居熱提·阿扎提 柴黎明 娜仁花
摘要:目的 ?探討18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT代謝參數(shù)對食管惡性腫瘤患者放化療療效的預(yù)測價(jià)值。方法 ?回顧性分析2012年1月~2016年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行單獨(dú)放療或放化療聯(lián)合治療的52例哈薩克族食管癌患者的臨床資料,均行全身PET/CT掃描,分析臨床各相關(guān)因素對腫瘤原發(fā)灶的SUVmax與MTV的影響及其與病變長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系;另根據(jù)近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為治療有效組和治療無效組,比較兩組SUVmax和MTV及其與放化療后病灶近期療效的關(guān)系。結(jié)果 ?不同年齡、性別、腫瘤部位、病灶長度、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者的SUVmax和MTV比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);不同病灶浸潤深度及臨床分期患者的MTV比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但不同病灶浸潤深度及臨床分期患者的SUVmax比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)性分析顯示,MTV與食管腫瘤的病灶長度、浸潤深度及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性(P>0.05);SUVmax與食管腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與病灶長度、浸潤深度無相關(guān)性(P>0.05)。治療后,CR 21例(40.39%),PR 13例(25.00%),SD 10例(19.23%),PD 8例(15.38%),治療總有效率為65.38%。治療有效組與治療無效組的SUVmax分別為(13.09±10.95)、(12.55±4.98),二者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療有效組與治療無效組的MTV分別為(44.66±24.85)、(68.20±47.39),二者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示,MTV與近期療效呈正相關(guān)(P<0.05),SUVmax與近期療效無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 ?哈薩克族食管癌患者的腫瘤病灶長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期對SUVmax與MTV有不同的影響,且MTV相較于SUVmax有更高的預(yù)測價(jià)值,值得進(jìn)一步深入研究。
關(guān)鍵詞:PET-CT;食管腫瘤;最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值;腫瘤代謝體積
中圖分類號:R735.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.024
文章編號:1006-1959(2020)05-0080-05
Abstract:Objective ?To investigate the predictive value of 18F-deoxyglucose (18F-FDG) PET/CT metabolic parameters on the efficacy of radiotherapy and chemotherapy in patients with esophageal malignant tumors.Methods ?The clinical data of 52 Kazakh esophageal cancer patients who underwent radiotherapy alone or combined with chemotherapy in the Xinjiang Uygur Autonomous Region People's Hospital from January 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. All patients underwent whole-body PET/CT scans to analyze clinical data. The influence of related factors on the SUVmax and MTV of the primary tumor and its relationship with the length of the lesion, the depth of invasion, lymph node metastasis, and clinical stage; according to the short-term efficacy evaluation criteria, it was divided into a treatment effective group and a treatment ineffective group.SUVmax and MTV were compared between the two groups and their relationship with the short-term efficacy of the lesions after radiotherapy and chemotherapy. Results ?There was no significant difference in SUVmax and MTV between patients of different ages, genders, tumor locations, lesion length, tumor differentiation, and lymph node metastasis (P>0.05).There was a statistically significant difference in the depth of infiltration of different lesions and the MTV of patients in clinical stages(P<0.05).However, there was no significant difference in SUVmax between patients with different lesion infiltration depth and clinical stage (P>0.05). Pearson correlation analysis showed that MTV was positively correlated with lesion length, invasion depth, and clinical stage of esophageal tumors (P<0.05), but not related to lymph node metastasis (P>0.05);SUVmax was positively correlated with lymph node metastasis and clinical stage of esophageal tumors (P<0.05), and had no correlation with lesion length and depth of invasion (P> 0.05). After treatment, 21 patients were CR (40.39%), 13 patients were PR (25.00%), 10 patients were SD (19.23%), and 8 patients were PD (15.38%). The total effective rate was 65.38%.The SUVmax of the treatment-effective group and the treatment-ineffective group were (13.09±10.95) and (12.55±4.98).There was no statistically significant difference between the two (P>0.05); the MTV of the treatment-effective group and the ineffective group were (44.66±24.85) and (68.20±47.39),the difference was statistically significant (P<0.05). Spearman correlation analysis showed that MTV was positively correlated with short-term efficacy (P<0.05), and SUVmax was not correlated with short-term efficacy (P>0.05). Conclusion ?The tumor length, invasion depth, lymph node metastasis, and clinical stage of Kazakh esophageal cancer patients have different effects on SUVmax and MTV, and MTV has higher predictive value than SUVmax, which deserves further study.
