李再升 宋雙雙 曾天翼 盧 潔,7 胡凌志 陳 群2,

1（中國科學(xué)院上海高等研究院 上海 201210）

2（上?？萍即髮W(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 上海 201210）

3（中國科學(xué)院大學(xué) 北京 100049）

4（上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司 上海 201807）

5（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科 北京 100053）

6（磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點實驗室 北京 100053）

7（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 北京 100053）

在正電子發(fā)射斷層成像（Positron Emission Tomography，PET）的臨床診斷和科研中，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（Standard Uptake Value，SUV）的使用非常普遍，在疾病評估中具有特定的作用［1-4］。理想情況下，使用SUV可以消除因受試者體重、放射性藥物注射量等因素引起的差異。但實際上，在測量受試者放射性藥物的攝取以及將圖像灰度值轉(zhuǎn)換為SUV時，引入了多種偏差和方差源，因此SUV通常被認(rèn)為是半定量的［5-8］。為了減小SUV在不同受試者間的差異，通常會選取特定的參考區(qū)域（如小腦灰質(zhì)），將感興趣區(qū)域的SUV平均值除以參考區(qū)域的SUV平均值，獲得標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比（Standard Uptake Value Ratio，SUVR）［9-14］。

計算SUVR的關(guān)鍵步驟是準(zhǔn)確地從PET圖像中分割出參考區(qū)域。由于PET圖像的分辨率低且噪聲較大，作為功能性成像無法反應(yīng)腦部結(jié)構(gòu)信息，很難準(zhǔn)確地利用PET圖像分割出參考區(qū)域，從而影響了SUVR的準(zhǔn)確性。隨著一體化正電子發(fā)射斷層成像/磁共振成像（Positron Emission Tomography-Magnetic Resonance Imaging，PET-MRI）的出 現(xiàn) ，PET和MRI實現(xiàn)了等中心、相同容積、同步掃描，保證了PET與MRI圖像的高精度配準(zhǔn)，兩者的誤差不超過1 mm。利用PET-MRI同步掃描PET圖像和MRI圖像，基于準(zhǔn)確反映腦部結(jié)構(gòu)信息的MRI圖像分割出參考區(qū)域并映射到對應(yīng)的PET圖像上，比直接從PET圖像中分割出的參考區(qū)域更加準(zhǔn)確，有望提高SUVR的準(zhǔn)確性。盡管這種SUVR計算方式在一體化PET-MRI的臨床診斷和科研中已被廣泛采用，但目前還沒有專門的文章來定量地比較上述方法算出的SUVR與利用PET分割參考區(qū)域算出的SUVR之間的差異。

因此，本文利用一體化PET-MRI同步采集了一組年齡相似的健康志愿者的PET和MRI數(shù)據(jù)，分別利用PET圖像和MRI圖像分割出參考區(qū)域并進(jìn)行SUVR的計算，比較兩組SUVR之間的差異性以及每組SUVR在健康志愿者間的一致性。

1 材料和方法

1.1 實驗數(shù)據(jù)

本文使用的實驗數(shù)據(jù)為12名志愿者（6名男性，6名女性）的高清腦部PET-MRI數(shù)據(jù)，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院采集。所有志愿者均為健康人群，沒有任何腦部疾病，平均年齡（47±6）歲。使用上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司的uPMR 790采集數(shù)據(jù)，MRI圖像采用3D T1W序列，相關(guān)參數(shù)見表1。所有受試者均靜脈注射18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（2-Deoxy-2-（18F）Fluoro-D-Glucose，18F-FDG），注射后的平均攝取時間為（48±5）min，采集的PET圖像分辨率為2mm×2mm×2mm。

表1 序列參數(shù)表Table 1 Sequence parameter list

原始的實驗數(shù)據(jù)已在工作站上進(jìn)行了預(yù)處理，通過線性插值的方式，將每例健康志愿者的PET圖像和MRI圖像調(diào)整至相同的體素大小，均為0.50mm×0.50mm×0.67mm。

1.2 參考區(qū)域分割

在18F-FDG PET的臨床診斷中，大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病都與小腦代謝無關(guān)，無論受試者是否患有疾病，小腦代謝都不會發(fā)生明顯變化，故而臨床上經(jīng)常選擇小腦灰質(zhì)或者小腦作為參考區(qū)域［12-14］。從完整的腦圖像中分割出參考區(qū)域是計算SUVR的關(guān)鍵步驟，本文使用FSL（FMRIB Software Library）［15］和SPM（Statistical Parametric Mapping），基于腦圖譜法分別對PET圖像和MRI圖像進(jìn)行腦區(qū)分割。

