劉 穎，魏春燕，沈 超，蘇 娜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）疫情目前已在全球蔓延。截至2020年3月11日24 時(shí)，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有確診病例14 831 例（其中重癥病例4 257 例），累計(jì)治愈出院病例62 793 例，累計(jì)死亡病例3 169 例[1]。2020年2月4日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委）《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（簡(jiǎn)稱《診療方案》）第五版開(kāi)始推薦利巴韋林作為抗病毒藥物，成人首劑量4 g，次日每8 h 1 次，每次1.2 g 或8 mg／kg，靜脈給藥[2]。2月8日，《診療方案》（試行第五版修正版），更改其用法為每次500 mg，每日2 至3 次，靜脈輸注[3]。2月18日，《診療方案》（試行第六版）建議其療程不超過(guò)10 d，同時(shí)建議與干擾素或洛匹那韋／利托那韋聯(lián)合應(yīng)用[4]。利巴韋林作為合成的核苷類抗病毒藥物，于20 世紀(jì)70年代在國(guó)外上市。國(guó)產(chǎn)利巴韋林于20 世紀(jì)80年代上市，其藥品說(shuō)明書推薦用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎、皮膚皰疹病毒感染，臨床用于病毒性肝炎的輔助治療。疫情期間，利巴韋林作為主要的抗病毒藥物用于病毒感染治療屬首次。本研究中檢索了國(guó)內(nèi)外利巴韋林治療非藥品說(shuō)明書推薦的病毒感染性疾病相關(guān)研究，分析利巴韋林應(yīng)用的有效性，以期為COVID－19的治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：利巴韋林用于非藥品說(shuō)明書推薦的病毒感染性疾病的研究，語(yǔ)種限定為英文和中文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：用于呼吸道合胞病毒引起的疾病治療；用于皮膚皰疹病毒感染的治療；用于病毒性肝炎的治療；藥動(dòng)學(xué)研究；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；調(diào)查研究。

1.2 資料來(lái)源與檢索策略

根據(jù)Cortellis 藥物研發(fā)綜合情報(bào)平臺(tái)提供的《Disease Briefing：Coronaviruses》（2020年3月6日版）[5]，制訂RNA 病毒列表。根據(jù)病毒列表中病毒名稱檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Ovid Medline，Ovid EMBase，CENTRAL，CNKI；檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2020年3月10日；檢索限定題名檢索，手工檢索有關(guān)利巴韋林治療COVID－19 優(yōu)先發(fā)表的文章。主要病毒名稱見(jiàn)表1。

1.3 方法

由一人檢索并篩選文獻(xiàn)，另一人提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，最后由2 人交叉核對(duì)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)392 篇，其中英文355篇、中文37 篇，查重后獲得文獻(xiàn)222 篇，閱讀文題、摘要和全文后，排除藥動(dòng)學(xué)研究22 篇、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究7篇、綜述4 篇及其他研究21 篇，最終納入文獻(xiàn)99 篇。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

對(duì)初檢的222 篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間進(jìn)行分析，可見(jiàn)利巴韋林用于非常見(jiàn)病毒感染性疾病的文獻(xiàn)研究始至1975年，主要集中于2000年后（n ＝139，62.61%），2004年最多（n ＝13，5.86%），可能與2003年的SARS 疫情有關(guān)。文獻(xiàn)計(jì)量圖見(jiàn)圖1。納入研究的文獻(xiàn)類型及病毒特征見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)結(jié)果分析

