秦婭藍，宋玉燕，周 璐，崔 勇，張 安△

（1. 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400010； 2. 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400036；3. 重慶三峽中心醫(yī)院，重慶 404000）

繼嚴重急性呼吸綜合征病毒（SARS－CoV）及中東呼吸綜合征病毒（MERS－CoV）之后，新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）疫情自2019年12月底開始在全國各地甚至全球范圍內(nèi)蔓延，截至2020年4月25日，我國累計確診84 330 例患者感染，全球累計確診2 779 627 例患者感染[1－2]。SARS－CoV－2 為β 屬冠狀病毒，存在人傳人傳播途徑，主要通過飛沫傳播和接觸傳播，也包括密閉空間內(nèi)的高濃度氣溶膠傳播，可誘發(fā)新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID－19）[3]。COVID－19傳染力強、重癥率高，基本傳染系數(shù)（R0）高達3.77[4]，目前尚無特效藥物治療，及時控制病情進展，對于防疫工作有重大意義。本研究中回顧性分析重慶市收治的部分重癥COVID－19 患者病歷資料，旨在探討熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍對重癥COVID－19 的臨床療效及預后的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

診斷標準：COVID－19 診斷符合國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》（簡稱《診療方案》）[5]。重型，成人符合下列任何一條，1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率（RR）≤30 次／分；2）靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；3）動脈血氧分壓（PaO2）／吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。危重型，符合以下情況之一者，1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；2）出現(xiàn)休克；3）合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護室（ICU）監(jiān)護治療。

納入標準：1）18 歲以上成年人；2）確診COVID－19且臨床分型為重型或危重型；3）治療過程中使用熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療；4）熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療方案符合藥品說明書或《診療方案》[5]。

排除標準：1）孕產(chǎn)婦；2）未按照藥品說明書或《診療方案》[5]使用熱毒寧和（或）甲潑尼龍；3）治療過程中從未給予熱毒寧及甲潑尼龍治療的重癥COVID －19 患者。

1.2 病例選擇與分組

收集2020年1月至3月重慶市收治的部分首次確診COVID－19 重癥（重型和危重型）患者的病歷資料，在電子病歷系統(tǒng)提取所有患者流行病學史、人口學資料、臨床資料（既往史、臨床癥狀、住院時間、住ICU 時間、核酸轉(zhuǎn)陰時間、臨床轉(zhuǎn)歸）、實驗室檢查等資料。按照治療用藥的不同分為兩組，治療過程中除常規(guī)治療外，給予熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍治療的患者為A 組（21 例），給予甲潑尼龍而未給予熱毒寧治療的患者為B 組（26 例）。

1.3 治療方案

所有入組患者均按照《診療方案》[5]進行治療，根據(jù)病情予以常規(guī)治療：抗病毒[方案1，口服洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，規(guī)格為每片200 mg／50 mg，每日2 次，每次1 片）＋干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日2 次）；方案2，口服洛匹那韋利托那韋片（每日2 次，每次1 片）＋干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日兩次）＋利巴韋林（每次500 mg，靜脈滴注，每日2 次或每日3 次）；方案3，干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日2 次）]、抗感染（根據(jù)病情由主管醫(yī)師選擇抗菌藥物）、補充免疫球蛋白（人免疫球蛋白靜脈滴注，每次20 g，每日1 次，持續(xù)3 ～5 d）、免疫調(diào)節(jié)（胸腺法新1.6 mg，皮下注射，隔日1 次；或胸腺五肽10 mg，肌肉注射，每日1 次）及對癥支持治療。部分患者予以中藥治療，方劑包括麻杏石甘湯、升降散、千金葦莖湯、大陷胸丸、大柴胡湯、小柴胡湯、澤漆湯、茯苓四逆湯、四神煎等，方劑隨證靈活化裁。

在以上常規(guī)治療的基礎上，A 組加用熱毒寧注射液（規(guī)格為每支10 mL，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20050217，批號為191222）20 mL 靜脈滴注，每日1 次，持續(xù)5 ～7 d；甲潑尼龍粉針劑（規(guī)格為每瓶40 mg，福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H2018304，批號為201910241）1 ～2 mg／（kg·d）靜脈滴注，每日1 次，持續(xù)3 ～5 d。B 組僅加用甲潑尼龍，用法用量同A 組。

