、溫陽(yáng)化氣；諸藥合用，共奏益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)和祛瘀利水之功[3]?，F(xiàn)對(duì)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)情況進(jìn)行回顧分析。

1 資料與方法

運(yùn)用我院自主研發(fā)的處方分析系統(tǒng)PA系統(tǒng)[4]，篩選出2017年12月1日至2018年12月1日使用芪藶強(qiáng)心膠囊的門急診處方1 020張，涉及患者352例。依據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11號(hào))、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號(hào))、《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》(2008年版)、《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)和《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號(hào))等進(jìn)行處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，點(diǎn)評(píng)重點(diǎn)為適應(yīng)證、用法與用量、重復(fù)用藥、藥物相互作用以及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 不合理處方類型分布

1 020張門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方中，不合理處方共172張，占16.9%；其中，診斷書寫不規(guī)范的處方有2張，藥物選擇與診斷、證型不符的處方有48張，與中成藥聯(lián)合應(yīng)用功效相悖的處方有8張，重復(fù)用藥的處方有20張，違反使用禁忌(“十八反”“十九畏”及妊娠禁忌等)的處方有94張，見(jiàn)表1。

表1 不合理處方類型分布

2.2 患者年齡和性別分布

1 020張門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方涉及352例患者，年齡多為60～90歲；其中，女性患者204例(占58.0%)，男性患者148例(占42.0%)。

2.3 處方疾病診斷分布

1 020張門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方中，西醫(yī)診斷主要為冠心病、高血壓、心功能不全、心律失常和糖尿??；中醫(yī)診斷主要為胸痹心痛病、心悸病、虛病、水腫病和眩暈病，見(jiàn)圖1—2。

圖1 門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方數(shù)排序居前5位的西醫(yī)診斷

圖2 門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方數(shù)排序居前5位的中醫(yī)診斷

2.4 處方聯(lián)合用藥

1 020張門急診處方中，芪藶強(qiáng)心膠囊與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的處方共891張(占87.4%)；其中，芪藶強(qiáng)心膠囊與中藥飲片聯(lián)合應(yīng)用的處方有174張(占17.1%)，涉及的中藥飲片主要為補(bǔ)氣藥，其次為清熱藥和利水滲濕藥，中藥飲片中，歸脾經(jīng)的藥物最多，其次為歸肝經(jīng)和肺經(jīng)；芪藶強(qiáng)心膠囊與中成藥聯(lián)合應(yīng)用的處方有468張(占45.9%)；芪藶強(qiáng)心膠囊與西藥聯(lián)合應(yīng)用的處方有423張(占41.5%)。

2.4.1 與其他中成藥聯(lián)合應(yīng)用功效相悖：芪藶強(qiáng)心膠囊的功效是益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)和利水消腫，用于證屬陽(yáng)氣虛乏、絡(luò)瘀水停者，處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)有8張?zhí)幏酱嬖谲嗡瀼?qiáng)心膠囊與其他中成藥聯(lián)合應(yīng)用不適當(dāng)，見(jiàn)表2。

表2 門急診芪藶強(qiáng)心膠囊處方中成藥聯(lián)合應(yīng)用不適宜情況

2.4.2 重復(fù)用藥：1 020張門急診處方中，芪藶強(qiáng)心膠囊中的成分與中藥飲片重復(fù)率>50%的處方有13張，與其他中成藥重復(fù)率>50%的處方有9張。芪藶強(qiáng)心膠囊與其他中成藥重復(fù)用藥的案例見(jiàn)表3。

2.4.3 配伍禁忌：芪藶強(qiáng)心膠囊中含有附子，按照中藥“十八反”理論“半蔞貝蘞及攻烏”，含半夏、瓜蔞、貝母、白蘞和白芨的藥物應(yīng)不與其合用；芪藶強(qiáng)心膠囊中含有人參，按照中藥“十八反”理論“諸參辛芍叛藜蘆”、“十九畏”理論“人參最怕五靈脂”以及七情理論“人參與萊菔子相惡”，含藜蘆、五靈脂和萊菔子的藥物應(yīng)不與其合用。本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊中的成分與其他藥物存在配伍禁忌的處方有97張(同一張?zhí)幏街锌赡苌婕岸鄬?duì)配伍禁忌)，見(jiàn)表4。