Key words:PET-CT;Esophageal tumor;Maximum standard uptake value;Tumor metabolic volume
食管惡性腫瘤(esophageal cancer)為我國常見的消化道腫瘤之一,在不同地區(qū)及各民族間其死亡率差異較大[1]。哈薩克族人群是新疆地區(qū)食管惡性腫瘤的高發(fā)人群,其發(fā)病率與死亡率遠(yuǎn)高于其他民族且高于全國平均水平,被列為新疆特高發(fā)疾病之一[2]。目前,食管惡性腫瘤的首選治療方法仍為外科手術(shù)治療,但由于部分患者在確診時(shí)病變范圍已較廣泛[3],無法達(dá)到手術(shù)適應(yīng)證的要求,因此部分患者在臨床上予以放化療聯(lián)合治療。在腫瘤臨床的實(shí)踐中,應(yīng)用無創(chuàng)的檢查方法在患者放化療前進(jìn)行療效預(yù)測,對制定合理的個(gè)體化治療方案以及提高患者的放化療療效具有重要的臨床意義。然而部分中晚期的食管腫瘤患者在就診時(shí)就已經(jīng)存在貧血、消瘦、低蛋白血癥及水電解質(zhì)紊亂等臨床表現(xiàn),有創(chuàng)檢查使得患者耐受力降低,導(dǎo)致臨床療效欠佳[4]。18F-脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose F18,18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(positron emissiontomography,PET-CT)作為當(dāng)今臨床醫(yī)療中的新型輔助檢查,已廣泛用于在腫瘤患者的臨床分期、療效評價(jià)、放射治療的靶區(qū)勾畫以及預(yù)后[5],具體參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)與腫瘤病灶代謝體積(metabolic tumor volume,MTV),其是否可以作為預(yù)測食管腫瘤評估療效的指標(biāo)尚無定論。本研究回顧性分析2012年1月~2016年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行單獨(dú)放療或放化療聯(lián)合治療的52例哈薩克族食管癌患者,探討食管癌治療前SUVmax值和MTV值對放化療治療療效的預(yù)測價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。
1對象與方法
1.1研究對象 ?回顧性分析2012年1月~2016年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行放療或放化聯(lián)合治療的52例哈薩克族食管腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①初次診療的哈薩克族食管癌患者,且拒絕行手術(shù)治療的患者;②經(jīng)組織病理或細(xì)胞學(xué)確診為食管鱗癌者;③在治療前后有完善的系統(tǒng)檢查資料(病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、食管鋇餐檢查、胸部CT掃描、腹部超聲、食管鏡、食管超聲內(nèi)鏡、PET-CT全身顯像等);④除食管腫瘤以外無其他原發(fā)腫瘤者;⑤符合放療及放化聯(lián)合治療條件者。排除標(biāo)準(zhǔn):①晚期食管腫瘤患者;②行姑息性放射治療的晚期患者;③行根治性放射治療的早期患者。其中男性36例,女性16例;年齡43~81歲,平均年齡(59.21±8.81)歲;食管原發(fā)腫瘤長度約3.75~202.31 mm,平均腫瘤長度(52.80±35.72)mm。
1.2方法
1.2.1治療方法 ?①放療:所有食管腫瘤患者均接受調(diào)強(qiáng)適形放射治療,在單獨(dú)放療時(shí),95%的PTV劑量為60~64 Gy;聯(lián)合化療時(shí),95%的PTV劑量為56~60 Gy。正常器官組織的受照射量:脊髓最大受量≤45 Gy,雙肺V20≤30%,V30≤20%,心臟V40≤40%~50%,肝臟V35≤50%。②化療:52例哈薩克族食管癌患者中,有33例患者接受化療,其化療方案為奧沙利鉑(L-OHP;南京制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000686)聯(lián)合亞葉酸鈣(CF;北京四環(huán)科寶制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20044428)和氟尿嘧啶(5-FU;山西普德藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051113):L-OHP 250 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml,靜脈滴注2 h,d1;CF 300 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml,靜脈滴注2 h,d1~d5;5-Fu 400 mg/m2,持續(xù)靜脈泵入24 h,d1~d4,化療一個(gè)周期為22 d,化療1~4個(gè)周期。
