李潔，李俊，楊玉亞，朱春香，楊蕓，范偉偉，張海燕

他汀類藥物是心血管疾病初級預防和二級預防的基石，其可有效降低患者膽固醇［1］，然而，他汀類藥物是否增加糖代謝異常和糖尿病發(fā)生風險仍然存在爭議［2-4］，尤其是新發(fā)糖尿?。∟OD）的發(fā)生風險。2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了有關他汀類藥物安全性的變化［5］，并增加了對糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）水平的警告［6］。阿托伐他汀是全球使用最為廣泛的他汀類降脂藥物之一［7］，匹伐他汀是第3代他汀類藥物，具有高效性、安全性、良好耐受性等特點，是目前國際臨床中降血脂效果較好的他汀類藥物之一［8］。吳青青等［9］系統(tǒng)評價了匹伐他汀和阿托伐他汀對血糖的影響，但納入的隨機對照試驗（randomized controlled tria，RCT）僅6篇，且其Meta分析存在以下問題：（1）納入的文獻存在前瞻性研究與回顧性研究［10］；（2）以HbA1c作為結局指標時，森林圖中的數(shù)據既有用藥前后的變化量，又有用藥后的最終值，并未統(tǒng)一；（3）僅有的1篇中文RCT是通過奇偶數(shù)產生隨機序列，而文獻質量評價中的隨機分組方法并不是文中所列的“充分”?；谏鲜鰡栴}，匹伐他汀和阿托伐他汀對血糖的影響結果是否正確有待進一步驗證。本研究采用Meta分析方法評價匹伐他汀與阿托伐汀對冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊哐笜恕⒀侵笜说挠绊?，旨在為臨床治療此類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索EMBase、PubMed、The Cochrane Library、萬方數(shù)據知識服務平臺、中國知網和維普網，檢索時間為建庫至2018年12月，不限語種。英文檢索主題詞和自由詞包括“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Hyperlipemia”“Lipids”“Blood Glucose”；中文檢索詞包括“匹伐他汀”“阿托伐他汀”“血脂”“血糖”“隨機”等。

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：國內外公開發(fā)表的RCT。（2）研究對象：需要服用他汀類藥物治療的冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異常患者，年齡、性別不限。（3）干預措施：匹伐他汀治療為PTV組，阿托伐他汀治療為ATV組，隨訪時間＞6周。（4）結局指標：血脂指標〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、血糖指標（包括FBG、HbA1c）。

1.1.2 文獻排除標準 （1）描述性文獻；（2）無法提取數(shù)據的文獻；（3）重復發(fā)表文獻。

1.2 數(shù)據提取與文獻質量評價

1.2.1 數(shù)據提取 由兩位研究者按照文獻納入與排除標準獨立篩選文獻和提取信息，并交叉核對，意見不同時討論解決。根據研究目的自制資料提取表，包括第一作者、發(fā)表時間、例數(shù)、年齡、干預措施、隨訪時間、主要結局指標。

1.2.2 文獻質量評價 納入的文獻采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，主要評價指標包括：隨機序列產生，分配隱藏，對受試者、研究者與結局評價者施盲，結局資料的完整性，選擇性結局報告，其他偏倚來源；針對納入文獻，從上述6個方面做出“是”（低偏倚風險）、“否”（高偏倚風險）和“不清楚”（偏倚風險不清楚）的評價。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料以MD表示，區(qū)間估計采用95%CI，采用I2檢驗進行異質性檢驗，P＞0.1且I2＜50%時提示各文獻間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；P≤0.1且I2≥50%提示各文獻間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；繪制倒漏斗圖分析文獻發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢獲得文獻206篇，根據文獻納入與排除標準最終納入14篇［11-24］，均為RCT，其中英文文獻5篇［11-15］，中文文獻9篇［16-24］，共1 067例患者，文獻篩選流程見圖1，文獻特征見表1。

2.2 偏倚風險評價結果 2篇文獻［18，20］采用隨機數(shù)字表法進行分組，1篇文獻［24］通過奇偶數(shù)產生隨機序列，其余研究僅描述為“隨機分組”，未說明具體分組方法；3篇文獻［11，13，23］對研究者、受試者使用雙盲，1篇文獻［24］對研究者、受試者實施非盲，2篇文獻［11，23］對結局評價者施盲；所有研究結局數(shù)據均完整，不存在選擇性報告研究結果；3篇文獻［11，13，23］提及分配隱藏，10篇文獻［13-22］均無法判斷是否有其他偏倚。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TC 10篇［13-18，21-24］文獻報道了 TC，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PTV組患者治療后TC高于ATV組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=1.18，95%CI（0.37，1.99），P=0.004，見圖3〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖3 PTV組與ATV組患者治療后TC比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of TC between PTV group and ATV group after treatment

2.3.2 TG 10篇文獻［13-18，21-24］報道了TG，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.75），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者治療后TG比較，差異無統(tǒng)計意義〔MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.24，見圖 4〕。