表3 芪藶強(qiáng)心膠囊與其他中成藥重復(fù)用藥的案例

2.4.4 藥物相互作用：芪藶強(qiáng)心膠囊所含成分中，附子、人參的提取物或成分對(duì)肝藥酶CYP3A4具有潛在的誘導(dǎo)作用，可能影響CYP3A4底物咖啡因的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其血藥濃度降低[5]；人參的提取物或成分對(duì)P糖蛋白具有潛在的抑制作用，可能影響P糖蛋白底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其暴露濃度升高[6]；黃芪的提取物或成分對(duì)CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4具有潛在的抑制作用，可能影響CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其血藥濃度升高[7]；丹參的提取物或成分對(duì)CYP3A4具有潛在的抑制作用，可能影響CYP3A4底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其血藥濃度升高[8]；澤瀉、香加皮的提取物或成分對(duì)P糖蛋白具有潛在的抑制作用，可能影響P糖蛋白底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致其暴露濃度升高[6]。芪藶強(qiáng)心膠囊中的成分與其他藥物潛在的相互作用見(jiàn)表5。

表4 芪藶強(qiáng)心膠囊中的成分與其他藥物存在配伍禁忌的案例

表5 芪藶強(qiáng)心膠囊中的成分與其他藥物潛在的相互作用

3 討論

3.1 適應(yīng)證

本次點(diǎn)評(píng)中共發(fā)現(xiàn)48張用藥與證型不符的處方，占不合理處方數(shù)的27.9%，涉及的證型有風(fēng)熱襲表證、熱毒熾盛證、熱毒證、邪毒熱證、腎虛濕熱證和濕熱蘊(yùn)結(jié)證等。芪藶強(qiáng)心膠囊的功能是益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)和利水消腫，用于冠心病、高血壓所致輕中度充血性心力衰竭證屬陽(yáng)氣虛乏、絡(luò)瘀水停者，癥見(jiàn)心慌氣短、動(dòng)則加劇，夜間不能平臥，下肢浮腫，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷和咳吐稀白痰。

3.2 藥物相互作用

藥物相互作用的主要問(wèn)題體現(xiàn)在芪藶強(qiáng)心膠囊中的附子、人參與其他藥物中的半夏、瓜蔞和五靈脂等聯(lián)合應(yīng)用屬于“十八反”“十九畏”中的配伍禁忌。文獻(xiàn)報(bào)道，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，烏頭與半夏合用后，有毒成分烏頭堿、次烏頭堿的含量較烏頭單煎液中的含量顯著增加[9]。另外，芪藶強(qiáng)心膠囊的功能為溫陽(yáng)，不宜與清熱藥同時(shí)使用，本次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)有8張?zhí)幏酱嬖谲嗡瀼?qiáng)心膠囊與清熱類中成藥聯(lián)合應(yīng)用，藥效相悖，聯(lián)合用藥不適當(dāng)。

芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的作用是強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管，同時(shí)兼具了3種治療心力衰竭的西藥的作用，體現(xiàn)了其“標(biāo)本兼治”的特色，治療慢性心力衰竭療效顯著[10-12]。臨床上，地高辛的有效濃度與中毒濃度接近，且地高辛濃度易受其他合用藥物或其他因素所影響。中藥也有可能對(duì)地高辛的濃度產(chǎn)生影響，值得臨床關(guān)注。服用含有如人參、蟾酥和葶藶子等具有強(qiáng)心作用苷類物質(zhì)的中藥時(shí)，可直接干擾地高辛濃度的測(cè)定，導(dǎo)致慢性心力衰竭患者體內(nèi)地高辛濃度升高[13]。單純使用芪藶強(qiáng)心膠囊也可致地高辛血藥濃度升高，但未見(jiàn)相應(yīng)的中毒不良反應(yīng)，推測(cè)芪藶強(qiáng)心膠囊含有類地高辛成分，或影響地高辛血藥濃度的檢測(cè)環(huán)節(jié)，具體原因有待于進(jìn)一步研究[14]。中西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性研究還很不深入，地高辛與芪藶強(qiáng)心膠囊的聯(lián)合應(yīng)用可歸于需要密切監(jiān)測(cè)的相互作用類型[15]。

