周 洋，方振威，門 鵬，翟所迪，石秀錦，林 陽（.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 009）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是一種由多種原因?qū)е滦呐K結構和/或功能異常改變的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段。研究[1]顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。中國心力衰竭患者注冊登記研究（China-HF研究）[2]對8516例心衰患者進行分析，結果顯示住院心衰患者的病死率為5.3%，且呈上升趨勢，其中54.5%為男性，心功能Ⅲ～Ⅳ級的心衰患者占84.7%。心率是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的重要預測因子，被認為是CHF患者的重要治療結局指標[3]。伊伐布雷定通過選擇性和特異性抑制心臟起搏If電流而降低心率。用于治療竇性心律且心率≥75次·min-1、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級慢性心力衰竭。衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）指對藥品衛(wèi)生技術的內(nèi)容、效果和（或）影響的系統(tǒng)性評價，主要目的是為政策決策提供建議[4]。當時間要求較高或條件有限時，快速衛(wèi)生技術評估通過簡化衛(wèi)生技術評估/系統(tǒng)評價方法和流程，相對快速地評估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性，因時效性較高，日益被重視并用于決策制定（如醫(yī)院新藥遴選）[4-5]。本研究通過對伊伐布雷定進行快速衛(wèi)生技術評估，根據(jù)當前最佳證據(jù)對其有效性、安全性和經(jīng)濟性進行初步評估，旨為臨床和決策者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 有效性和安全性評價 （1）研究對象：成年慢性心力衰竭患者。（2）干預措施：伊伐布雷定，單藥或聯(lián)合其他心力衰竭標準治療藥物（standard medical therapy，SMT），劑量和療程不限。（3）對照措施：安慰劑或其他陽性對照藥物，單藥或聯(lián)合SMT，劑量和療程不限。（4）結局指標：主要有效性指標包括全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心率降低水平，次要有效性指標包括射血分數(shù)（ejection fraction，EF）、運動耐力提高水平、左心室舒張末期容積和N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）降低水平等；安全性指標包括心血管、腎臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率。（5）研究類型：已發(fā)表的綜合性HTA報告和系統(tǒng)評價（systematic review，SR）/Meta分析。

1.1.2 經(jīng)濟性評價 納入來自各個國家或地區(qū)的研究者發(fā)表的比較伊伐布雷定與陽性對照藥物的綜合性HTA報告和經(jīng)濟性研究。排除會議摘要、非中文或英文的文獻。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，分別以“Ivabradine”和“伊伐布雷定”作為主題詞進行文獻檢索，同時在線檢索相關衛(wèi)生技術評估機構等網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫。系統(tǒng)評價/Meta分析的檢索時間為自建庫至2018年10月30日，HTA報告的檢索時間為2005年1月1日至2018年12月14日。此外，為避免遺漏文獻，對納入研究的參考文獻進行手工檢索。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由2名評價者獨立地根據(jù)納入排除標準篩選文獻。使用預先設計的數(shù)據(jù)提取表分別對納入研究進行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標的結局，包含研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標和研究結果。對于經(jīng)濟學研究，還應提取研究視角、模型、時間范圍等信息。對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術評估組織協(xié)會（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA checklist評價其質(zhì)量；對系統(tǒng)評價（含Meta分析）采用AMSTAR量表[6]進行評價；對經(jīng)濟學研究采用CHEERS量表[6]評價其質(zhì)量。用文獻質(zhì)量評價表來完成各研究的質(zhì)量評價。當2名評價者在文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價過程中出現(xiàn)意見不一致時，應先討論解決，若仍不能達成一致，則請第三位評價者共同討論解決。

1.4 證據(jù)的合成和分析

對于納入的HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和經(jīng)濟學研究，根據(jù)納入研究的數(shù)據(jù)特征（患者類型、樣本量、治療措施等）進行綜合比較與分析，形成研究結果并得出結論。

2 研究結果

2.1 文獻檢索結果

檢索數(shù)據(jù)庫共納入文獻442篇，除重后閱讀文獻標題和摘要進行初篩，得到61篇文獻。進一步獲取全文進行復篩，最終納入HTA報告2篇，系統(tǒng)評價/Meta分析5篇，經(jīng)濟學研究6篇。文獻篩選流程圖詳見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質(zhì)量

納入的2篇HTA報告分別由英國國家衛(wèi)生與保健評價研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和加拿大藥品與衛(wèi)生技術局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）發(fā)布，納入的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析中有2篇來自中國，納入的6篇經(jīng)濟學研究中有1篇來自中國。所有研究的基本特征見表1～表3，文獻總體質(zhì)量良好。

2.3 有效性指標

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

共有5篇研究報道了該人群，其中3篇研究為伊伐布雷定聯(lián)合SMT與單獨使用SMT的比較，2篇研究為伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑的比較。3篇研究明確納入人群為LVEF≤40%的CHF患者，1篇為LVEF≤55%的CHF患者，另有1篇未注明LVEF要求，但指明為NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級的CHF患者。

