寇威

自新冠疫情發(fā)生以來(lái)，新型冠狀病毒已在亞洲、歐洲、美洲、非洲等地區(qū)造成數(shù)萬(wàn)人感染。在治療新冠肺炎的臨床研究中，有一個(gè)老藥重新進(jìn)入了人們的視野，它就是磷酸氯喹。

從抗瘧疾到抗病毒

磷酸氯喹（本名氯喹）是一種上市多年的抗瘧藥物，要追溯它的歷史，可以從奎寧說(shuō)起。1820年，法國(guó)兩位著名藥學(xué)家成功從金雞納樹(shù)皮中提煉出歷史上最早的抗瘧藥——奎寧。1934年，德國(guó)安德撒博士通過(guò)對(duì)奎寧進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化但藥效依然顯著的奎寧替代物——氯喹。氯喹的出現(xiàn)，替代奎寧作為預(yù)防瘧疾和抗風(fēng)濕病常規(guī)用藥。隨著氯喹的廣泛應(yīng)用，許多瘧疾流行地區(qū)開(kāi)始出現(xiàn)氯喹耐藥，耐藥性愈演愈烈。此外，氯喹治療窗窄，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最具破壞性的是不可逆“牛眼”樣視網(wǎng)膜黃斑病變，大大制約了氯喹的臨床應(yīng)用。

2003年，柳葉刀傳染病學(xué)雜志曾發(fā)表文章談到氯喹的抗病毒作用并且建議可以將氯喹老藥新用拿來(lái)治療SARS。2020年2月4日，《Cell Research》上的一篇研究結(jié)果顯示氯喹在細(xì)胞水平上能有效抑制2019-nCoV（即新冠肺炎病毒）的感染。2020年2月17日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，專家組經(jīng)過(guò)認(rèn)真細(xì)致地研討，最后達(dá)成一致意見(jiàn)，磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效，基于臨床救治的迫切需求，專家一致推薦應(yīng)該盡快將磷酸氯喹納入到新一版診療指南，擴(kuò)大臨床使用范圍。2月19日，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》發(fā)布，磷酸氯喹第一次被納入推薦試用。

療效確切，推薦用量存爭(zhēng)議

2020年2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》提到“磷酸氯喹用于治療新冠肺炎，成人500mg（毫克），每日2次，療程不超過(guò)10天”。緊接著2月21日，湖北省衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了一份《關(guān)于嚴(yán)密觀察磷酸氯喹使用不良反應(yīng)的通知》（下文簡(jiǎn)稱通知）。該通知指出磷酸氯喹在成人中的致死劑量是2～4g（克），要求各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用該藥物治療中進(jìn)行嚴(yán)密觀察。這里的2～4g應(yīng)理解為單次劑量而非累計(jì)劑量，也就是說(shuō)此通知意在提醒各醫(yī)療機(jī)構(gòu)用量和用藥風(fēng)險(xiǎn)。磷酸氯喹的常規(guī)推薦劑量為500mg/次，一天 2 次，除非濫用，否則不會(huì)達(dá)到致死量。

2月24日，鐘南山院士再次肯定了磷酸氯喹。他表示，如果單獨(dú)比較現(xiàn)有的幾種抗病毒藥物，阿比多爾和克力芝轉(zhuǎn)陰的時(shí)間平均是6～7天，磷酸氯喹的平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間是4.2天，并稱已與藥理學(xué)家進(jìn)行了廣泛的文獻(xiàn)檢索，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)量致死的情況。

2月28日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布通知，調(diào)整磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量。3月4日，調(diào)整后的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》發(fā)布，指出磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18～65歲成人。體重50kg（公斤）以上者，每次500mg，每日2次，療程7天；體重50kg及以下者，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次，療程7天。

不良反應(yīng)較輕，但不能掉以輕心

磷酸氯喹主要從肝臟代謝，排泄緩慢，作用持久。一般不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、耳鳴、煩躁等。反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。和食物同時(shí)服用，有助于減輕胃腸道不良反應(yīng)，并且可以促進(jìn)藥物的吸收。需要注意的是，抗酸藥物會(huì)影響磷酸氯喹的吸收，因此服藥前后4小時(shí)不要服用抗酸藥物。

