周昌明 ，郭天安，莫 淼，袁 晶，沈 潔，王澤洲，黃 丹，朱 驥，李心翔，蔡國響，徐 燁，蔡三軍，鄭 瑩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

結(jié)直腸癌是全球第三常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)結(jié)直腸癌達(dá)185萬例。全球結(jié)直腸癌死亡88萬例，位列所有惡性腫瘤中的第二位［1］。從全球結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡變化趨勢來看，在部分發(fā)展中國家以及轉(zhuǎn)型中國家，如中國，過去10年中結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都在上升［2］。

惡性腫瘤患者的生存資料，是用于評估惡性腫瘤預(yù)防控制、診斷治療和康復(fù)水平的重要依據(jù)之一。相比其他惡性腫瘤，結(jié)直腸癌患者預(yù)后相對較好，且隨著全球在結(jié)直腸癌篩查和治療方法方面取得的進(jìn)步，其生存率近年來穩(wěn)步提高［3］。

腫瘤登記是系統(tǒng)收集惡性腫瘤患者發(fā)病和生存結(jié)局的基礎(chǔ)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防為一體的三級甲等腫瘤專科醫(yī)院，是中國以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記制度的起源地［4］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于2005年成立結(jié)直腸癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，通過多學(xué)科診療的方式為結(jié)直腸癌患者提供全周期的醫(yī)療服務(wù)，2019年醫(yī)院全年結(jié)直腸癌手術(shù)量近3 000例。自2009年起，醫(yī)院對所有住院治療的惡性腫瘤患者進(jìn)行登記和生存隨訪管理，收集其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況和生存結(jié)局資料［5］。

本研究以醫(yī)院腫瘤登記為基礎(chǔ)，對過去10年中治療的1.37萬例結(jié)直腸癌手術(shù)患者的5年觀察生存率進(jìn)行分析，描述不同特征結(jié)直腸癌的生存率情況，為了解中國結(jié)直腸癌患者長期生存狀況提供來自真實(shí)世界的依據(jù)，也從側(cè)面反映中國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的結(jié)直腸癌診治水平。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①首次治療日期在2008年1月1日—2017年12月31日的結(jié)直腸癌手術(shù)患者。其中新輔助治療患者首次治療時(shí)間為新輔助治療開始時(shí)間，未行新輔助治療的患者以復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次結(jié)直腸癌手術(shù)時(shí)間為首次治療時(shí)間。② 原發(fā)腫瘤部位在結(jié)直腸，即ICD-10編碼為C18-C20的患者。③病理學(xué)類型為腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①未在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者；② 行局切后未行根治術(shù)的患者；③原發(fā)灶不在結(jié)直腸的惡性腫瘤患者（如卵巢、宮頸、子宮、空腸、回腸、十二指腸或原發(fā)不明惡性腫瘤侵犯結(jié)直腸癌等）；④ 腺瘤伴低級別或高級別上皮內(nèi)瘤變（未癌變）、炎性息肉等；⑤ 病理學(xué)類型為惡性黑素瘤、間質(zhì)瘤、淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗癌等非腺癌系惡性腫瘤者。

1.2 隨訪計(jì)劃

患者出院滿1年后進(jìn)行首次生存隨訪，5年內(nèi)隨訪周期為每年1次，5年后隨訪周期為每2年1次，直至死亡發(fā)生時(shí)終止隨訪。

完全隨訪是指患者隨訪時(shí)長和最近一次隨訪記錄符合隨訪計(jì)劃，具體包括以下4種情況：①隨訪到死亡；② 隨訪滿10年仍存活；③隨訪時(shí)長在5～10年之間且近2年內(nèi)有過隨訪記錄；④ 隨訪時(shí)長不滿5年且在近1年內(nèi)有過隨訪記錄。

1.3 資料收集

患者結(jié)局資料通過3種方式收集，包括病史查閱、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)鏈接。病史查閱是從患者出院1年后開始，按隨訪計(jì)劃規(guī)定的周期，通過查閱門診及住院病歷信息了解患者是否有局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)惡性腫瘤等事件，末次就診時(shí)間記為末次隨訪時(shí)間；電話隨訪是當(dāng)在隨訪計(jì)劃規(guī)定周期內(nèi)患者沒有任何來院復(fù)診記錄時(shí)，由專職隨訪人員根據(jù)病歷記錄的聯(lián)系方式聯(lián)系患者或家屬，通過電話問詢了解其生存情況；死因數(shù)據(jù)鏈接是指通過與相關(guān)省級疾病預(yù)防控制中心腫瘤登記系統(tǒng)或死因登記系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，以獲得患者死亡結(jié)局資料，包括死亡日期和原因。