2.3.1 流行性感冒（流感）

表1 納入研究文獻(xiàn)的病毒譜特征

圖1 利巴韋林用于病毒感染性疾病的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布

流感分型：流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，甲型和乙型流感每年呈季節(jié)性發(fā)作，其中甲型流感可引起全球大流行。流感病毒屬于正黏病毒科，為單股、負(fù)鏈、分節(jié)段RNA 病毒，因核蛋白和基質(zhì)蛋白不同，可分為甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）4 型。甲型流感病毒經(jīng)常發(fā)生抗原變異，傳染性強(qiáng)，傳播迅速，極易發(fā)生大范圍流行，對(duì)人類致病性高。迄今的研究發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒中能直接感染人的禽流感病毒亞型有甲型H1N1，H5N1，H7N1，H7N2，H7N3，H7N7，H7N9，H9N2和H10N8，其中H1，H5 及H7 亞型為高致病性，其中H1N1，H5N1 及H7N9 尤其值得關(guān)注。我國(guó)2019年版《流行性感冒診療方案》[6]指出，重癥或有重癥高危因素的患者應(yīng)盡早給予經(jīng)驗(yàn)性抗流感病毒治療；非重癥且無(wú)重癥流感高危因素的患者，在發(fā)病48 h 內(nèi)，充分評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和收益后，再考慮是否給予抗病毒治療。該診療方案推薦的藥物有神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋；血凝素抑制劑，如阿比多爾，以及僅針對(duì)甲型流感的M2 離子通道阻滯劑金剛乙胺與金剛烷胺，未提及利巴韋林。本研究中共檢索到利巴韋林治療流感的文獻(xiàn)37 篇，其中未分型的流感病毒7 篇，H1N1 25 篇，H3N2 2 篇，H5N1 2 篇，H7N9 1 篇。

流行性感冒（未分型）：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)7 篇，其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1 篇。一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期的研究比較了利巴韋林聯(lián)合其他抗病毒藥物治療流感的療效，共納入560 例大于18 歲且有較大流感并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的流感患者，通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配為奧司他韋組（75 mg，2 次／日）、金剛烷胺組（100 mg，2 次／日）、利巴韋林和奧司他韋組（200 mg／75 mg，2 次／日），給藥5 d，隨訪28 d；結(jié)果顯示，抗病毒聯(lián)合治療組在第3 天出現(xiàn)了明顯的病毒脫落，但這種差異與改善臨床療效無(wú)關(guān)[7]。一項(xiàng)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了霧化吸入利巴韋林對(duì)因流感住院的62 例兒童的療效和安全性，利巴韋林組（27 例）體溫≤38.3 ℃的患兒體溫恢復(fù)正常時(shí)間為8.9 h，而安慰劑組（35 例）為22.6 h（P ＝0.04），其余結(jié)局指標(biāo)如呼吸頻率、脈搏率、咳嗽、意識(shí)水平兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]?？梢?jiàn)，利巴韋林在體溫恢復(fù)正常方面比安慰劑有效。

H1N1：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)25 篇，其中臨床研究14 篇。李帥等[9]比較了磷酸奧司他韋與利巴韋林對(duì)100 例甲型H1N1 流感患兒的療效及其對(duì)流感病毒轉(zhuǎn)陰的影響，對(duì)照組（n ＝50）給予利巴韋林治療，治療組（n ＝50）在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用磷酸奧司他韋治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組患者總有效率為94.00%，顯著高于對(duì)照組的78.00%（P ＜0.05）；治療3 d 和治療5 d 的患者病毒轉(zhuǎn)陰率分別為86.2%和100.0%，高于對(duì)照組（66.2%和86.2%，P ＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%，明顯低于對(duì)照組的16.00%（P ＜0.05）?？梢?jiàn)，磷酸奧司他韋與利巴韋林聯(lián)用治療甲型H1N1 流感患兒的療效較單用利巴韋林更好，可提高流感病毒轉(zhuǎn)陰率，且安全性較高。鄭怡[10]觀察了利巴韋林聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療甲型H1N1 流感患者64 例的臨床效果，對(duì)照組（n ＝32）予利巴韋林治療，治療組（n ＝32）在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組（93.75%比71.88%，P ＜0.05），患者體溫恢復(fù)正常、咽部充血消失、血常規(guī)恢復(fù)正常及胸部X 線攝片恢復(fù)正常的時(shí)間均短于對(duì)照組（P ＜0.01），不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（9.38%比37.50%，P ＜0.01）?？梢?jiàn)，利巴韋林聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療甲型H1N1 流感，能加速患者康復(fù)，縮短病程，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