2.3.1 全因死亡率 納入的2篇Meta分析[12,14]顯示，伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，全因死亡率沒有顯著降低。伊伐布雷定不能顯著降低LVEF≤40% CHF患者的全因死亡率，差異無統(tǒng)計學意義[MH RR=0.98，95%CI（0.89，1.07），P=0.609][14]。

2.3.2 心血管死亡率 納入的2篇Meta分析[13,15]顯示，伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，在降低LVEF≤40% CHF患者的心血管死亡率方面無顯著差異[MH RR=0.99，95%CI（0.86，1.15），P=0.908][14]。

2.3.3 心力衰竭住院率 納入的2篇Meta分析[13,15]顯示，與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，伊伐布雷定沒有顯著降低新發(fā)或心力衰竭惡化的住院率[MH RR=0.87，95%CI（0.68，1.11），P=0.271][14]。

表1 納入HTA報告的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included HTA

表2 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included SR/Meta analysis

表3 納入經(jīng)濟學研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies

2.3.4 心血管死亡和心力衰竭住院復合終點 納入的1篇Meta分析[14]顯示，與單用β-受體阻滯劑相比，伊伐布雷定和β-受體阻滯劑聯(lián)合治療組的心力衰竭再入院和心血管死亡的聯(lián)合終點優(yōu)于單獨使用β-受體阻滯劑組，差異無統(tǒng)計學意義[MH RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P=0.354][14]。

2.3.5 心率 納入的4篇Meta分析[10-12,14]顯示，對于CHF患者，與單獨使用RAAS 抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的標準化治療（SMT）相比，伊伐布雷定聯(lián)合SMT的治療方案，可以有效降低心率，差異有統(tǒng)計學意義 [MD=–10.27，95%CI（–7.8，–12.8），P＜0.000 01][11]。

2.3.6 射血分數(shù) 納入的4篇Meta分析[10,11,13,14]顯示，對于CHF患者，伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療，與單用SMT相比，可顯著改善患者射血分數(shù)[MD=2.68，95%CI（1.85，3.5)，P＜0.000 01][13]。

2.3.7 左心室舒張末期容積（LVEDV） 納入的2篇Meta分析[10,13]顯示，伊伐布雷定與對照組相比，可減少左心室舒張末期容積，兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=–5.78，95%CI（–9.79，–1.76），P=0.005][13]。

2.3.8 左心室收縮末期容積（LVESV） 納入的1篇Meta分析[13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比左心室收縮末期容積水平降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=–8.91，95%CI（–11.23，–6.59），P＜0.000 01][13]。

2.3.9 血壓 納入的2篇Meta分析[11,13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比，對收縮壓[MD=6.02，95%CI（–0.80，12.84），P=0.08]、舒張壓[MD=3.64，95%CI（–0.48，7.77），P=0.08]的影響，差異無統(tǒng)計學意義[13]。

2.3.10 NT-proBNP 納入的2篇Meta分析[11,13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比，患者NT-proBNP水平在治療后有所降低，差異有統(tǒng)計學意義[MD=–109.22，95%CI（–126.42，–92.01），P＜0.000 01][13]。

2.3.11 運動耐量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療，CHF患者的運動耐量改善，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=5.9 s，95%CI（1.9，10.0），P=0.004][11]。

2.3.12 6分鐘步行試驗 納入的1篇Meta分析[14]顯示，與單用β-受體阻滯劑相比，在伊伐布雷定聯(lián)合治療組中，患者的6分鐘步行試驗結果與自身基線相比有顯著改善[MD=46.47，95%CI（14.62，78.34），P=0.004][14]。

2.3.13 生活質(zhì)量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，其納入的研究中有兩項使用明尼蘇達生活心力衰竭（MLWHF）量表，另一項應用視覺模擬量表（QoL），伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療可以改善QoL評分，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=7.0，95%CI（–0.2，–14.1），P=0.06][11]。

2.3.14 峰值耗氧量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，與對照組相比，伊伐布雷定與SMT聯(lián)合治療后患者峰值耗氧量有所改善，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.9 mL·kg-1·min-1，95%CI（0.6，5.3），P=0.02][11]。

2.4 安全性結局

納入的1篇Meta分析[12]顯示，與對照組相比，伊伐布雷定在心血管、腎臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率無顯著差異。

2.5 經(jīng)濟性評價

5篇經(jīng)濟學研究及加拿大HTA報告評價了在心衰SMT的基礎上加用伊伐布雷定的經(jīng)濟性。6篇研究均顯示聯(lián)合伊伐布雷定能夠延長CHF患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALY）。其中，5個研究給出了所在國家的意愿支付閾值，而伊伐布雷定的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）均低于意愿支付閾值，表明伊伐布雷定在該國家具有經(jīng)濟性。