1.2.2顯像方法 ?顯像劑及顯像儀器:核素藥物18F-FDG由美國GE公司的TraceLab FXFDG和MiniTrace制備,其藥物放化純度>99%。Discovery PET/CT儀由美國GE公司生產(chǎn)。所有食管癌患者在進(jìn)行PET-CT全身掃描前禁食6 h,靜脈注射18F-FDG,按4.44 MBq/kg的量給藥,之后患者在無干擾的休息室內(nèi)安靜狀態(tài)下平臥約50 mim,排空小便后行PET/CT顯像,每個(gè)床位掃描時(shí)間為1.5 min,CT參數(shù)設(shè)置為:管電流為30~210 mA,管電壓120 kV,層厚3.75 mm,并根據(jù)掃描部位的密度與厚度進(jìn)行管電流實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)自動(dòng)調(diào)節(jié),圖像均為重建PET圖像。SUVmax與MTV的計(jì)算方法為:采用視覺與半定量的分析方法,先由人工目測腫瘤病灶18F-FDG的攝取程度,即顯像劑的濃聚程度,選取顯像劑濃聚程度最高區(qū)域的SUV作為自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)的閾值,并通過ROI來測量腫瘤病灶的SUVmax PET-CT圖像中的顯像區(qū)域即為18F-FDG的代謝活性區(qū)域,逐層勾畫代謝活性區(qū)域邊界,將每層的面積乘以層厚3.75 mm得到每層的體積,通過累加法計(jì)算出食管腫瘤病灶的MTV。由2位中級職稱及以上的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師通過雙盲法對患者治療前的圖像進(jìn)行閱片分析,確定病灶的SUVmax和MTV,并取其平均值。
1.2.3資料收集 ?收集所有患者的臨床資料,包括年齡、性別、腫瘤部位、病灶長度、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、臨床分期。
1.3觀察指標(biāo) ?分析臨床各相關(guān)因素對腫瘤原發(fā)灶的SUVmax以及MTV的影響,及SUVmax、MTV與病變長度、浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。治療后1~3個(gè)月,分析SUVmax和MTV與放化療后病灶近期療效的關(guān)系。
1.4近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ?近期療效:①完全緩解(complete remission,CR):腫瘤病變完全消失,維持4周以上;②部分緩解(partial remission,PR):腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小50%以上,其他病灶無增大,無新病灶出現(xiàn),維持 ? 4周以上;③病變穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小不 ?足50%,或增大不超過25%,無新病灶出現(xiàn),維持 ?4周以上;④病變進(jìn)展(progressed disease,PD): ? 腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積增大25%以上或新病灶出現(xiàn)。根據(jù)近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療后食管腫瘤病變達(dá)到CR或PR的患者為治療有效組,在治療后為SD或PD的患者為治療無效組。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以(x±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間均數(shù)采用單因素方差分析。采用Pearson相關(guān)性分析腫瘤原發(fā)灶的SUVmax、MTV與病灶長度、腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系。采用Spearman相關(guān)性分析腫瘤原發(fā)灶的SUVmax、MTV與近期療效的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1臨床各相關(guān)因素對腫瘤原發(fā)灶的SUVmax以及MTV的影響 ?不同年齡、性別、腫瘤部位、病灶長度、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況間的SUVmax和MTV比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);不同病灶浸潤深度及臨床分期間的MTV比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但不同病灶浸潤深度及臨床分期間的SUVmax比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