H3N2：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 篇。ALBERT 等[11]比較了利巴韋林、鹽酸金剛烷胺和安慰劑預(yù)防A 型人流感的臨床療效，納入29 例血清培養(yǎng)陰性的男性患者，分為3 組，分別給予每天3 次利巴韋林膠囊（200 mg）、每天3 次安慰劑膠囊、每天2 次金剛烷胺膠囊（100 mg），于接種2×10450%組織培養(yǎng)感染劑量的馬里蘭大學(xué)／2／74（H3N2）流感病毒前2 d 開(kāi)始用藥8 d。試驗(yàn)結(jié)果顯示，利巴韋林組和安慰劑組的抗體反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利巴韋林組在降低血清抗體滴度和發(fā)熱反應(yīng)方面劣于金剛烷胺組。

H5N1：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 篇，分別為細(xì)胞研究和體內(nèi)外研究。ILYUSHINA 等[12]開(kāi)展了奧司他韋與利巴韋林聯(lián)合治療高致病性H5N1 流感病毒感染小鼠的研究，使用兩種高致病性的H5N1 病毒（A／Vietnam／1203／04 與A／Turkey／15／06），接種前4 h 對(duì)BALB／c小鼠使用奧司他韋[1，10，50 或100 mg／（kg·d）]、利巴韋林[37.5，55 或75 mg／（kg·d）]或兩藥聯(lián)用，共8 d。試驗(yàn)結(jié)果顯示，37.5 mg／（kg·d）利巴韋林與1 mg／（kg·d）奧司他韋聯(lián)合使用，以及37.5 mg／（kg·d）利巴韋林與10 mg／（kg·d）奧司他韋聯(lián)合使用，對(duì)A／Vietnam／1203／04 和A／Turkey／15／06 病毒的抑制均有協(xié)同作用，認(rèn)為聯(lián)合治療可能比單一治療更有效。

H7N9：2013年首次發(fā)現(xiàn)H7N9 病毒，其對(duì)M2 離子通道阻滯劑（金剛烷胺和金剛乙胺）天然耐藥[13]。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 篇[14]。該研究評(píng)價(jià)了利巴韋林對(duì)H7N9病毒的有效性，尤其是耐神經(jīng)氨酸酶抑制劑的病毒突變體。采用體外培養(yǎng)人感染的H7N9 病毒，分別采用耐藥（A／Anhui／1／2013）AHH7N9 和耐藥SH－H7N9 兩種病毒，以50%有效的病毒抑制濃度（EC50）評(píng)價(jià)利巴韋林的抗病毒作用。采用連續(xù)稀釋2 倍的利巴韋林，分別在MadinDarby 犬腎臟（MDCK）上皮細(xì)胞上檢測(cè)抗AH－H7N9 和SH－H7N9 的EC50，結(jié)果EC50為0.01 ～0.02 mg／mL，表明利巴韋林對(duì)兩者均有效，提示利巴韋林既可用于耐AH－H 的H7N9 病毒，也可用于耐SHH7N9 病毒。此外，計(jì)算的EC50300 倍劑量的利巴韋林在體外也是安全的，無(wú)顯著的細(xì)胞毒性。動(dòng)物試驗(yàn)在小鼠模型上測(cè)試了利巴韋林對(duì)H7N9 感染的療效，以14 d內(nèi)動(dòng)物的存活率、體質(zhì)量變化百分比和臨床癥狀為結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利巴韋林組和扎那米韋組小鼠的臨床癥狀比安慰劑組更溫和，利巴韋林或扎那米韋治療的小鼠的LVTs 比無(wú)菌磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）安慰劑組低10倍（P ＜0.5）；與扎那米韋組相比，利巴韋林組小鼠的LVTs 較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.5）?？梢?jiàn)，利巴韋林在體內(nèi)外對(duì)H7N9 病毒感染的抗病毒活性與扎那米韋相當(dāng)。

2.3.2 獲得性免疫缺陷綜合征

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)9 篇。1990年ANONYMOUS[15]開(kāi)展了利巴韋林用于艾滋?。ò滩』颊吆桶滔嚓P(guān)綜合征患者各6 例）治療，療程為6 個(gè)月，口服給藥，第1 周每日3 000 mg，第2 周每日2 000 mg，結(jié)束前每日1 000 mg。結(jié)果顯示，6 例艾滋病患者用藥后臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)改善，而6 例艾滋相關(guān)綜合征患者癥狀消失，平均增重約2.5 kg。