1.2.1 基于圖譜法的腦圖像分割

圖譜法是目前腦圖像分割中最常用的方法之一，既適用于PET圖像，也適用于MRI圖像，具有重要的醫(yī)學(xué)研究與臨床價值。其原理是利用配準(zhǔn)將需要分割的腦圖像映射到已經(jīng)分割好的標(biāo)準(zhǔn)腦模板上，然后通過數(shù)學(xué)逆變換算子將標(biāo)準(zhǔn)腦模板的分割結(jié)果變換到原圖空間，從而獲得原始輸入圖像的分割結(jié)果，整體流程如圖1所示［16-17］。

在受試者內(nèi)部實施配準(zhǔn)時，通常只需進(jìn)行全局配準(zhǔn)（剛性變換或仿射變換）。例如進(jìn)行疾病發(fā)展變化的縱向研究時，對不同時刻采集的同一受試者的影像進(jìn)行配準(zhǔn)。在受試者之間或者受試者與標(biāo)準(zhǔn)腦模板之間實施配準(zhǔn)時，需要使用更復(fù)雜的非線性配準(zhǔn)算法來捕獲不同大腦之間的解剖學(xué)差異。此時的配準(zhǔn)過程通常分兩個步驟進(jìn)行：首先執(zhí)行全局配準(zhǔn)（剛性變換或仿射變換），以較低的計算成本使待分割腦圖像與標(biāo)準(zhǔn)腦模板（或另一位受試者的腦圖像）盡可能地對齊；然后執(zhí)行局部配準(zhǔn)（非線性變換），對通用的線性配準(zhǔn)模型進(jìn)行調(diào)整，使之適應(yīng)特定的解剖結(jié)構(gòu)。

圖1 基于腦圖譜的腦圖像自動分割系統(tǒng)框圖Fig.1 Block diagram of automatic brain segmentation system based on brain atlas

1.2.2 基于MRI分割參考區(qū)域

MRI圖像配準(zhǔn)時使用的標(biāo)準(zhǔn)腦模板為ICBM152模板［18］，由Andrew Janke提供，模態(tài)為T1，分為包含顱骨和不包含顱骨兩個版本，如圖2（a）、2（b）所示。針對小腦的分割，使用的圖譜為MNI結(jié)構(gòu)圖譜［19-20］，由Jack Lancaster提供，包含小腦等9個解剖結(jié)構(gòu)（由于只需要利用小腦，故而將其他結(jié)構(gòu)的標(biāo)記置零），如圖2（c）所示。針對小腦灰質(zhì)的分割，使用的圖譜為小腦概率圖譜［21］，由Joern Diedrichsen和Narender Ramnani提供，將小腦灰質(zhì)細(xì)分成了28個區(qū)域，如圖2（d）所示。由于參考區(qū)域為完整小腦灰質(zhì)，無需關(guān)注28個區(qū)域的具體細(xì)節(jié)，故而在計算SUVR時需將28個區(qū)域合并起來作為完整的參考區(qū)域。ICBM152模板與圖譜相互匹配，分辨率均為1 mm。

圖2 包含顱骨MRI模板(a)、去顱骨MRI模板(b)、完整的小腦圖譜(c)和小腦灰質(zhì)圖譜(d)Fig.2 MRI standard template containing skull(a),template without skull(b),atlas of cerebellum(c)and atlas of cerebellar gray matter(d)

配準(zhǔn)之前需進(jìn)行預(yù)處理，首先利用Brain Extraction Tool（BET）［22］從完整的頭部圖像中去除非腦組織，然后利用FAST（FMRIB"s Automated Segmentation Tool）［23］將全腦劃分為皮質(zhì)（灰質(zhì)）、白質(zhì)和腦脊液并對腦圖像進(jìn)行偏置場矯正。

配準(zhǔn)過程采用§1.2.1中提到的二階段配準(zhǔn)策略。第一階段將經(jīng)過偏置場矯正的腦圖像剛性配準(zhǔn)至不包含顱骨的T1模板，施加的形變場記為f1_l。對完整的頭部圖像施加形變場f1_l，得到與T1模板大致對齊的頭部圖像，然后執(zhí)行第二階段的配準(zhǔn)，將其非線性配準(zhǔn)至包含顱骨的T1模板，施加的形變場記為f1_n。配準(zhǔn)時使用的相似性度量函數(shù)均為歸一化互信息（Normalized Mutual Information，NMI），其定義如下：