本研究納入分析的變量包含以下內(nèi)容：①患者基本信息，例如性別、年齡、是否在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初治、首次治療時(shí)間；② 隨訪信息，包括是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位，是否發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤及相應(yīng)時(shí)間，是否死亡、死亡時(shí)間和原因，以及末次隨訪時(shí)間。隨訪信息收集截至2019年11月30日。

1.4 分類和統(tǒng)計(jì)方法

病理學(xué)分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版進(jìn)行［6］。直腸包括直腸、肛門；左半結(jié)腸包括乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸脾曲、直乙交界腫瘤、左半結(jié)腸切除術(shù)切除的橫結(jié)腸；右半結(jié)腸包括闌尾、回盲部、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲以及無法歸左半結(jié)腸的橫結(jié)腸。腺癌伴黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌分別歸于為黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌；高級別上皮內(nèi)瘤變癌變歸為腺癌；中-低分化歸為低分化、高-中分化歸為中分化。環(huán)形切緣陽性包括環(huán)切緣注明陽性或是邊界≤1 mm的標(biāo)本。腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)歸為開腹手術(shù)。

統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均采用觀察生存率，包括總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease-free survival，DFS）?？偵鏁r(shí)間定義為從患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次治療時(shí)間至終點(diǎn)事件全死因死亡的時(shí)間，截止統(tǒng)計(jì)時(shí)尚未發(fā)生終點(diǎn)事件及未知終點(diǎn)事件的患者，在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失處理。無病生存時(shí)間定義為從患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次治療時(shí)間至初次發(fā)生包括結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)惡性腫瘤以及全死因死亡在內(nèi)的任一事件的時(shí)間，截止統(tǒng)計(jì)時(shí)尚未發(fā)生以上任一終點(diǎn)事件及未知終點(diǎn)事件的患者，在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失處理。

采用Kaplan-Meier法估計(jì)1、3和5年觀察生存率點(diǎn)估計(jì)及95% CI，并根據(jù)患者年齡組、性別、治療時(shí)期、腫瘤分期以及病理學(xué)特征、治療方式各亞組，分別描述不同特征患者的OS和DFS。

1.5 數(shù)據(jù)質(zhì)量

截至2019年11月30日，所有患者隨訪期間發(fā)生死亡3 144例，占22.91%；其中13 515例患者接受過至少1次隨訪，隨訪覆蓋比例達(dá)到98.50%；其中11 202例患者末次隨訪時(shí)間符合完全隨訪要求，完全隨訪比例達(dá)到81.64%，所有患者中位隨訪時(shí)長為54.03個(gè)月，接近5年，適合用于估計(jì)5年內(nèi)的患者OS。

2 結(jié)果

在所有13 721例住院接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者中，直腸癌患者人數(shù)占54.38%。T分期中有411例為Tis，占3.00%，T1和T2期患者分別占4.55%和16.62%。有53.79%的患者未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13.48%的患者有明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。病理學(xué)pTNM分期當(dāng)中，0～Ⅰ和Ⅱ期的患者分別占17.15%和27.85%。37.66%的患者為Ⅲ期；組織學(xué)類型中以腺癌為主，約占87.97%；中分化的比例占65.49%。分別有24.14%和22.17%的患者經(jīng)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMⅤI）和神經(jīng)侵犯（perineural invasion，PNI），環(huán)形切緣（circumferential radial margin，CRM）“+”的患者為1.53%。有2 412例患者接受了腹腔鏡手術(shù)，占17.58%。有1 692例局部晚期患者接受了新輔助治療，占12.23%（表1）。

2008—2017年結(jié)直腸癌手術(shù)患者1、3和5年OS分別為95.25%、82.76%和73.87%。男女性的總生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同年齡、部位和分期的患者生存存在顯著差異。從5年OS來看，45歲以下5年OS差于45～54和55～64歲年齡組，75歲以上年齡組患者5年OS顯著低于低年齡組。從部位上來看，左半結(jié)腸和直腸癌患者的生存差異不明顯，左半結(jié)腸和直腸癌患者的生存顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌患者；印戒細(xì)胞癌、低分化、EMVI陽性、PNI陽性和CRM陽性的患者OS顯著較差；不同分期的患者生存狀況差異明顯，0～Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者5年OS分別為91.92%、87.15%、70.49%和27.70%；采用腔鏡手術(shù)患者5年OS略高于開腹手術(shù)患者；經(jīng)過新輔助治療的局部晚期患者5年OS為66.69%。2008—2012年和2013—2017年兩階段中患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 結(jié)直腸惡性腫瘤手術(shù)患者特征分布Tab.1 Characteristics of colorectal cancer surgical patients