圖4 PTV組與ATV組患者治療后TG比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of TG between PTV group and ATV group after treatment

2.3.3 LDL-C 10篇文獻［13-18，21-24］報道了 LDL-C，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.70），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者治療后LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.07），P=0.91，見圖5〕。

2.3.4 HDL-C 10 篇文獻［13-16，18-19，21-24］報道了 HDL-C，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=81%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PTV組患者治療后HDL-C高于ATV組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.010，見圖6〕。

2.3.5 FBG 12篇文獻［13-24］報道了FBG，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PTV組患者治療后FBG低于ATV組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.71，95%CI（-1.06，-0.36），P＜0.000 1，見圖 7〕。

2.3.6 HbA1c11 篇文獻［11-18，20-21，23］報道了 HbA1c，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=87%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PTV組患者治療后HbA1c低于ATV組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.34，95%CI（-0.53，-0.15），P=0.000 5，見圖8〕。

圖2 納入文獻的偏倚風險評價結果Figure 2 Bias risk assessment results of the involved literatures

圖5 PTV組與ATV組患者治療后LDL-C比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of LDL-C between PTV group and ATV group after treatment

圖6 PTV組與ATV組患者治療后HDL-C比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of HDL-C between PTV group and ATV group after treatment

圖8 PTV組與ATV組患者治療后HbA1c比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of HbA1c between PTV group and ATV group after treatment

2.4 亞組分析和敏感性分析 TC、HDL-C、FBG、HbA1c經Meta分析后存在異質性，按照地區(qū)、隨訪時間、藥物進行亞組分析結果顯示，TC、HDL-C的異質性可能源于地區(qū)和藥物的不同；FBG、HbA1c的異質性可能源于藥物和隨訪時間的不同。

剔除單一研究的敏感性分析結果顯示，結局指標的Meta分析結果未變化，結果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 繪制報道HbA1c文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖9；繪制報道TG文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側的散點對稱，提示無發(fā)表偏倚，見圖10。

3 討論

本研究結果顯示，PTV組與ATV組患者治療后TG、LDL-L比較無統(tǒng)計學差異；PTV組患者治療后TC、HDL-C高于ATV組，提示匹伐他汀可升高冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊逪DL-L，阿托伐他汀可有效降低患者TC，與胡秀慧等［25］研究匹伐他汀治療高脂血癥患者的臨床效果的Meta分析結果不完全一致，分析其不同原因可能為對照組所使用的的藥物范圍較廣，并不只是阿托伐他汀治療。

本研究結果顯示，PTV組患者治療后FBG、HbA1c低于ATV組，提示與阿托伐他汀比較，匹伐他汀可有效降低冠狀動脈疾病、血脂異常、糖尿量異?；颊逨BG和HbA1c，與吳青青等［9］研究結果相一致。本研究按照地區(qū)、隨訪時間、藥物進行亞組分析結果顯示，TC、HDL-C的異質性可能源于地區(qū)和藥物的不同；FBG、HbA1c的異質性可能源于藥物和隨訪時間的不同，提示匹伐他汀可能是糖耐量異?；颊呓抵⒔堤侵委煹膬?yōu)選藥物，而糖耐量異?；颊唛L期使用大劑量他汀類藥物治療期間需定期進行血糖監(jiān)測和強化血糖控制。

圖9 報道HbA1c文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported HbA1c

圖10 報道TG文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported TG

綜上所述，現(xiàn)有文獻證據表明，匹伐他汀與阿托伐汀對冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊逿G、LDL-C的影響相似，而與阿托伐他汀相比，匹伐他汀能更有效地降低患者FBG、HbA1c，升高患者HDL-C，但降低患者TC的效果不如阿托伐他?。坏狙芯可写嬖谝韵戮窒扌裕海?）部分研究未采取正確的隨機和隱藏分配方法，可能產生選擇性偏倚；（2）絕大部分試驗納入患者總人數(shù)＜100例，人數(shù)最少的一項研究僅納入28例［13-14］，且隨訪時間較短；（3）納入研究均為公開發(fā)表文獻，未檢索未發(fā)表的灰色文獻，可能存在發(fā)表偏倚；（4）部分研究隨機化與分配隱藏的具體方法不詳，可能存在隨訪偏倚；（5）各研究在試驗對象的納入標準、干預措施方面存在一定差異，盡管已進行亞組分析，但結論仍需要更高質量、更大樣本量和更長隨訪時間的RCT提供更可靠的證據。

作者貢獻：李潔進行文章的構思與設計，撰寫論文；李俊進行研究的實施與可行性分析，并負責文章的質量控制及審校；楊蕓進行數(shù)據收集；范偉偉進行數(shù)據整理；朱春香進行統(tǒng)計學處理；楊玉亞進行結果的分析與解釋；張海燕對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。