式中：X和Y分別表示固定圖像和移動圖像；MI(X，Y)表示兩者的互信息；H(X，Y)表示兩者的聯(lián)合熵；H(X)和H(Y)表示固定圖像和移動圖像的熵。

對腦圖譜依次施加f1_n的逆變換和f1_l的逆變換，即可從原始MRI圖像中分割出參考區(qū)域。由于同一受試者的MRI圖像與PET圖像相互匹配，參考區(qū)域在PET圖像中的位置與其在MRI圖像中的位置相同。

1.2.3 基于PET分割參考區(qū)域

PET圖像配準(zhǔn)時使用的圖譜與MRI圖像配準(zhǔn)時使用的圖譜相同，使用的標(biāo)準(zhǔn)腦模板由哥本哈根大學(xué)的Darkner Sune提供［24］，分辨率為1 mm。其制作過程與ICBM152模板完全相同，兩者具有相同的分辨率以及空間信息，如圖3所示。

圖3 PET標(biāo)準(zhǔn)腦模板Fig.3 PET standard brain template

利用PET分割參考區(qū)域的流程與MRI大致相同。首先進(jìn)行預(yù)處理，利用SPM從完整的頭部圖像中去除非腦組織，然采用二階段配準(zhǔn)策略進(jìn)行配準(zhǔn)。第一階段將去除非腦組織的腦部圖像剛性配準(zhǔn)至PET模板，施加的形變場記為f2_l。對完整的頭部圖像施加形變場f2_l，得到與PET模板大致對齊的頭部頭像，然后執(zhí)行第二階段的配準(zhǔn)，將其非線性配準(zhǔn)至PET模板，施加的形變場記為f2_n。對圖譜依次施加f2_n和f2_l的反變換，即可從原始PET圖像中分割出參考區(qū)域。

1.3 感興趣區(qū)域劃分

為了比較每組SUVR在健康志愿者之間的一致性，需要選取特定的感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）計算SUVR并進(jìn)行后續(xù)分析。本文共選取14個感興趣區(qū)域，包括6個大區(qū)域以及針對大腦皮質(zhì)細(xì)分的8個小區(qū)域，在兩種尺度上共同分析。6個大區(qū)域分別是左側(cè)大腦、左側(cè)大腦皮質(zhì)（灰質(zhì)）、左側(cè)大腦白質(zhì)、右側(cè)大腦、右側(cè)大腦皮質(zhì)（灰質(zhì)）、右側(cè)大腦白質(zhì)，8個細(xì)分的小區(qū)域分別是左側(cè)額葉、左側(cè)頂葉、左側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉、右側(cè)額葉、右側(cè)頂葉、右側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉。

感興趣區(qū)域的劃分由FreeSurfer（FreeSurfer Software Suite）［25］完成，所有 ROI只針對大腦，不包含間腦、小腦、腦干、皮層下的基底核以及腦脊液等區(qū)域。其中，左（右）側(cè)大腦由左（右）側(cè)大腦皮質(zhì)及大腦白質(zhì)構(gòu)成。

1.4 SUVR計算

分別利用MRI圖像和PET圖像分割參考區(qū)域并計算出參考區(qū)域的SUV平均值，然后將各個ROI的SUV平均值后除以參考區(qū)域的SUV平均值，得到各個ROI的SUVR，對兩組SUVR進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。由于SUVR表示的是ROI與參考區(qū)域SUV平均值的比值，注射劑量、注射時間以及體重等參數(shù)會被消去，只與ROI和參考區(qū)域的平均放射性強度之比有關(guān)，因此感興趣區(qū)域k的SUVR計算公式可簡化為［26］：

式中：Nk表示感興趣區(qū)域k包含的體素個數(shù)；xi表示感興趣區(qū)域k中第i個點的灰度值；Nr表示參考區(qū)域r包含的體素個數(shù)；xj表示感興趣區(qū)域r中第j個點的灰度值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

利用Dice相似性系數(shù)（Dice Similarity Coefficient，DSC）衡量基于MRI分割出的參考區(qū)域和基于PET分割出的參考區(qū)域的差異性。對基于MRI分割結(jié)果算出的SUVR和基于PET分割結(jié)果算出的SUVR進(jìn)行配對兩樣本t檢驗，選擇α=0.05作為判斷判斷統(tǒng)計學(xué)差異的閾值。

確認(rèn)兩組SUVR具有統(tǒng)計學(xué)差異之后，針對每組SUVR，通過繪制誤差條形圖和散點圖的方式直觀地展示數(shù)據(jù)的離散程度，并通過計算每組SUVR的變異系數(shù)（Coefficient of Variation，CV）定量地衡量數(shù)據(jù)的離散程度。由于本文中的數(shù)據(jù)來源于腦部健康、年齡相似的志愿者且使用相同的采集方式，腦部PET圖像具有很強的一致性，故而兩組SUVR中，離散程度更小、一致性更強的那組SUVR對應(yīng)的計算方法更好。