付潔等[16]研究是基于我國醫(yī)保部門的視角，運用Markov模型分析了SHIFT中國亞組中心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性，結果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為67 189元人民幣/QALY；各亞組分析的ICER范圍為28 835（NYHAⅣ的患者）～87 532元人民幣/QALY（β-受體阻滯劑≥目標劑量的患者），均低于閾值。

Adena等[15]研究運用Markov模型分析了SHIFT研究中心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性（未注明研究視角），結果顯示與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為14 905澳元/QALY。

加拿大HTA基于加拿大醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的視角，運用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級、竇性心律且心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性，結果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為12 895加元/QALY[8]，低于閾值。

Kansal等[17]研究基于美國第三方支付者的視角，運用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、竇性心律心率＞70次·min-1的CHF患者，在SMT基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性，結果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定患者的 ICER值為24 920美元/QALY[17]，低于閾值。

Kourlaba等[18]研究基于希臘第三方支付者的視角，運用Markov模型分析了SHIFT研究中的CHF患者，在心衰SMT治療基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性，結果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為9986歐元/QALY[18]，低于閾值。

Griffith等[19]研究基于英國國家醫(yī)療體系的視角，運用Markov模型分別分析了SHIFT實驗中心率≥70次·min-1和符合歐盟說明書或心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟性，結果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為8498英鎊/QALY（心率≥75次·min-1組）～13 764英鎊/QALY（心率≥70次·min-1組）[19]，低于閾值。經(jīng)濟學評價具體結果見表4。

3 討論

本研究結果顯示，在CHF患者SMT基礎上加用伊伐布雷定與傳統(tǒng)的SMT方案相比，能夠顯著降低心率，LVEDV、LVESV、NT-proBNP水平。顯著提高LVEF、峰值耗氧量、運動耐量和患者的生活質(zhì)量，表明伊伐布雷定在逆轉(zhuǎn)心臟重塑可能有一定作用，可能具有潛在的臨床意義。而與傳統(tǒng)SMT方案或β-受體阻滯劑單獨治療相比，全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心血管死亡和心衰住院率的復合終點的降低沒有統(tǒng)計學差異。

根據(jù)納入的經(jīng)濟學研究，對于已經(jīng)給予SMT治療或不能耐受β-受體阻滯劑治療的患者，加用或換用伊伐布雷定具有成本效果優(yōu)勢。本研究納入的中國藥物經(jīng)濟學研究顯示，伊伐布雷定能夠延長QALY，具有良好的成本效果。但包括中國研究在內(nèi)的多數(shù)研究所作的單因素敏感性分析顯示，伊伐布雷定方案與SMT方案的心血管死亡率的風險比等主要臨床效果變量在置信區(qū)間內(nèi)變化時，對結果具有顯著性影響，提示伊伐布雷定是否能帶來明確的終點結局臨床獲益，是潛在影響其經(jīng)濟性結論的不可忽視的因素之一。同時，各個研究均以SHIFT研究作為主要的人群和臨床效果數(shù)據(jù)來源，該研究在患者地域、具體疾病特征和研究設計（如將沙庫巴曲纈沙坦作為基礎治療的一部分）等方面可能存在一定的局限性，也使得對于相關經(jīng)濟性研究結果的解讀需謹慎。

本研究中系統(tǒng)評價的納入標準均符合慢性心衰的診斷標準，但研究之間納入人群的具體標準不完全一致；且納入的原始研究之間患者基本疾病特征也不完全一致。因此，有條件時仍需系統(tǒng)檢索隨機對照研究，在明確患者人群的基礎上進行Meta分析，對伊伐布雷定進行全面的衛(wèi)生技術評估。

綜上，根據(jù)本研究的評估，伊伐布雷定在降低心率、提高左心室射血分數(shù)等方面具有良好的有效性。推薦伊伐布雷定可能獲益的患者人群如下：（1）經(jīng)循證劑量（或最大耐受劑量）的β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和醛固酮受體拮抗劑（MRA）（或ARB）治療后仍有癥狀、LVEF≤40%、竇性節(jié)律、靜息心率≥70次·min-1的HFrEF患者；（2）對癥狀性、LVEF≤40%、竇性節(jié)律、靜息心率≥70 次·min-1的HFrEF患者，如對β-受體阻滯劑不耐受或存在禁忌證的患者，患者應同時接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB治療）。雖然伊伐布雷定導致新發(fā)房顫的發(fā)生率較高，其機制尚未明確，可能與抑制竇房結If通道有關，但仍可認為具有較好的安全性，在我國應用具有良好的經(jīng)濟性，建議在治療過程中需要注意監(jiān)測患者心律。

表4 納入經(jīng)濟學研究的結果Tab 4 Results of the included cost-effectiveness studies