表2 2008—2017年結(jié)直腸癌手術(shù)患者OS情況Tab.2 The OS of colorectal cancer surgical patients,2008 to 2017

續(xù)表 2

2008—2017年0～Ⅲ期結(jié)直腸癌手術(shù)患者1、3和5年DFS分別為92.24%、79.11%和72.25%。女性5年DFS為73.48%，高于男性71.43%（P=0.005）。不同部位的結(jié)直腸癌DFS上未見顯著差異。不同年齡、組織學(xué)類型、分化程度、pTNM分期、EMVI、PVI及CRM的差異顯著。0～Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者5年DFS分別為84.41%、78.58%和60.96%；采用腔鏡手術(shù)患者與開腹手術(shù)患者5年DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)過新輔助治療的局部晚期患者5年DFS為64.65%（表3）。

表3 0～Ⅲ期結(jié)直腸惡性腫瘤手術(shù)患者DFS情況Tab.3 Disease-free survival of stage 0-Ⅲ colorectal cancer surgical patients,2008 to 2017

3 討 論

本研究總結(jié)了醫(yī)院登記為基礎(chǔ)的1.37萬例大樣本結(jié)直腸癌手術(shù)患者的長期生存結(jié)局，描繪了患者的OS和DFS，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，反映中國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)近10年來結(jié)直腸癌的防治效果，也是國內(nèi)第一次基于大規(guī)模、長期隨訪、并具豐富手術(shù)臨床信息的、對結(jié)直腸癌患者長期生存狀況的總結(jié)，為了解中國結(jié)直腸癌診療水平提供了可靠依據(jù)。

中國的結(jié)直腸癌年齡標(biāo)化5年相對生存率已從2003—2005年的47.2%提升至2012—2015年的56.9%，有了長足的進(jìn)步［3］。但是與本研究中以醫(yī)院登記為基礎(chǔ)的生存資料之間仍存在較大差異，可能這其中受到地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、診療水平、規(guī)范診療服務(wù)的覆蓋情況、腫瘤篩查服務(wù)等多種與醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平與醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)可及性相關(guān)的因素的影響。隨著規(guī)范化醫(yī)療服務(wù)的覆蓋面不斷擴(kuò)大，人群為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌患者生存率將繼續(xù)增長，而本身已經(jīng)開展規(guī)范診療的住院患者生存提升幅度有限。近年來抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，ⅤEGF）等結(jié)直腸癌靶向藥物得到了廣泛應(yīng)用，免疫治療也在如火如荼地開展［8］，為晚期結(jié)直腸癌患者延長生命、提高生活質(zhì)量不斷提供更優(yōu)的方案。然而，對于長期生存的患者而言，新藥開發(fā)所產(chǎn)生的生存獲益在提升總體生存率上的作用仍然有限，且長期生存獲益仍需更長的觀察時(shí)間予以驗(yàn)證。而由于部分藥物價(jià)格昂貴，患者對藥物的可及性也會(huì)影響整體的治療決策。本研究結(jié)果顯示，2013—2017相對于2008—2012年，雖然OS和DFS都有小幅提升的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在手術(shù)治療的患者中，Ⅲ期患者占比最大，達(dá)37.66%，而0～Ⅰ期則不足20%。本研究顯示0～Ⅰ期手術(shù)患者5年生存率，即使是觀察生存率也可高達(dá)91.92%。而Ⅳ期患者即使有手術(shù)機(jī)會(huì)，5年OS也僅為27.70%，而無法手術(shù)的結(jié)直腸癌患者其生存可能更差。因此，對于根治性手術(shù)的患者而言，對總體生存率影響最大的可改變因素仍應(yīng)是腫瘤分期，因此加強(qiáng)結(jié)直腸癌早診早治，有其必要性和緊迫性。上海市2012年即開始了結(jié)直腸癌篩查工作，且篩查效果明顯。篩查組0～Ⅰ期比例可超過50%［9］，但是受制于人群對篩查依從性等因素的影響，項(xiàng)目仍無法覆蓋整個(gè)上海市的所有適齡人群，其實(shí)施效果仍有很大的提升空間，而對于上海以外的患者，結(jié)直腸癌篩查更無法得到普及。因此加強(qiáng)人群的結(jié)直腸癌篩查，無論對人群還是醫(yī)院的結(jié)直腸癌患者生存都會(huì)產(chǎn)生巨大影響。美國經(jīng)過多年結(jié)直腸癌篩查，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。