2 結(jié)果和討論

2.1 參考區(qū)域分割結(jié)果

利用MRI圖像分割出的完整小腦以及小腦灰質(zhì)如圖4（a）、4（c）所示，利用PET圖像分割出的完整小腦及小腦灰質(zhì)如圖4（b）、4（d）所示。利用兩種方法分割出的參考區(qū)域之間的DSC平均值及標(biāo)準(zhǔn)差如表2所示。

表2 兩種方法分割出的參考區(qū)域之間的DSC平均值及標(biāo)準(zhǔn)差Table 2 Mean and standard deviation of DSC between reference regions segmented by two methods

從圖4和表2中可以看出，基于MRI分割的參考區(qū)域和基于PET分割的參考區(qū)域具有一定的差異，這將導(dǎo)致兩種方法算得的參考區(qū)域SUV平均值不同，進(jìn)一步導(dǎo)致兩種方法算得的SUVR不同。相比于完整的小腦，小腦灰質(zhì)的平均DSC更小，將其作為參考區(qū)域算出的兩組SUVR應(yīng)當(dāng)具有更大的差異。

2.2 SUVR比較

2.2.1 兩組SUVR的差異性

對兩種方法算出的SUVR進(jìn)行配對兩樣本t檢驗，選擇α=0.05作為判斷統(tǒng)計學(xué)差異的閾值，檢驗結(jié)果見表3（額葉、頂葉、顳葉和枕葉的SUVR）和表4（大腦、大腦皮質(zhì)、大腦白質(zhì)的SUVR）。在每個區(qū)域?qū)?yīng)的兩行中，第一行表示左半腦對應(yīng)的感興趣區(qū)域，第二行表示右半腦對應(yīng)的感興趣區(qū)域（如“大腦/小腦灰質(zhì)”對應(yīng)的第一行表示以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域時左側(cè)大腦的分析結(jié)果，第二行表示以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域時右側(cè)大腦的分析結(jié)果）。

從表3和表4中都可以看出，針對所有感興趣區(qū)域和參考區(qū)域，利用MRI分割參考區(qū)域計算出的SUVR與利用PET分割參考區(qū)域計算出的SUVR都具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。相對于完整小腦，將小腦灰質(zhì)作為參考區(qū)域時，兩組SUVR之間統(tǒng)計學(xué)差異更加顯著（具有絕對值更大的T值和更小的P值），與§2.1中小腦灰質(zhì)的平均DSC更小相符合。

表3 兩種方法得到的腦葉SUVR之間的統(tǒng)計學(xué)差異Table 3 Statistical difference between SUVRs of lobes obtained by two methods

表4 兩種方法得到的皮質(zhì)、白質(zhì)SUVR之間的統(tǒng)計學(xué)差異Table 4 Statistical difference between SUVRs of cortex and white matter obtained by the two methods

2.2.2 每組SUVR的離散程度

采用兩種方法算出的左/右側(cè)大腦、左/右側(cè)大腦皮質(zhì)、左/右側(cè)大腦白質(zhì)的SUVR平均值及標(biāo)準(zhǔn)差如圖5所示，采用兩種方法算出的左/右側(cè)額葉、左/右側(cè)頂葉、左/右側(cè)顳葉、左/右側(cè)枕葉的SUVR平均值及標(biāo)準(zhǔn)差如圖6所示。其中，圖5（a）和圖6（a）以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域，圖5（b）和圖6（b）以小腦為參考區(qū)域。圖5和圖6中，以‘_L’結(jié)尾的區(qū)域表示左半腦對應(yīng)的區(qū)域，以‘_R’結(jié)尾的區(qū)域表示右半腦對應(yīng)的區(qū)域，Cerebrum、Cortex和WM分別表示大腦、大腦皮質(zhì)和大腦白質(zhì)。MRI表示利用MRI分割參考區(qū)域計算出的SUVR，PET表示利用PET分割參考區(qū)域計算出的SUVR。

圖5 大腦皮質(zhì)和白質(zhì)的SUVR(a)以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域，(b)以小腦為參考區(qū)域Fig.5 SUVRs of cerebral cortex and white matter based on cerebellar gray matter(a)and cerebellum(b)

圖6 腦葉的SUVR(a)以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域，(b)以小腦為參考區(qū)域Fig.6 SUVRs of lobes based on cerebellar gray matter(a)and cerebellum(b)