中成藥配伍禁忌點(diǎn)評(píng)所面臨的困難是：傳統(tǒng)的“十八反”“十九畏”觀點(diǎn)是基于存在配伍禁忌的藥物為同方考慮的，那么，如果2個(gè)分別存在配伍禁忌中藥成分的中成藥同時(shí)被使用是否合理? 查閱文獻(xiàn)，大多數(shù)意見(jiàn)認(rèn)為中成藥聯(lián)合應(yīng)用也應(yīng)遵循上述原則，違反“十八反”“十九畏”理論的配伍用藥應(yīng)當(dāng)屬于不合理用藥[16]；同時(shí)，也有一些意見(jiàn)表示，“十八反”“十九畏”觀點(diǎn)素有爭(zhēng)議，臨床不絕對(duì)禁止配伍使用，但應(yīng)謹(jǐn)慎。“十九畏”中人參與五靈脂為配伍禁忌，且在《中華人民共和國(guó)藥典》中也明確記載兩者不宜同時(shí)使用。但是，李夢(mèng)雯等[17]整理了古今文獻(xiàn)中包含人參、五靈脂同方配伍的方劑，兩者辨證同用可發(fā)揮補(bǔ)氣活血功效，主要用于氣虛血瘀的惡性腫瘤、冠心病等病證?？梢?jiàn)，人參與五靈脂的配伍禁忌關(guān)系的科學(xué)內(nèi)涵還需進(jìn)一步研究探索。但從法律法規(guī)的角度看，如果發(fā)生醫(yī)療糾紛，《中華人民共和國(guó)藥典》是首要的法律依據(jù)，因此，應(yīng)盡量避免中成藥中“反藥同用”的行為。

3.3 用藥建議

隨著《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》的推出，芪藶強(qiáng)心膠囊在治療心力衰竭方面的作用也逐步都得到認(rèn)可，但該藥中所含對(duì)心、肝、腎以及消化道系統(tǒng)有毒性的藥材較多，因此，必須嚴(yán)格遵守其適應(yīng)證和用法、用量，避免濫用或過(guò)度使用。(1)嚴(yán)格適應(yīng)證，按指證用藥：臨床遇到心力衰竭患者，切記不辨證型，濫用芪藶強(qiáng)心膠囊，只有證屬陽(yáng)氣虛乏、絡(luò)瘀水停的患者，才可使用芪藶強(qiáng)心膠囊。對(duì)于西醫(yī)醫(yī)師，難以辨證者，可總結(jié)4個(gè)字，即“冷，乏，暗，腫”[18]。(2)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的用法、用量給藥：本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，1 020張?zhí)幏街熊嗡瀼?qiáng)心膠囊的用法、用量均在藥品說(shuō)明書范圍內(nèi)，但存在較大比例的用藥頻次過(guò)低。由于在用藥頻次方面并沒(méi)有達(dá)到共識(shí)，無(wú)據(jù)可循，建議還是依據(jù)藥品說(shuō)明書的規(guī)定用藥，保證安全用藥[19]。(3)聯(lián)合用藥：如果對(duì)中成藥的藥味組成不熟悉，很容易造成配伍禁忌以及重復(fù)用藥。臨床上使用芪藶強(qiáng)心膠囊時(shí)，尤其對(duì)一些特殊人群以及肝腎功能不全的患者用藥時(shí)應(yīng)予以重視。從中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的角度看，中西藥聯(lián)合應(yīng)用“不是中藥與西藥的簡(jiǎn)單相加，而是在中西醫(yī)結(jié)合藥學(xué)理論的指導(dǎo)下，建立在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)之上的科學(xué)實(shí)踐過(guò)程”[20]。