朱妮 張宇 沈建平

中性粒細(xì)胞缺乏（簡(jiǎn)稱粒缺）是急性白血病患者的常見合并癥，尤其在化療和造血干細(xì)胞移植預(yù)處理后多見。由于粒缺導(dǎo)致患者免疫力極度低下，感染風(fēng)險(xiǎn)較大，此類患者發(fā)生感染時(shí)病原菌及感染灶不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象［1］。及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗感染治療可有效降低感染相關(guān)死亡率［2］。因此，了解并認(rèn)識(shí)粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)及相關(guān)病原微生物分布特征，對(duì)于指導(dǎo)急性白血病粒缺伴發(fā)熱患者的診治具有重要的臨床價(jià)值。本研究旨在通過分析急性白血病患者粒缺伴發(fā)熱的臨床特征、病原微生物及耐藥等流行病學(xué)資料，以期為今后的臨床診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至12月于本院血液科住院治療并發(fā)生粒缺的急性白血病成人患者，共納入急性白血病粒缺患者213例次，其中男142例次，女71例次，中位年齡61（18～85）歲。其中急性髓系白血?。ˋML）188例次，包括原發(fā)（de novo）AML 150例次和骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化AML 38例次，以及急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）25例次。

1.2 研究方法 粒缺定義：靜脈全血中性粒細(xì)胞 絕 對(duì)值（ANC）＜0.5×109/L或 預(yù) 計(jì)未來 48h內(nèi)ANC＜0.5×109/L，極重度粒缺 ANC＜0.1×109/L。發(fā)熱定義：?jiǎn)未我父C溫度≥38.3℃或腋窩溫度≥38.0℃持續(xù)1h。同一患者多次粒缺（或伴發(fā)熱）記作多個(gè)例次粒缺（或伴發(fā)熱）。發(fā)熱分為：（1）不明原因發(fā)熱（FUO）：無病原學(xué)證據(jù)，臨床未發(fā)現(xiàn)感染灶且抗感染治療無效；（2）臨床證實(shí)的感染（CDI）：無病原學(xué)證據(jù)但臨床上有明顯感染灶或雖未發(fā)現(xiàn)感染灶，但抗感染治療有效；（3）微生物學(xué)證實(shí)的感染（MDI）：由微生物檢查證實(shí)的感染［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)結(jié)果以（x±s）表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。所有比較均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率和危險(xiǎn)因素 213例次粒缺患者中139例次接受化療，10例次異基因造血干細(xì)胞移植患者。粒缺持續(xù)時(shí)間為（8.2582±7.4678）d，極重度粒缺112例次；90d內(nèi)有廣譜抗生素暴露史患者184例次；有中心靜脈置管患者203例次。粒缺患者中伴發(fā)熱共139例次，總發(fā)生率為65.26%，男95例次，女44例次，中位年齡61（19～85）歲。150例次原發(fā)性AML患者伴發(fā)熱94例次（62.67%），38例次粒缺MDS轉(zhuǎn)化患者伴發(fā)熱29例次（76.32%），25例次ALL患者伴發(fā)熱16例次（64%）；粒缺伴發(fā)熱患者包括接受化療患者98例次（70.50%），異基因造血干細(xì)胞移植患者4例次（2.88%）。多因素分析顯示，粒缺持續(xù)時(shí)間 ＞7d（P＜0.001，OR=4.713，95%CI 2.101～10.571）、極重度粒缺（P＜0.01，OR=2.507，95%CI 1.304～4.822）是粒缺伴發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而90d內(nèi)有廣譜抗生素暴露史和中心靜脈置管不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表1。

表1 粒缺伴發(fā)熱的多因素分析

2.2 粒缺伴發(fā)熱患者臨床特征 粒缺伴發(fā)熱139例，其中FUO 44例次（31.65%），CDI 59例次（42.45%），MDI 36例次（25.90%）。非FUO的粒缺伴發(fā)熱患者（95例次）的伴隨癥狀見表2，其中2例次MDI表現(xiàn)為無癥狀。非FUO的95例次粒缺伴發(fā)熱患者感染部位最常見的是上呼吸道和肺部，其次是血流感染，見表3。其中2例次患者分別在痰液和外周血標(biāo)本中培養(yǎng)出病原體，另1例次患者分別在痰液和中段尿標(biāo)本中培養(yǎng)出病原體。

表2 非FUO的粒缺伴發(fā)熱患者伴隨癥狀（發(fā)熱除外）

表3 非FUO粒缺伴發(fā)熱患者感染部位

2.3 病原微生物分布特征及耐藥情況 （1）病原微生物分布特征：培養(yǎng)陽性46株病原微生物分布特征見表4。（2）細(xì)菌耐藥情況：共計(jì)分離培養(yǎng)出37株菌株，其中耐藥菌株17株，總耐藥率45.95%。其中痰標(biāo)本檢出耐藥株4株，耐藥率25%，外周血標(biāo)本檢出耐藥株5株，耐藥率55.56%。共檢出革蘭陰性菌株35株，產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌株2株，耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）菌株11株，多重耐藥（MRD）菌共12株。檢出率前3位革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率及敏感率如圖1。共檢出革蘭陽性菌株2株，分別是敏感的糞腸球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），對(duì)利奈唑胺、萬古霉素均敏感。