1.4 實驗室檢查指標

所有患者均經(jīng)咽拭子SARS－CoV－2 核酸檢測陽性確診，住院期間復查咽拭子核酸檢測，連續(xù)2 次（間隔24 h）陰性提示核酸轉(zhuǎn)陰。在予以熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療前后均完善白細胞（WBC）、中性粒細胞比例、淋巴細胞分類、淋巴細胞比例、降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素4（IL－4）、白細胞介素6（IL－6）、白細胞介素10（IL－10）、白細胞介素17（IL－17）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、γ－干擾素（INF－γ）、血氣分析等檢查，記錄上述實驗室指標值及氧合指數(shù)（P／F）。隨訪終點為患者出院（好轉(zhuǎn)或治愈）或死亡。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的計量資料采用均值±標準差（± s）進行統(tǒng)計學描述，行t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)M（Q1，Q3）描述，行秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)及構成比（N，n%）描述，行卡方檢驗，當出現(xiàn)某組頻數(shù)小于5 時行Fisher 精確檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入47 例患者，A 組21 例，B 組26 例。兩組患者的年齡、性別、合并基礎疾病、常規(guī)治療方案比較，無顯著差異；B 組患者入院前合并咳嗽癥狀者較A組更多（P ＜0.05），其余合并癥狀組間無顯著差異。詳見表1。

2.2 炎性水平、APACHE Ⅱ和SOFA 評分

結(jié)果見表2。治療前，A 組患者CRP 及PCT 水平較B 組患者更高（P ＜0.05），兩組患者其他實驗室檢查指標水平無明顯差異。治療后，與B 組比較，A 組患者WBC，CRP，IL－6，IL－17 水平明顯降低（P ＜0.05），但IL－4 水平則更高（P ＜0.05）；兩組氧合指數(shù)、其余炎性指標，以及APACHE Ⅱ和SOFA 評分無明顯差異。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸及費用

結(jié)果見表3?？梢?，兩組間插管率及死亡率比較無明顯差異；A 組平均住院時間、平均住ICU 時間均明顯短于B 組（P ＜0.05），但兩組患者住院費用及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間無顯著差異。

3 討論

COVID－19 是人體感染SARS－CoV－2 后引發(fā)的嚴重呼吸道疾病，通常合并急性呼吸窘迫綜合征，重癥患者可出現(xiàn)呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭[6]。SHANG 等[7]的研究表明，這可能與病毒感染導致體內(nèi)相對性皮質(zhì)功能不全、誘發(fā)“細胞因子風暴”相關?！凹毎蜃语L暴”是機體對病毒、細菌等外界刺激產(chǎn)生的一種過度免疫反應，產(chǎn)生大量的炎癥因子，如IL，IFN，CRP 等，進而引發(fā)細胞因子級聯(lián)反應[8]，最終引起肺上皮細胞的彌漫性損傷，甚至肺纖維化。本研究中納入47 例均為重癥COVID －19 患者，治療前兩組患者上述炎性因子水平顯著升高。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者治療前后炎性水平及評分比較

表3 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸及費用比較

METLAY 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素干預治療有利于調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫反應。CHEN 等[10]在對SARS 患者的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)，正確使用糖皮質(zhì)激素有利于降低死亡率及住院時間。WU 等[11]在研究糖皮質(zhì)激素治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的效果時得出了類似結(jié)論，同時提出糖皮質(zhì)激素治療重癥社區(qū)獲得性肺炎可顯著降低CRP。究其原因，這與激素的抗炎、抗休克、免疫抑制作用密不可分。但ZHOU 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素雖然可以減輕機體炎癥反應，但也可抑制機體免疫功能，從而延緩病毒的清除，甚至會繼發(fā)細菌感染而加重病情。目前關于糖皮質(zhì)激素治療重癥肺炎的療效仍缺乏大規(guī)模臨床試驗證實。

熱毒寧注射液主要由青蒿、金銀花、梔子等中藥提取物組成，有清熱、疏風、解毒功效，同時具有抗病毒、抗感染作用[13－14]。孫浠哲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧可作用于炎癥通路的靶點而起到對COVID－19 的治療作用。本研究中，熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍組炎癥水平顯著降低，且WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎癥指標水平較甲潑尼龍組更低。說明熱毒寧注射液對COVID－19 有一定的抗感染治療作用，其作用機理可能是通過IL－17 通路作用于IL－6 及IL－17 等炎癥因子靶點，發(fā)揮抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用[15]。治療后，熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍組IL－4 水平較甲潑尼龍組輕度升高。究其原因，IL－4對B 細胞、T 細胞、肥大細胞及巨噬細胞均有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進巨噬細胞的抗原提呈功能及增加中性粒細胞介導的吞噬、殺傷活性，同時可抑制IL－6 及TNF－α的產(chǎn)生[16]。這進一步說明熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍具有積極的抗炎作用。

本研究中兩組患者入組時病情、合并基礎疾病、性別占比、年齡等基線水平相當，具有可比性。本研究結(jié)果顯示，與甲潑尼龍組比較，熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍組WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎性因子水平明顯降低，且住院時間及住ICU 時間明顯縮短，住院費用有下降趨勢。因此，熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍治療重癥COVID－19，具有一定的臨床意義。但本研究為回顧性研究，且樣本量較少，可能存在一定偏倚。探究熱毒寧聯(lián)合甲潑尼龍治療重癥COVID－19 的療效，仍需要大規(guī)模多中心的臨床研究。