HARVIE 等[16]開(kāi)展了利巴韋林對(duì)獲得性免疫缺陷綜合征小鼠模型的抗病毒作用及毒性研究。利巴韋林劑量6.25 ～200 mg／（kg·d），腹腔注射，每天2 次，持續(xù)6周。結(jié)果顯示，利巴韋林劑量≥25 mg／kg 時(shí)對(duì)脾腫大和淋巴結(jié)病有顯著的預(yù)防作用；以50 mg／kg 開(kāi)始的劑量可保護(hù)機(jī)體免受高巨噬細(xì)胞球蛋白血癥的侵襲，使脾臟CD8＋T 細(xì)胞的損失最小化；在小鼠模型中，利巴韋林劑量≥50 mg／kg 時(shí)可保護(hù)小鼠免受逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的影響，≥100 mg／kg 時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重的血液毒性。

2.3.3 嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)8 篇。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了高劑量利巴韋林治療懷疑感染SARS 患兒13 例，一旦有明確接觸史便開(kāi)始口服利巴韋林，每天40 ～60 mg／kg，治療后48 ～72 h 加用強(qiáng)的松0.5 ～1.0 mg ／（kg·d）；對(duì)于持續(xù)發(fā)熱、臨床癥狀持續(xù)惡化、胸部X 線攝片或胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）漸進(jìn)性實(shí)變的患兒，靜脈給予利巴韋林20 mg／（kg·d）和靜脈沖擊甲潑尼龍10 mg／（kg·d），持續(xù)2 ～3 d。隨訪6 周，患兒全部治愈，無(wú)后遺癥，均未出現(xiàn)貧血癥狀，也未出現(xiàn)利巴韋林其他的不良反應(yīng)，包括癲癇、乏力、低鈣血癥、高氨血癥、高尿酸血癥和皮疹[17]。

KOREN[18]報(bào)道，利巴韋林用于香港SARS 患者10例，經(jīng)驗(yàn)性使用利巴韋林治療，9 例靜脈給藥，8 mg／kg、每8 h 1 次，1 例口服利巴韋林1.2 g、每8 h 1 次，所有患者均給予糖皮質(zhì)激素（氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍）治療，在癥狀出現(xiàn)后3 ～22 d（平均12.5 d）開(kāi)始治療。結(jié)果8例患者治療2 d 后發(fā)熱緩解、心率減慢，另2 例患者死于呼吸衰竭。

2.3.4 中東呼吸綜合征（MERS）

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)13 篇，其中利巴韋林聯(lián)合干擾素治療MERS 的回顧隊(duì)列研究5 篇[19－23]，均采用利巴韋林聯(lián)合干擾素治療，結(jié)果顯示，利巴韋林與干擾素全身給藥并未顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

AL－TAWFIQ 等[24]回顧性分析了5 例MERSCoV 陽(yáng)性患者采用利巴韋林聯(lián)合干擾素治療的效果。所有患者均為使用輔助糖皮質(zhì)激素治療的重癥急性呼吸窘迫綜合征患者，初始治療時(shí)均處于機(jī)械通氣狀態(tài)，從入院到使用利巴韋林和干擾素治療的中位時(shí)間為19 d（10 ～22 d）。結(jié)果所有患者對(duì)支持性或治療性干預(yù)均無(wú)反應(yīng)，均死于疾病。利巴韋林和干擾素可能對(duì)某些患者有效，但臨床前數(shù)據(jù)顯示有效的聯(lián)合抗病毒治療可能無(wú)法使病程中較晚被診斷為多種共病的危重癥患者獲益。

2.3.5 COVID－19

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 篇[25]，提到COVID－19 的抗病毒藥物治療推薦利巴韋林，同時(shí)也提到利巴韋林對(duì)高致病性冠狀病毒呼吸綜合征的患者療效有限，建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋／利托那韋聯(lián)用。

