李毅，唐淼，劉長征

(安徽省醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院，宿州市立醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，安徽 宿州 234000)

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)被認(rèn)為是治療原發(fā)性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等膝關(guān)節(jié)疾病終末期病變的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。隨著人口社會老齡化，人民生活質(zhì)量日益提高，手術(shù)技術(shù)不斷改善，TKA手術(shù)量逐年增加[3-4]。由于手術(shù)過程中截骨、軟組織松解、開髓等操作伴有大量失血，以及手術(shù)創(chuàng)傷與止血帶的使用導(dǎo)致的機(jī)體纖溶功能亢進(jìn)，TKA圍手術(shù)期如何控制出血，降低輸血率一直是骨科醫(yī)生研究的重點(diǎn)[5-6]。近年來很多學(xué)者提出TKA術(shù)中應(yīng)用止血帶會使機(jī)體纖溶系統(tǒng)活化狀態(tài)增強(qiáng)并持久，且會出現(xiàn)更多與止血帶的壓力以及應(yīng)用時間呈正相關(guān)的并發(fā)癥[7-9]。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)是一種纖溶酶抑制劑，可以有效降低圍手術(shù)期的失血量與輸血率，現(xiàn)臨床上有局部應(yīng)用、口服應(yīng)用以及靜脈應(yīng)用三種方式，其中局部和靜脈用藥被大量研究證實(shí)安全有效，并廣泛應(yīng)用于臨床治療[9-10]，但目前國內(nèi)外對TXA在關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的口服用藥研究很少。本研究在非止血帶下通過與靜脈應(yīng)用TXA對比，研究口服氨甲環(huán)酸的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的自2017年10月至2018年11月于安徽宿州市立醫(yī)院關(guān)節(jié)外科行初次單側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者61例，其中男性22例，女性39例；年齡58～83歲，平均(67.24±4.97)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因原發(fā)性關(guān)節(jié)炎擬行初次單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換的患者；(2)術(shù)前炎性指標(biāo)正常，無全身或局部感染；(3)術(shù)前無嚴(yán)重貧血，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)>100g/L；(4)術(shù)前兩周內(nèi)未使用阿司匹林、華法林、肝素、丹參等抗凝與活血化瘀的藥物；(5)凝血功能正常，無靜脈血栓病史，不存在血栓形成高危因素的患者；(6)無出血傾向性疾?。?7)平時身體基礎(chǔ)情況較好，不合并有早搏、冠心病、腦梗、肺部感染等需要內(nèi)科治療，增加住院天數(shù)的基礎(chǔ)疾??；(8)無明確氨甲環(huán)酸使用禁忌或?qū)υ撍庍^敏者；(9)依從性良好的患者。

本研究中靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸注射液(國藥準(zhǔn)字H31021856，規(guī)格5 mL：0.25 g)；口服應(yīng)用氨甲環(huán)酸片(國藥準(zhǔn)字H31020040，規(guī)格0.25 g/片)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 分組與干預(yù) 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的61例患者術(shù)前按數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，A組為對照組(30例)，術(shù)前靜脈滴注20 mL/kg TXA，切皮前10 min靜滴完畢，B組為試驗(yàn)組(31例)，麻醉前2 h及術(shù)后6 h、12 h分別口服氨甲環(huán)酸1 g。

兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前血常規(guī)、凝血功能、炎性指標(biāo)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

1.3 手術(shù)方法 手術(shù)由同一組醫(yī)生固定主刀及1名助手實(shí)施，術(shù)中全程不使用止血帶，均采用腰硬聯(lián)合麻醉，平臥位，橈動脈穿刺置管連續(xù)監(jiān)測動脈血壓，術(shù)中全程控制性降壓，將收縮壓穩(wěn)定控制在比術(shù)前舒張壓低0～10 mm Hg的范圍內(nèi)，安裝假體使用的骨水泥完全凝固后逐漸停止降壓，手術(shù)采用膝前正中切口、內(nèi)側(cè)髕旁入路，均使用后方穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體，不置換髕骨；縫合前切口旁放置相同規(guī)格的三孔硅膠引流管，術(shù)后夾閉3 h；縫合皮膚后使用棉墊、彈力繃帶加壓包扎。