2.2 Pearson相關(guān)性分析SUVmax、MTV與病變長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的關(guān)系 ?MTV與食管腫瘤的病灶長度、浸潤深度及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性(P>0.05);SUVmax與食管腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與病灶長度、浸潤深度無相關(guān)性(P>0.05),見表2。
2.3 SUVmax和MTV與放化療后病灶近期療效的關(guān)系 ?治療后,有21例患者(40.39%)達(dá)到CR,13例患者(25.00%)達(dá)到PR,10例患者(19.23%)達(dá)到SD,8例患者(15.38%)達(dá)到PD,治療總有效率為65.38%(34/52)。根據(jù)近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為治療有效組34例與治療無效組18例。治療有效組與治療無效組的SUVmax分別為(13.09±10.95)、(12.55±4.98),二者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.371,P=0.247);治療有效組與無效組的MTV分別為(44.66±24.85)、(68.20±47.39),二者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.377,P=0.015)。Spearman相關(guān)性分析顯示,MTV與近期療效呈正相關(guān)(r=0.331,P=0.024),SUVmax與近期療效無相關(guān)性(r=0.191,P=0.193)。
3討論
18F-FDG是葡萄糖的類似物,和葡萄糖在血液及組織中的運(yùn)轉(zhuǎn)過程相同,利用細(xì)胞膜上的GLU-1~GLU-5轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝入細(xì)胞,再被己糖激酶催化生成6-磷酸-2-F-FDG,該化合物的結(jié)構(gòu)與6-磷酸葡萄糖有所不同,無法繼續(xù)代謝,從而進(jìn)入三羧酸循環(huán)而轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2與H2O以及無氧氧化變成乳酸。同時(shí),由于6-磷酸-2-18F-FDG帶負(fù)電荷,不能自由通過細(xì)胞膜,滯留在細(xì)胞內(nèi)。因此,F(xiàn)-FDG能夠反映組織的葡萄糖代謝狀況,在腫瘤病變中呈高代謝,在組織器官解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前,就可以通過腫瘤細(xì)胞對FDG的高代謝,從而更早的發(fā)現(xiàn)病變,其在惡性腫瘤的診斷中主要用于顯示整個(gè)腫瘤組織的葡萄糖代謝情況[6]。在PET-CT掃描中,SUV是最常用的半定量參數(shù)指標(biāo),可以較為準(zhǔn)確的反映腫瘤組織的葡萄糖代謝活躍程度。其中,ROI內(nèi)的SUVmax因具有較好穩(wěn)定性與重復(fù)性,在腫瘤的診斷中已成為最常用的判斷預(yù)后的指標(biāo)[7]。原發(fā)腫瘤病灶的MTV是反映腫瘤細(xì)胞異常糖代謝活性定量參數(shù),可以使腫瘤病灶的體積與功能代謝相結(jié)合并反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的高低[8]。已有大量研究發(fā)現(xiàn),SUVmax與MTV與食管惡性腫瘤的侵襲能力、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性、腫瘤療效的反應(yīng)以及與腫瘤的預(yù)后相關(guān),但關(guān)于食管腫瘤患者的性別、年齡、腫瘤病灶的長度、病灶浸潤深度以及腫瘤轉(zhuǎn)移情況等的臨床因素與SUVmax和MTV之間的關(guān)系尚不明確。
Cremonesi M等[9]通過對肺癌患者年齡和性別與SUVmax和MTV進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)40~50歲肺癌患者的SUVmax及MTV值大于80~90歲患者,但男性與女性患者的SUVmax和MTV值基本一致。本研究中不同年齡、性別的哈薩克族食管癌患者的SUVmax和MTV比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能原因是哈薩克族為單一少數(shù)民族,因此年齡對食管癌患者的SUVmax和MTV的影響仍需大量臨床病例及數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。Schroer-Günther M等[10]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與SUVmax及MTV呈正相關(guān)(P<0.05)。