本研究還結(jié)合了人口學(xué)、病理學(xué)以及部分臨床診療資料，較為完整地描述了各個(gè)特征患者的生存情況。

不同的組織學(xué)類型、分化程度、分期、EMⅤI、PNI和CRM情況患者的OS和DFS上有顯著差異，與診療的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)相一致。COLORⅡ研究、CLASICC研究、COREAN研究等均顯示無論在結(jié)腸還是直腸，腹腔鏡手術(shù)患者在生存上都能獲得不劣于開放手術(shù)的效果［10-12］，本研究結(jié)果亦然。

小于等于44歲年齡組的結(jié)直腸癌患者無論DFS還是OS都顯著較差。該年齡組青年人的結(jié)直腸癌屬于早發(fā)型結(jié)直腸癌，往往具有發(fā)現(xiàn)時(shí)期別較晚、細(xì)胞分化差、印戒細(xì)胞癌比例高等特點(diǎn)［13］，提示該人群患者預(yù)后較差。高通量DNA測序的普及使我們意識(shí)到青年與老年人結(jié)直腸癌在分子水平上存在明顯差異，包括錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（deficient mismatch repair，dMMR）、APC基因突變、MUTYH基因突變等［14］。盡管早發(fā)型結(jié)直腸癌中約有20%為家族性結(jié)直腸癌［13］，可以根據(jù)家族史進(jìn)行提前的干預(yù)和監(jiān)測，但是大部分的早發(fā)型結(jié)直腸癌仍為散發(fā)型，未發(fā)現(xiàn)明確的危險(xiǎn)因素可進(jìn)行預(yù)防，且早發(fā)性并不在常規(guī)的篩查操作流程當(dāng)中，因此在人群預(yù)防上也有較大難度［15］。

75歲以上患者的觀察生存率顯著下降，因?yàn)槌四[瘤之外，5年內(nèi)會(huì)有7%～13%的患者因?yàn)槟[瘤以外的原因而死亡，且觀察時(shí)間越久、年齡越大，腫瘤以外死因所占的比例越大［16］。本中心自身數(shù)據(jù)也顯示在老年患者中，尤其是腫瘤分期較早的患者，絕大部分的死因并非直接由于結(jié)直腸癌本身，而是由于心血管疾病、肺部疾病或其他疾病［17］。提示對于老年結(jié)直腸癌以及長期存活的結(jié)直腸癌患者，除了腫瘤本身以外，還應(yīng)關(guān)注其全生命周期健康情況，改善術(shù)后生活方式，進(jìn)一步提升患者的總體生存情況。本研究還發(fā)現(xiàn)男女性在OS上未見顯著差異，但是DFS上女性優(yōu)于男性，盡管未進(jìn)行多因素分析，但是該結(jié)果可能提示不同性別、不同生活方式的人群，其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)存在差異。未來對術(shù)后患者的生活方式開展長期跟蹤隨訪，也許可以驗(yàn)證生活方式對結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響的假設(shè)。

本研究仍有一定局限性：首先，本研究并非人群為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，無法計(jì)算相對生存率，不宜與人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較。其次，由于基于手術(shù)患者以及術(shù)后病理學(xué)檢查進(jìn)行分類，未納入不宜手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，無法代表所有結(jié)直腸癌患者的生存情況。同一時(shí)期1.8萬例結(jié)直腸癌住院患者的5年OS為64.6%［18］，顯然仍有較多無法手術(shù)、預(yù)后較差的患者未被納入本研究。此外，本研究為描述性研究，描述了不同臨床或病理學(xué)特征的患者結(jié)直腸癌的OS與DFS，并未對影響因素之間的混雜因素進(jìn)行校正，因此對影響生存的因素的解釋存在一定局限性。未來將采用COX回歸模型、傾向性評分等方法，校正混雜因素，對影響結(jié)直腸癌患者生存的各個(gè)因素進(jìn)行進(jìn)一步深入分析。

盡管本研究的結(jié)局指標(biāo)為觀察的OS和DFS，不宜與人群為基礎(chǔ)的資料中相對生存率進(jìn)行直接比較，本組生存率資料卻顯示出明顯的生存優(yōu)勢［7］，提示規(guī)范治療可以顯著改善患者實(shí)際的生存情況。