1.4 圍手術(shù)期處理

1.4.1 鎮(zhèn)痛 術(shù)前1 d開始2次/d口服塞來昔布(0.2 g)至術(shù)后患者自覺疼痛可耐受，術(shù)中縫合前局部注射“雞尾酒”封閉，術(shù)后疼痛無法耐受時臨時肌注復(fù)方雙氯芬酸鈉2 mL。

1.4.2 預(yù)防血栓 麻醉緩解后即開始指導(dǎo)患者行“踝泵”功能鍛煉，術(shù)后8 h開始皮下注射2 100 U低分子肝素鈉至出院，出院后改為口服利伐沙班片10 mg/d至術(shù)后31 d。

1.4.3 引流 術(shù)后夾閉3 h，術(shù)后24 h或引流量小于30 mL/h時拔除引流管。

1.4.4 功能鍛煉 術(shù)后1 d開始指導(dǎo)患者行股四頭肌鍛煉以及膝關(guān)節(jié)活動度鍛煉，術(shù)后2 d指導(dǎo)患者助步器幫助下下地活動。

1.4.5 輸血指證 Hb<80 g/L予以輸注懸浮紅細(xì)胞，Hb在80～100 g/L時，根據(jù)患者有無臨床貧血癥狀決定是否輸血，Hb>100 g/L不輸血。

1.5 觀察指標(biāo) 于術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、2 d、14 d(出院后我科門診復(fù)查)檢查并記錄Hb、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)；記錄術(shù)中顯性出血量[負(fù)壓引流桶內(nèi)液體總量(mL)+吸血紗布塊數(shù)×30(mL)-術(shù)中沖洗液體總量(mL)]，術(shù)后隱性失血量(隱性失血量=總失血量+輸血量-顯性失血量，其中總失血量=術(shù)前血容量×(術(shù)前紅細(xì)胞壓積-術(shù)后紅細(xì)胞壓積)，總血容量=k1×身高(m)3+k2×體重(kg)+k3，男：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3；顯性失血量=術(shù)中顯性出血量+術(shù)后引流量)；術(shù)后引流量、圍手術(shù)期輸血例數(shù)以及患者術(shù)后住院天數(shù)；所有患者術(shù)前1 d及出院前1 d檢查患肢深靜脈彩超，出現(xiàn)高度懷疑血栓癥狀時立即復(fù)查；記錄患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的情況。

2 結(jié) 果

2.1 圍手術(shù)期失血量、輸血率及住院天數(shù) A組與B組的術(shù)中顯性出血量，術(shù)后隱性失血量，術(shù)后引流量，術(shù)后1 d、2 d的Hb丟失量，輸血率以及術(shù)后住院天數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 炎性指標(biāo) 兩組患者術(shù)后CRP均不斷增高，術(shù)后2d達(dá)到最高值，術(shù)后14 d恢復(fù)正常值范圍，且A組與B組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見圖1)。

2.3 纖溶指標(biāo) 兩組患者術(shù)后纖溶指標(biāo)24 h內(nèi)均升高，術(shù)后2 d的D-二聚體回落至接近正常值水平，F(xiàn)DP恢復(fù)至正常水平；術(shù)后14 d復(fù)查時，兩組患者的D-二聚體和FDP均處于較高水平。A組與B組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見圖2～3)。

表2 兩組患者術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)比較

圖1 兩組各時間點(diǎn)CRP水平比較 圖2 兩組各時間點(diǎn)FDP水平比較 圖3 兩組各時間點(diǎn)D-二聚體水平比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥 兩組患者均未出現(xiàn)血栓、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，傷口均為一期愈合，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