Park JK等[11]對新輔助療法和非新輔助療法患者的PET-CT與病灶浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受新輔助療法患者的病灶浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與SUVmax及MTV密切相關(guān),接受非新輔助療法患者的病灶浸潤與SUVmax及MTV密切相關(guān),但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與SUVmax及MTV無相關(guān)性。本研究結(jié)果表明,MTV與食管腫瘤的病灶長度、浸潤深度及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性(P>0.05);SUVmax與食管腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05),與病灶長度、浸潤深度無相關(guān)性(P>0.05),與Park JK等[11]研究結(jié)果有所差異,但本研究結(jié)果目前無相關(guān)文獻(xiàn)分析,其原因可能是與食管癌患者的腫瘤病灶分化程度有關(guān),還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
18F-FDG PET-CT顯像的代謝參數(shù)預(yù)測放療及放化療聯(lián)合治療療效能力的結(jié)論目前尚未統(tǒng)一[12]。Sasaki K等[13]研究表明,食管癌患者的病理反應(yīng)與新輔助療法后SUVmax的下降率相關(guān)。SUVmax作為預(yù)后指標(biāo),與食管癌的放化療近期療效、病灶局部控制情況、無進(jìn)展生存以及遠(yuǎn)期生存情況密切相關(guān)。Huang JW等[14]采用PET-CT顯像對食管腫瘤患者SUVmax、MTV以及PET原發(fā)灶長度的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行研究,結(jié)果顯示SUVmax、MTV以及PET原發(fā)灶的長度對預(yù)測患者總體生存率均有臨床意義。Nakajo M等[15]采用MTV、SUVmax、SUVmean、PET原發(fā)病灶長度及TNM分期評估食管腫瘤患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn),上述各因素中僅MTV與預(yù)后相關(guān)。本研究中治療后,有21例患者(40.39%)達(dá)到CR,13例患者(25.00%)達(dá)到PR,10例患者(19.23%)達(dá)到SD,8例患者(15.38%)達(dá)到PD,治療總有效率為65.38%(34/52)。根據(jù)近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為治療有效組34例與治療無效組18例。治療有效組與治療無效組的SUVmax分別為(13.09±10.95)、(12.55±4.98),二者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療有效組與無效組的MTV分別為(44.66±24.85)、(68.20±47.39),二者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示,MTV與食管腫瘤的病灶長度、浸潤深度及臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05);SUVmax與食管腫瘤的病灶長度、浸潤深度以及臨床分期無相關(guān)性(P>0.05),說明MTV預(yù)測單獨(dú)放療或放化療聯(lián)合治療患者的近期療效的作用要大于SUVmax,此研究結(jié)論與國外部分文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[7,14],但仍無統(tǒng)一結(jié)論,可能與入組標(biāo)準(zhǔn)、病理類型及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。
本研究中仍存在不足:①僅分別單獨(dú)從病灶長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期來分析其與SUVmax、MTV的相關(guān)性,而它們之間是否為獨(dú)立影響的因素還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證;②哈薩克族作為數(shù)量較少的單一民族,對樣本含量的收集有一定的影響,還需大量的病例來進(jìn)一步證實(shí)此項(xiàng)研究的結(jié)論。
綜上所述,哈薩克族食管癌患者的腫瘤病灶長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期對SUVmax與MTV有不同的影響,且MTV相較于SUVmax有更高的預(yù)測價(jià)值,值得進(jìn)一步研究探討。
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收稿日期:2019-12-12;修回日期:2020-01-07
編輯/杜帆