2.3.6 寨卡病毒（ZIKV）感染

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 篇，其中2 篇為細(xì)胞研究。JIAE等[26]的研究使用了不同的細(xì)胞模型，包括人類神經(jīng)元祖細(xì)胞（human neuronal progenitor cells，hNPCs）、人類皮膚成纖維細(xì)胞（human dermal fibroblasts，HDFs）、人類肺腺癌細(xì)胞（A549）和Vero 細(xì)胞，評(píng)估法維拉韋（T－705）和利巴韋林對(duì)亞洲和非洲菌株ZIKV 的抗病毒活性。采用法維拉韋或利巴韋林處理細(xì)胞，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR 和斑塊實(shí)驗(yàn)測(cè)定其對(duì)ZIKV 復(fù)制的影響。結(jié)果顯示，法維拉韋或利巴韋林處理均顯著抑制ZIKV 的復(fù)制，且呈劑量依賴性。

2017年KAMIYAMA 等[27]的研究指出，利巴韋林在體外對(duì)ZIKV 復(fù)制和ZIKV 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡有抑制作用，但沒(méi)有細(xì)胞毒性作用。缺乏I 型干擾素（IFN）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的stat1 缺陷小鼠對(duì)ZIKV 感染高度敏感，并表現(xiàn)出致死結(jié)局，利巴韋林可治療ZIKV 感染的stat1 缺陷小鼠的病毒血癥。

2.3.7 登革熱（dengue）

登革熱是登革病毒經(jīng)蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。登革病毒為黃病毒科黃病毒屬，是單股正鏈RNA病毒，目前已分離出4 個(gè)血清型，均有致病性。伊蚊（包括埃及伊蚊和白紋伊蚊）是登革熱的主要宿主，患者和隱性感染者是主要傳染源，患者發(fā)病1 d 至發(fā)病后3 d內(nèi)傳染性最強(qiáng)，少數(shù)患者熱退后第3日還可從血液中分離到病毒。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)9 篇，均為動(dòng)物研究或細(xì)胞研究。一項(xiàng)對(duì)感染登革熱病毒的恒河猴進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究[28]研究了利巴韋林對(duì)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物感染黃病毒的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，利巴韋林組和安慰劑組均出現(xiàn)了病毒血癥，病毒血癥高峰出現(xiàn)在感染后第3 天至第9 天；安慰劑組和利巴韋林組在發(fā)病時(shí)間、病程和病毒血癥水平上均無(wú)顯著差異；利巴韋林可預(yù)測(cè)貧血和血小板增多癥。該試驗(yàn)認(rèn)為，從猴子模型中病毒血癥的嚴(yán)重程度來(lái)看，利巴韋林作為預(yù)防登革1 型病毒感染的藥物似乎是無(wú)效的。

2.3.8 拉沙病毒出血熱（lassafever，LF）

LF 是發(fā)生在西非的一種病程1 ～4 周的急性疾病，相關(guān)癥狀首次于20 世紀(jì)50年代被描述，但直到1969年才確定拉沙病毒是引起該病的病毒。拉沙病毒是一種屬于沙粒病毒科沙粒病毒屬的單鏈RNA 病毒。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)8 篇，其中1 篇為利巴韋林治療LF 的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[29]。研究顯示，利巴韋林用于天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高的患者可降低死亡率[ OR ＝0.41，95% CI（0.23，0.73）]，而AST 未升高的患者死亡率則升高[ OR ＝2.37，95% CI（1.07，5.25）]。目前的治療指南可能會(huì)因此而增加輕度LF 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，故利巴韋林在LF 治療中的作用需要緊急、重新評(píng)估。

2.3.9 漢坦病毒

漢坦病毒屬布尼亞病毒科，是一種有包膜、分節(jié)段的負(fù)鏈RNA 病毒，可引發(fā)漢坦病毒肺綜合征（HPS）和漢坦病毒腎綜合征出血熱（HFRS）。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)5 篇。一項(xiàng)研究[30]在感染了漢坦病毒的乳鼠模型上評(píng)價(jià)不同劑量利巴韋林的療效，結(jié)果顯示，治療后2 d 內(nèi)乳鼠血清、肝臟和脾臟病毒滴度降低；第18 天，除大腦外，利巴韋林處理過(guò)的乳鼠器官的病毒滴度比沒(méi)處理的動(dòng)物低100 倍；接受治療的乳鼠器官中病毒滴度持續(xù)下降，且隨訪75 d 無(wú)疾病復(fù)發(fā)的跡象。

