徐偉佳，高 勇，葉美玲，蔡 林（.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第94醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 5400；.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第94醫(yī)院衛(wèi)勤處，廣西 桂林 5400）

抗腫瘤藥物因其毒性大、安全范圍窄，出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告的頻次高于其他藥物[1]。我院為一家三甲綜合醫(yī)院，近年來(lái)加強(qiáng)了對(duì)抗腫瘤藥物的監(jiān)測(cè)，本文提取我院抗腫瘤藥物相關(guān)ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

基于我院2013–2018年收集的3125例ADR報(bào)告，從中提取抗腫瘤物及相關(guān)藥品致ADR報(bào)告共計(jì)346例（11.07%），采用Excel軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，按國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心分類方法，對(duì)患者年齡及性別、藥品種類、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR分級(jí)和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

346例ADR報(bào)告中，女性患者212例（61.27%），男性患者134例（38.73%）。年齡最大者87歲，最小者16歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織年齡段劃分標(biāo)準(zhǔn)[2]統(tǒng)計(jì)，最多的為中年人（45～59歲）占43.64%，其次為年輕老人（60～74歲）占26.59%，青年（18～44歲）占23.41%。詳見(jiàn)表1。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of the gender and age in patients

2.2 藥品種類分布

346例ADR報(bào)告中，共有429條用藥記錄，涉及8個(gè)類別54個(gè)品種。詳見(jiàn)表2（“主要代表藥物”列舉該種類中ADR頻次排名前3位的藥物）。

表2 引發(fā)ADR的抗腫瘤藥物種類及主要代表藥物Tab 2 Classification of antineoplastic drugs causing ADR and main representative drugs

2.3 ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

部分ADR涉及2個(gè)以上系統(tǒng)，按臨床表現(xiàn)出現(xiàn)1次為1例次計(jì)，統(tǒng)計(jì)出ADR具體臨床表現(xiàn)為369例次，詳見(jiàn)表3。

2.4 ADR給藥途徑與發(fā)生時(shí)間

因部分ADR有并用藥品，346例ADR涉及藥物429例，靜脈給藥占85.08%，口服給藥占12.82%，其他給藥途徑包括腹腔注射、胸腔注射、肝動(dòng)脈給藥等共占2.10%?；颊逜DR發(fā)生時(shí)間主要在2 h內(nèi)。詳見(jiàn)表4。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Distribution of systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

表4 ADR給藥途徑與發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Distribution of administration route and occurrence time

2.5 ADR分級(jí)與轉(zhuǎn)歸

346例ADR報(bào)告中，新的ADR 6例（1.73%），嚴(yán)重的ADR 64例（18.50%），新的且嚴(yán)重的ADR為1例（0.29%）。多數(shù)ADR轉(zhuǎn)歸較好，自愈40例（11.56%），痊愈及好轉(zhuǎn)271例（78.32%），未好轉(zhuǎn)33例（9.54%），有后遺癥1例（0.29%），死亡1例（0.29%）。

2.6 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)情況

關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為：肯定76例（21.97%）、很可能199例（57.51%）、可能71例（20.52%）。

2.7 報(bào)告主體

346例ADR主要來(lái)源于臨床醫(yī)師188例（54.34%），其次為藥師129例（37.28%），護(hù)士29例（8.38%）。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡分布的關(guān)系

346例ADR報(bào)告中，女性比例高于男性，可能與女性體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、生理因素以及對(duì)藥物毒性更敏感有關(guān)[3]。故建議給女性患者用藥時(shí)，應(yīng)考慮到生理期、女性激素水平等特殊情況調(diào)整給藥方案。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于任何年齡組的患者，報(bào)告最多的年齡段為中年人。其分布特點(diǎn)如下：1）與腫瘤好發(fā)年齡段大致相符[4]；2）由于中老年患者的器官功能退行性改變，常伴有其他基礎(chǔ)疾病，加上腫瘤及放化療的消耗，更易出現(xiàn)藥物蓄積；3）中老年患者缺乏用藥常識(shí)，用藥依從性較差，更易發(fā)生ADR。故建議給中老年患者使用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病情，根據(jù)其病理生理特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