瘙癢是磷酸氯喹使用中最常見(jiàn)的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，服藥后10小時(shí)即可出現(xiàn)，24小時(shí)后瘙癢程度最明顯。磷酸氯喹對(duì)精神和神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響主要包括抑郁、焦慮、癲癇和躁狂發(fā)作，因此對(duì)于有相關(guān)基礎(chǔ)疾病（如癲癇）的患者，需要告知這種可能性。磷酸氯喹還可能引起嚴(yán)重的低血糖癥狀，包括意識(shí)喪失等，因此應(yīng)告知接受治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)的臨床體征和癥狀，及時(shí)處理。

眼部病變和聽(tīng)力損害是磷酸氯喹最主要的不良反應(yīng)：磷酸氯喹可以由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后可以消失；長(zhǎng)期或大劑量服用磷酸氯喹可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，影響視力，而且常為不可逆。視網(wǎng)膜毒性主要和長(zhǎng)程用藥有關(guān)，美國(guó)眼科協(xié)會(huì)曾建議，當(dāng)患者用藥超過(guò)5年或者累積用量超過(guò)1000g時(shí)，就要開(kāi)始考慮每年進(jìn)行相關(guān)篩查隨訪。磷酸氯喹對(duì)聽(tīng)力的損害也和累積劑量以及長(zhǎng)期用藥相關(guān)，可引起小兒先天性耳聾、智力遲鈍等。因此，長(zhǎng)期用藥時(shí)要注意監(jiān)測(cè)視力及聽(tīng)力有無(wú)變化，必要時(shí)進(jìn)行檢查，若出現(xiàn)視力和聽(tīng)力減退應(yīng)減量或停用。

心臟驟停是磷酸氯喹的最嚴(yán)重不良反應(yīng)。磷酸氯喹引發(fā)的心衰多是在原有心臟病變的基礎(chǔ)上發(fā)生。建議使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者，用藥前必須心電圖檢查正常，禁止同時(shí)使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。同時(shí)，保證患者體內(nèi)電解質(zhì)水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常；應(yīng)當(dāng)注意與其他藥物的相互作用，不建議同時(shí)應(yīng)用包括磷酸氯喹在內(nèi)的3種及以上抗病毒藥物；密切關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時(shí)應(yīng)當(dāng)停止使用。嚴(yán)格把握療程，服藥期間每日進(jìn)行新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，如連續(xù)2次檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陰性可及時(shí)停藥，總療程不超過(guò)7天。哺乳期婦女應(yīng)用氯喹時(shí)需暫停哺乳，兒童慎用，用于老年患者時(shí)需要根據(jù)腎功能情況進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

不少人看到不良反應(yīng)那么多就慌了，事實(shí)上，臨床報(bào)告不良反應(yīng)并不代表藥物有毒不能用。相反的，這說(shuō)明臨床醫(yī)生更了解藥物，有助于合理用藥。此外，臨床應(yīng)用磷酸氯喹時(shí)還應(yīng)注意其禁忌癥和相對(duì)禁忌癥，包括：

1.處于妊娠期的女性患者；

2.明確對(duì)4-氨基喹啉類化合物過(guò)敏的患者；

3.患有心律失常（如傳導(dǎo)阻滯）、慢性心臟病的患者；

4.患有慢性肝、腎疾病并達(dá)到終末期的患者；

5.已知患有視網(wǎng)膜疾病、聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失的患者；

6.已知患有精神類疾病的患者；

7.已知患皮膚疾病的患者，包括皮疹、皮炎、銀屑病等；

8.因原有基礎(chǔ)疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、紅霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、左氧氟沙星、莫西沙星、吲達(dá)帕胺、氯丙嗪、鏈霉素、氯化銨、氟羥強(qiáng)的松龍等藥物的患者。

總之，磷酸氯喹對(duì)新冠肺炎確實(shí)有效，但普通公眾不能自行嘗試，盲目搶購(gòu)，更不應(yīng)預(yù)防使用，盲目使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。