2.3.10 基孔肯尼亞病毒（CHIKV）

CHIKV 屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest（SF）抗原復(fù)合群，病毒直徑約為70 nm，有包膜，含有3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白和4 個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，其基因組為不分節(jié)段的正鏈RNA。人與非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是CHIKV 的主要宿主?；卓夏醽啛崾怯蒀HIKV 引起的，經(jīng)伊蚊傳播，以發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)痛為主要特征的急性傳染病。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)6 篇。一項(xiàng)研究對(duì)比了四環(huán)素及其衍生物、利巴韋林等常用抗病毒藥物對(duì)CHIKV 的抗病毒作用，試驗(yàn)結(jié)果顯示，四環(huán)素及其衍生物組中，多西環(huán)素在Vero 細(xì)胞中對(duì)CHIKV 復(fù)制的抑制作用最強(qiáng)；抗病毒藥物組中，與多西環(huán)素相比，利巴韋林對(duì)CHIKV 的復(fù)制表現(xiàn)出較高的抑制作用；利巴韋林的抑制作用均高于四環(huán)素衍生物組；多西環(huán)素與利巴韋林的EC50 分 別 為（10.95±2.12）μmol／L 與（15.51±1.62）μmol／L，而多西環(huán)素與利巴韋林（1 ∶1）聯(lián)合用藥的EC50為（4.52±1.42）μmol／L[31]。

一項(xiàng)研究觀察了利巴韋林對(duì)基孔肯亞熱患者臨床結(jié)果的影響，10 例發(fā)熱后持續(xù)有下肢疼痛和關(guān)節(jié)炎的患者接受利巴韋林治療（每天2 次，每次200 mg，連續(xù)服用7 d，隨訪4 周），選擇同期10 例病情相似的患者作為對(duì)照，結(jié)果顯示，利巴韋林組患者關(guān)節(jié)疼痛均有所改善，其中6 例能自由行走，軟組織腫脹亦有8 例減輕，3 例活動(dòng)后疼痛改善，提示利巴韋林可能對(duì)CHIKV 有直接的抗病毒作用，可更快地改善患者的關(guān)節(jié)和軟組織癥狀[32]。

3 討論

利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥物，其作用機(jī)制目前尚不完全明確。目前認(rèn)為，利巴韋林進(jìn)入病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA 多聚酶和mRNA 鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA 和蛋白質(zhì)合成，使病毒的復(fù)制和傳播受抑制[33]。

文獻(xiàn)綜合分析發(fā)現(xiàn)，利巴韋林的抗病毒療效確切，但需聯(lián)合其他抗病毒藥物，且聯(lián)用的療效一般優(yōu)于單用，聯(lián)用藥物以?shī)W司他韋居多。利巴韋林用于病毒感染的研究覆蓋的病毒種類多，除了藥品說(shuō)明書和指南常規(guī)推薦的利巴韋林用于治療呼吸道合胞病毒、皮膚皰疹病毒、肝炎病毒外，還檢索到利巴韋林用于治療高致病性的β 屬 冠 狀 病 毒，如SARS－CoV，MERS－CoV 和SARS－CoV－2。由于SARS－CoV－2 與前兩種病毒同屬，故《診療方案》（試行第六版）推薦利巴韋林作為COVID－19 的抗病毒治療藥物之一。關(guān)于利巴韋林的臨床研究文獻(xiàn)48 篇，非臨床研究（動(dòng)物或細(xì)胞）文獻(xiàn)51篇，非臨床研究偏多，特別是關(guān)于寨卡病毒、登革熱病毒、漢坦病毒納入的研究只有非臨床研究。因此，對(duì)于利巴韋林在人體的抗病毒治療效果，僅有限于HIV，SARS－CoV，MERS－CoV、漢坦病毒等病毒的感染研究，若將利巴韋林用于僅有非臨床試驗(yàn)病毒的人體病毒感染的治療，需特別謹(jǐn)慎。

此次COVID－19 疫情全球蔓延，有大量的感染病例，同時(shí)也可提供高質(zhì)量的用藥證據(jù)，期待今后研究者開(kāi)展更多的大規(guī)?；仡櫺圆±芯浚貏e是對(duì)于亟待解決的利巴韋林聯(lián)合用藥、劑量和安全性等問(wèn)題。