3.2 藥物種類

346例ADR報(bào)告中，抗代謝類、鉑類、植物來(lái)源類基礎(chǔ)化療藥物在臨床應(yīng)用廣泛，藥物毒性較大，故ADR發(fā)生率更高。如多西他賽的穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍，有更高的生物利用度和細(xì)胞內(nèi)濃度，更易發(fā)生ADR。

我院的靶向藥物相關(guān)ADR涉及吉非替尼相關(guān)的皮膚破潰出血，舒尼替尼相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉，阿帕替尼相關(guān)的高血壓，安羅替尼相關(guān)的咯血等。其他靶向藥物相關(guān)的ADR也應(yīng)引起藥師關(guān)注并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，如曲妥珠單抗的心臟毒性、貝伐單抗相關(guān)的栓塞性疾病，以及其他靶向藥物引起的皮膚毒性等。

3.3 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

346例ADR主要累及系統(tǒng)/器官的為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件等。抗腫瘤藥物通常對(duì)高增殖細(xì)胞無(wú)選擇性抑制，骨髓、消化道黏膜因其細(xì)胞增殖活躍更容易受累[5]，且我院使用率較高的品種（如多西他賽、吉西他濱、卡鉑）有明顯骨髓抑制作用，具體表現(xiàn)包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等，常影響下一周期化療，甚至危及生命。因此應(yīng)注重化療前后的血液學(xué)監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)癥支持治療；對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱者應(yīng)參照指南及時(shí)防治感染；對(duì)既往有嚴(yán)重骨髓抑制的患者，應(yīng)調(diào)整化療藥物劑量。

3.4 ADR的給藥途徑與發(fā)生時(shí)間

346例ADR的給藥途徑主要為靜脈給藥，這主要與抗腫瘤藥物多以靜脈給藥相關(guān)。靜脈給藥時(shí)藥物直接、迅速地進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，刺激性大，并受藥物濃度、滴速、注射劑微粒、賦形劑以及藥物的配制過(guò)程等因素影響[6]。建議對(duì)護(hù)士加強(qiáng)藥物配置過(guò)程、藥品貯存等方面的宣教?？诜幬锝?jīng)肝臟首過(guò)消除后引起的ADR程度較輕，且口服化療藥的患者常帶藥出院，不易監(jiān)測(cè)ADR，提示應(yīng)加強(qiáng)口服抗腫瘤藥的教育和監(jiān)測(cè)。

ADR可發(fā)生于各時(shí)間段，但各系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤藥物敏感性及代償性不同，如皮膚、胃腸道相關(guān)的ADR出現(xiàn)較早；而骨髓有一定的代償能力，其ADR發(fā)生較晚[7]?？傮w來(lái)看ADR發(fā)生時(shí)間集中在2 h內(nèi)，因部分ADR主要為靜脈給藥，涉及過(guò)敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、全身癥狀等急性反應(yīng)，更易造成患者心理影響。對(duì)此，藥學(xué)監(jiān)護(hù)可從預(yù)處理藥物的應(yīng)用、藥物溶媒、濃度、滴速、藥物避光等方面展開。本研究中發(fā)生時(shí)間較晚的ADR包括吉非替尼引起的足趾破潰（240 d）、吡柔比星+異環(huán)磷酰胺引起的皮膚色素沉著和肝功能異常（150 d）、卡培他濱引起的惡心嘔吐（90 d）等，主要與長(zhǎng)期用藥和毒性蓄積相關(guān)，又因治療需要定期化療不宜停藥，故延長(zhǎng)了ADR持續(xù)時(shí)間，影響患者生活質(zhì)量，需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.5 新的與嚴(yán)重的ADR

