毛莉　史曉敏　徐芬燕

[摘要] 目的 探討陰道微環(huán)境和白介素-10（IL-10）水平變化與高危型HPV感染的關(guān)系。 方法 選擇2016年1月～2019年1月在舟山醫(yī)院和甘肅省第二人民醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌前篩查的患者3879例的資料進(jìn)行回顧性分析，按照患者是否出現(xiàn)高危型HPV感染進(jìn)行分組，分為病例組1346例，對照組2533例，通過單因素分析與多因素分析的方式，探討陰道微環(huán)境和IL-10水平變化與高危型HPV感染的關(guān)系。 結(jié)果 病例組患者的pH值、乳酸桿菌的量、白細(xì)胞級別與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=50.598，χ2=244.382、27.604，P<0.05），病例組患者的念珠菌檢出率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=284.363，P<0.05），兩組患者的滴蟲檢出率數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.802，P>0.05），病例組患者陰道灌洗液中的IL-10濃度高于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=62.260，P<0.05），pH值偏高、乳酸桿菌的量偏少、白細(xì)胞偏多、念珠菌陽性、陰道灌洗液中的IL-10濃度偏高，均成為患者出現(xiàn)高危HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。 結(jié)論 陰道微環(huán)境和IL-10水平變化與高危型HPV感染之間的關(guān)系密切，但需要更多研究對各類因素之間的因果關(guān)系進(jìn)行深入分析。

[關(guān)鍵詞] 陰道微環(huán)境;人乳頭瘤病毒;宮頸癌;宮頸脫落細(xì)胞;免疫;陰道分泌物

[中圖分類號] R711.31;R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）07-0001-05

Relationship between changes of vaginal microenvironment and IL-10 levels and high-risk HPV infection

MAO Li1? ?SHI Xiaomin2? ?XU Fenyan1

1.Department of Gynecology， Zhoushan Hospital in Zhejiang Province， Zhoushan 316000， China; 2.Department of Gynecology and Obstetrics， Gansu Province Second People's Hospital， Lanzhou 730030， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between changes in vaginal microenvironment and interleukin-10（IL-10） levels and high-risk HPV infection. Methods A retrospective analysis was performed on 3879 patients who underwent cervical cancer screening in Zhoushan Hospital and Gansu Province Second People's Hospital from January 2016 and January 2019.According to whether patients had high-risk HPV infection， they were divided into 1346 cases in the case group and 2533 in the control group. The relationship between vaginal microenvironment and IL-10 levels and high-risk HPV infection was investigated by univariate analysis and multivariate analysis. Results The pH value， the amount of lactobacilli and the white blood cell level of the patients in the case group were different from those in the control group. The differences in the data were statistically significant（t=50.598， χ2=244.382， 27.604， P<0.05）. The detection rate of Candidain the case group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（χ2=284.363， P<0.05）. There was no statistically significant difference in the detection rate of trichomoniasis between the two groups（χ2=2.802， P>0.05）. The concentration of IL-10 in the vaginal lavage fluid of the patients in the case group was higher than that in the control group. The difference was statistically significant（t=62.260， P<0.05）. The higher pH， lessamount of lactobacillus， Candida positive， and high concentration of IL-10 in vaginal lavage fluid had become independent risk factors for high-risk HPV infection in patients（P<0.05）. Conclusion There is a close relationship between changes in vaginal microenvironment and IL-10 levels and high-risk HPV infection， but more research is needed to conduct an in-depth analysis of the causal relationship between various factors.

[Key words] Vaginal microenvironment; Human papillomavirus; Cervical cancer; Cervical exfoliated cells; Immunity; Vaginal secretions