TKA是一種成熟的手術(shù)方式，是治療膝關(guān)節(jié)疾病終末期病變的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。由于手術(shù)創(chuàng)傷和使用止血帶引起的高纖溶及術(shù)中大量的截骨、軟組織松解、開髓等操作后廣泛的創(chuàng)面滲血，使TKA失血量甚至可高達(dá)1 500 mL，如何控制出血，降低TKA圍手術(shù)期的輸血率一直是骨科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)[5-6]。TKA術(shù)后纖溶系統(tǒng)的激活是失血的重要因素。術(shù)中應(yīng)用止血帶可以增強(qiáng)和維持這種情況，并且會出現(xiàn)更多的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與止血帶的壓力和使用時間呈正相關(guān)[7-9]。TXA在TKA圍手術(shù)期減少失血方面應(yīng)用廣泛，通常的方法是靜脈滴注和局部應(yīng)用，而關(guān)于口服TXA的研究很少。本研究發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期口服TXA與靜脈注射TXA具有相同的效果，能有效降低圍手術(shù)期輸血率和血紅蛋白丟失量，抑制炎癥反應(yīng)和纖維蛋白溶解過程，不引起靜脈血栓、傷口感染等并發(fā)癥。氨甲環(huán)酸可通過競爭性吸附纖溶酶和纖維蛋白原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使其賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)飽和，防止纖溶酶、纖維蛋白原和纖維蛋白的結(jié)合，從而抑制纖溶，達(dá)到止血的目的。此外，氨甲環(huán)酸能抑制激肽釋放酶和其他活性肽的產(chǎn)生，這些活性肽會導(dǎo)致血管通透性增加、變態(tài)反應(yīng)和炎癥病變[10-12]。

目前，大部分醫(yī)生通過靜脈或局部應(yīng)用TXA的給藥途徑來減少術(shù)后出血。在關(guān)節(jié)置換手術(shù)中對口服TXA的研究較少，文獻(xiàn)中對口服TXA的劑量和治療方案也有所不同，目前還沒有統(tǒng)一的結(jié)論。Lee等[13]在對189例(口服TXA組94例，空白對照95例)患者的臨床試驗(yàn)中，于麻醉前2 h及術(shù)后6 h、12 h分別口服氨甲環(huán)酸1g，發(fā)現(xiàn)口服TXA患者的失血量及血紅蛋白丟失量明顯少于不使用TXA的患者(P<0.05)，且不增加并發(fā)癥。本實(shí)驗(yàn)參照Lee等[13]關(guān)于口服TXA的劑量和治療方案，得出的結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)中顯性出血量、術(shù)后隱性失血量、術(shù)后引流量、輸血率、Hb丟失量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明口服TXA在減少TKA術(shù)中術(shù)后失血方面具有和靜脈用藥相似的有效性；兩組患者術(shù)后1 d、2 d、14 d的CRP水平接近，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明口服TXA有明確的抗炎作用；靜脈使用TXA在抗纖溶過程中的作用十分明確[9-10]，本研究中口服TXA的患者術(shù)后各時間點(diǎn)的D-二聚體和FDP與靜脈用藥差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證實(shí)了口服TXA可有效抑制纖溶過程。本研究的結(jié)果顯示兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，說明圍手術(shù)期口服TXA的安全性。

綜上所述，口服氨甲環(huán)酸作用確切，效果等同于靜脈用藥。它能有效減少失血量、輸血率、血紅蛋白丟失量，抑制纖溶過程和炎癥反應(yīng)，減少住院天數(shù)，不增加并發(fā)癥，同時更方便、經(jīng)濟(jì)，并可減少侵入性操作和靜脈滴注并發(fā)癥的發(fā)生，是一種更優(yōu)化的氨甲環(huán)酸的使用方法，值得在基層醫(yī)院推廣使用。然而，有效給藥劑量和給藥頻率仍需要更多的案例研究和總結(jié)，這將是下一個研究重點(diǎn)。