新的ADR主要有曲妥珠單抗致乳房紅腫，停藥4 d后緩解；奧沙利鉑致大便干結(jié)難解，痔瘡出血；斑蝥酸鈉注射液用藥后發(fā)熱、寒戰(zhàn)，予異丙嗪靜滴20 min后緩解；培美曲塞致心動(dòng)過(guò)速等。新的ADR數(shù)量少，一是基礎(chǔ)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)在說(shuō)明書或文獻(xiàn)記載已較全面，二是ADR癥狀有時(shí)難與腫瘤疾病表現(xiàn)相區(qū)分，常需要藥師協(xié)助臨床鑒別與救治。

1例死亡患者為55歲女性，靜脈滴注培美曲塞11 h后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、竇性心動(dòng)過(guò)速搶救無(wú)效后死亡。其他嚴(yán)重的ADR還有吉西他濱致嚴(yán)重骨髓抑制、伊立替康致嚴(yán)重腹瀉、阿帕替尼致血壓升高等。藥師建議針對(duì)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重ADR的藥物，應(yīng)在化療前排除相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，制定應(yīng)急預(yù)案積極搶救。

3.6 多層次發(fā)揮藥師作用

一是爭(zhēng)取醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)和臨床科室領(lǐng)導(dǎo)的重視，發(fā)揮藥學(xué)部門的主導(dǎo)作用，完善管理制度，優(yōu)化工作流程。加強(qiáng)對(duì)高危品種、長(zhǎng)期用藥、嚴(yán)重ADR、新的ADR的監(jiān)測(cè)，多方發(fā)揮藥師作用。

二是調(diào)動(dòng)醫(yī)、藥、護(hù)全員參與ADR工作的積極性。ADR上報(bào)主體大部分來(lái)自醫(yī)師，其次是藥師和護(hù)士。我們鼓勵(lì)各崗位藥師積極參與ADR工作，臨床藥師查房時(shí)易發(fā)現(xiàn)住院患者的ADR，門診藥師收集門診ADR信息更便利，住院藥房藥師下科服務(wù)協(xié)助臨床上報(bào)ADR。這不僅提高了ADR報(bào)告的數(shù)質(zhì)量，還緩和了醫(yī)患矛盾，塑造良好的藥師形象[8]。

三是做好抗腫瘤藥物的貯存與保管，注意控制溫濕度、避光等。特別是對(duì)光不穩(wěn)定的藥物，如奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、絲裂霉素、羥基喜樹堿等，應(yīng)使用避光的藥柜存放，并注意與護(hù)士交接發(fā)藥。

四是做好對(duì)臨床醫(yī)務(wù)人員的宣傳與培訓(xùn)。藥師收集最新藥物信息，通過(guò)藥訊、講座等方式開展ADR宣教，協(xié)助臨床鑒別、防治ADR。

五是協(xié)助臨床制定化療方案。藥師可以從選藥、劑型、滴速、濃度、溶媒、給藥順序等方面，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化方案，例如：①選藥：多西他賽或吉西他濱需與鉑類聯(lián)用時(shí)，因卡鉑的骨髓抑制較強(qiáng)，建議改用順鉑或奈達(dá)鉑；②溶媒：奧沙利鉑禁用0.9%氯化鈉注射液稀釋；③給藥順序：紫杉醇和順鉑聯(lián)用時(shí)，紫杉醇須在順鉑前輸注，否則骨髓抑制加重；④滴速：輸注速度宜快的藥物建議控制時(shí)間為：吡柔比星30～60 min，卡鉑15～60 min，吉西他濱30 min等；滴速宜慢的藥物建議控制時(shí)間為：氟尿嘧啶6～8 h，紫杉醇3～5 h，奧沙利鉑2～6 h等。

六是加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)照護(hù)，促進(jìn)抗腫瘤藥物合理用藥。加強(qiáng)做好口服化療藥和預(yù)處理藥物（如培美曲塞、多西他賽、紫杉醇等）的用藥教育，提高患者用藥依從性。如多西他賽用藥前1天開始口服地塞米松8 mg，bid，連用3 d；如奧沙利鉑用藥期間應(yīng)避免冷水漱口或接觸低溫物品等。