表4 46株病原微生物分布特征（n）

2.4 病死率分析 213例次粒缺患者中，總共16例死亡，其中15例為粒缺伴發(fā)熱患者。139例次粒缺伴發(fā)熱，共計(jì)68例患者中因感染病死8例，總病死率為11.76%。其中29例肺部感染患者病死5例（17.24%），12例血流感染病死3例（25%）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，肺部感染與血流感染之間病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

發(fā)熱是急性白血病患者粒缺期常見的合并癥［4］，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性白血病粒缺患者伴發(fā)熱總發(fā)生率為65.26%。統(tǒng)計(jì)分析表明粒缺持續(xù)時(shí)間＞7d和極重度粒缺是粒缺伴發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道一致［5-6］。但本研究中，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，90d內(nèi)有廣譜抗生素暴露史和中心靜脈置管不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與本研究納入患者抗生素暴露史（86.38%）和中心靜脈置管（95.31%）比例過高有關(guān)。根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有必要對(duì)高危患者進(jìn)行及時(shí)的診治。在評(píng)估感染危險(xiǎn)度和耐藥后，應(yīng)立即經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，以覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或病死率高的最常見和毒力強(qiáng)的病原菌為原則［7-8］。

本研究中粒缺伴發(fā)熱的FUO占31.65%，總培養(yǎng)陽性率為25.90%，與既往報(bào)道數(shù)據(jù)接近［9］。非FUO的粒缺伴發(fā)熱患者，有癥狀者中以呼吸道癥狀最為多見，而感染部位最多見的也是呼吸道，其次是血流感染。病原學(xué)結(jié)果以革蘭陰性菌為主，占76.09%，以肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌和陰溝腸桿菌多見，其次為真菌，革蘭陽性菌則少見，這對(duì)此類粒缺患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療有一定的指導(dǎo)意義。近年來提出對(duì)住院患者進(jìn)行直腸拭子（或肛周拭子）培養(yǎng)篩查CRE［10］，結(jié)合干預(yù)措施，可有效降低CRE感染率。本中心近來開展直腸拭子CRE篩查，根據(jù)已有的結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)在CRE篩查陽性的粒缺患者中出現(xiàn)的CRE感染以血流感染多見，這可能與化療導(dǎo)致消化道黏膜損傷，消化道定植的CRE遷移入血有關(guān)［5，11］。因此，對(duì)粒缺患者進(jìn)行CRE篩查和相應(yīng)的干預(yù)措施可有效降低感染率。

本研究檢出的病原微生物表明，在急性白血病發(fā)生粒缺伴發(fā)熱患者中以革蘭陰性菌為主，并且檢出率高的均為院內(nèi)常見致病菌，如肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌等。而這些細(xì)菌的耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，總耐藥率高達(dá)45.95%。本研究共檢出2株產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌，占所有克雷伯菌（肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌）的13.33%，較2016年CHINET數(shù)據(jù)［12］低，而CRE菌株占所有腸桿菌科的比例（45.83%）則高于CHINET數(shù)據(jù)。CRE菌株檢出率高，極大地增加了臨床抗感染治療的難度。另外，本研究檢出的11株CRE菌株，對(duì)替加環(huán)素仍有較高的敏感性（72.73%）。針對(duì)產(chǎn)ESBL的革蘭陰性菌可選擇碳青霉烯類，而針對(duì)有CRE定植或感染史，可選擇β內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素［13］。

粒缺伴發(fā)熱患者感染相關(guān)病死率高［14］，本研究中感染相關(guān)總病死率為11.76%，并且肺部感染與血流感染均具有較高的病死率［8，15］，已有研究發(fā)現(xiàn)未及時(shí)充分采取抗感染治療是腫瘤患者血流感染后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。因此，應(yīng)密切關(guān)注此類患者流行病學(xué)動(dòng)態(tài)，及時(shí)給予有效的抗菌藥物治療。

綜上所述，粒缺伴發(fā)熱是急性白血病治療過程中常見合并癥，對(duì)于粒缺持續(xù)時(shí)間＞7d和極重度粒缺的高?；颊撸璺e極給予相關(guān)保護(hù)和治療措施。呼吸道感染最為常見，病原微生物以革蘭陰性菌為主，且耐藥率高，加強(qiáng)CRE篩查和干預(yù)可能有助于降低耐藥細(xì)菌的感染率。肺部感染和血流感染病死率較高，需密切關(guān)注此類患者流行病學(xué)動(dòng)態(tài)，根據(jù)致病譜及耐藥特點(diǎn)給予有效的抗菌藥物治療。