從圖5和圖6中可以直觀地看出，對于相同的感興趣區(qū)域和參考區(qū)域，利用MRI分割參考區(qū)域算出的SUVR相比于利用PET算出的SUVR具有更小的標(biāo)準(zhǔn)差，離散程度更小，在健康志愿者之間表現(xiàn)出更好的一致性，表明其歸一化效果更好。

繪制出兩組SUVR的散點圖，以便直觀地比較兩組SUVR的離散程度，并對左右腦進(jìn)行對比，如圖7所示。其中，黑色的點表示利用MRI分割參考區(qū)域計算出的SUVR，灰色的點表示利用PET分割參考區(qū)域算出的SUVR，不同的點型代表不同的感興趣區(qū)域。由于額葉、頂葉和枕葉的SUVR數(shù)值較為接近，無法直觀地看出各自的分布情況，故而圖中只畫出大腦、大腦灰質(zhì)以及大腦白質(zhì)的散點圖，圖例中分別對應(yīng)cerebrum、cortex以及WM。橫坐標(biāo)表示左半腦對應(yīng)區(qū)域的SUVR，縱坐標(biāo)表示右半腦對應(yīng)區(qū)域的SUVR。

從圖7中可以直觀地看出，針對所有的感興趣區(qū)域，利用MRI分割參考區(qū)域算出的SUVR相比于利用PET算出的SUVR都更加集中，表明其離散程度更小，在相似的健康志愿者之間表現(xiàn)出更好的一致性。分別對兩種方法算得的SUVR進(jìn)行線性擬合，基于MRI算出的SUVR的斜率與基于PET算出的SUVR的斜率均為1.01，表明無論是利用MRI還是利用PET分割參考區(qū)域算出的SUVR在左半腦和右半腦都近似相等，左右半腦具有很強的一致性，與實際情況相符合。

為了定量地比較兩種方法算出的SUVR的離散程度，并與SUV的離散程度進(jìn)行對比，表5列出了使用不同方法得到的皮質(zhì)、白質(zhì)SUVR及其SUV的變異系數(shù)，表6列出了使用不同方法得到的腦葉SUVR及其SUV的變異系數(shù)。其中，MRI和MRI（GM）分別表示基于MRI分割出的小腦及基于MRI分割出的小腦灰質(zhì)算出的SUVR，PET和PET（GM）表示利用PET分割參考區(qū)域算出的SUVR，SUV表示直接計算的SUV。

從中可以清楚地看出基于MRI提取參考區(qū)域算出的SUVR具有最小的變異系數(shù)，離散程度最小，一致性最好；SUV具有最大的變異系數(shù)，離散程度最大，一致性最差；基于PET提取參考區(qū)域算出的SUVR介于兩者之間。既表明了對SUV進(jìn)行歸一化的必要性，也表明了利用MRI分割參考區(qū)域計算出的SUVR的比利用PET分割參考區(qū)域計算出的SUVR具有更小的離散程度，相似的健康志愿者之間表現(xiàn)出了更好的一致性。

圖7 SUVR散點圖 以小腦灰質(zhì)為參考區(qū)域(a)，以小為參考區(qū)域(b)Fig.7 Scatter plots of SUVR based on cerebellar gray matter(a)and cerebellum(b)

表5 不同方法得到的大腦皮質(zhì)、白質(zhì)SUVR的變異系數(shù)Table 5 CV of SUVRs of cerebral cortex and white matter obtained by different methods

表6 不同方法得到的腦葉SUVR的變異系數(shù)Table 6 CV of SUVRs of lobes obtained by different methods

2.3 局限性

本文的不足點在于研究樣本只有12例，樣本量偏少。這是因為PET-MRI掃描過程中需要注射放射性藥物，存在一定的輻射，所以年齡受控的健康志愿者有限，很難在短時間內(nèi)找到新的志愿者。

3 結(jié)語

本文利用一體化PET-MRI同步采集12名年齡相似的健康志愿者的PET和MRI圖像，分別利用PET圖像和MRI圖像分割參考區(qū)域并計算PET圖像的SUVR。針對小腦灰質(zhì)和小腦兩種參考區(qū)域以及14個不同的感興趣區(qū)域，利用MRI分割參考區(qū)域計算出的SUVR都具有更小的變異系數(shù)，離散程度更低，在相似的健康志愿者之間表現(xiàn)出了更好的一致性。初步表明基于準(zhǔn)確反映腦部結(jié)構(gòu)信息的MRI圖像能夠更準(zhǔn)確地分割出參考區(qū)域，從而提高了SUVR的準(zhǔn)確性，更好地消除了受試者之間的個體差異，獲得了更加穩(wěn)定的SUVR。