近年來，宮頸癌在我國人群中的發(fā)病率直線上升，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，宮頸癌已經(jīng)成為婦科惡性腫瘤中排名第二的癌癥病變[1-2]。該疾病已經(jīng)對女性人群的生存質(zhì)量產(chǎn)生了巨大的威脅。對于宮頸癌的研究已經(jīng)持續(xù)多年，目前尚沒有明確該種疾病的病因，但可以確定的是多種不良因素的長期刺激可以導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展，這其中包括不健康性行為、早婚、多產(chǎn)、早產(chǎn)、吸煙以及人乳頭瘤病毒（HPV）感染等[3-4]。此外有專家認(rèn)為宮頸癌的發(fā)病還與女性陰道區(qū)域內(nèi)的微環(huán)境失調(diào)、細(xì)胞原癌基因激活、細(xì)胞因子表達(dá)失常、抑癌基因被抑制等相關(guān)[5]。目前研究結(jié)果認(rèn)為宮頸癌細(xì)胞與陰道微環(huán)境之間，處于相互依存又相互拮抗、相互制約又相互促進(jìn)的復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)之中。甚至有報(bào)道認(rèn)為在不同的微環(huán)境可能改變腫瘤細(xì)胞的發(fā)展方向，甚至?xí)兓爻烧＜?xì)胞[6]。HPV的感染，特別是高危型HPV的感染是誘導(dǎo)宮頸癌發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)，如果女性被HPV感染，機(jī)體內(nèi)的免疫機(jī)制就會啟動對其殺滅，部分患者由于病毒無法清除，形成對宮頸的持續(xù)刺激，導(dǎo)致陰道微環(huán)境也出現(xiàn)變化，最終宮頸癌出現(xiàn)。為了研究陰道微環(huán)境、白細(xì)胞介素-10（IL-10）與高危型HPV感染之間的關(guān)系，使醫(yī)師對患者的病情評估和預(yù)后判斷更為準(zhǔn)確，本研究選擇2016年1月～2019年1月之間在舟山醫(yī)院和甘肅省第二人民醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌前篩查的患者3879例的資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月～2019年1月之間在舟山醫(yī)院和甘肅省第二人民醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌前篩查的患者3879例的資料進(jìn)行回顧性分析，本研究已經(jīng)過舟山醫(yī)院和甘肅省第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)和通過。按照患者是否出現(xiàn)高危型HPV感染進(jìn)行分組，分為病例組（出現(xiàn)高危型HPV感染）和對照組（未出現(xiàn)高危型HPV感染）兩組，其中病例組1346例，對照組2533例。本研究中采用羅氏公司的Cobas4800對高危型HPV進(jìn)行檢測，其中以16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型、59型、66型、68型為高危型，只進(jìn)行定性檢測。在兩組患者的一般臨床資料的比較中，年齡、BMI、戶籍、婚姻狀況、生育狀況、每月性生活次數(shù)、文化程度、孕次、產(chǎn)次的數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者2016年1月～2019年1月之間在舟山醫(yī)院和甘肅省第二人民醫(yī)院進(jìn)行宮頸癌前篩查;②患者數(shù)據(jù)資料完整，可以進(jìn)行對比分析;③患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①具有嚴(yán)重疾病，可能對本研究結(jié)果構(gòu)成影響;②數(shù)據(jù)資料不完整，無法進(jìn)行分析。

1.4調(diào)查方法

對主動要求施行宮頸癌前病變篩查的患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，現(xiàn)場完成一般情況調(diào)查和標(biāo)本采集。采集患者的陰道分泌物、陰道灌洗液、宮頸脫落細(xì)胞。讓患者取膀胱截石位，利用窺陰器將宮頸口充分暴露，用無菌棉拭子在陰道側(cè)壁擦拭，之后使用專用宮頸刷對宮頸的鱗柱狀上皮移行處和后穹隆處刷取分泌物與細(xì)胞。之后使用10 mL生理鹽水對陰道上段和宮頸管進(jìn)行沖洗，在后穹隆處抽取灌洗液5 mL，將灌洗液以3000 r/min離心5 min，取上清液放入-80℃冰箱內(nèi)備用。標(biāo)本采集完成后送入醫(yī)院病理科與檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測。對陰道分泌物使用陰道微生態(tài)檢測，檢測陰道灌洗液中的IL-10濃度，對宮頸脫落細(xì)胞使用流式熒光雜交法檢測高危HPV的分型。匯總患者的信息，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）對兩組患者的陰道微環(huán)境情況進(jìn)行比較，包括pH值、乳酸桿菌的量和白細(xì)胞情況。其中乳酸桿菌的量分為大量、中量、少量、無四個(gè)級別，白細(xì)胞分為1度、2度、3度、4度四個(gè)級別。使用顯色法對pH值進(jìn)行測定，使用過氧化氫反應(yīng)法對乳酸桿菌的量進(jìn)行測定，使用酶聯(lián)免疫吸附法，以白細(xì)胞酯酶為試劑，對白細(xì)胞情況進(jìn)行測定。

（2）對兩組患者陰道微環(huán)境中的病原體檢出情況進(jìn)行比較，包括念珠菌和滴蟲兩項(xiàng)，均以陰性、陽性表示。使用酶聯(lián)免疫吸附法，分別以復(fù)氨酸氨基肽酶和乙酰氨基葡萄糖苷酶為試劑，對念珠菌和滴蟲進(jìn)行測定。

（3）對兩組患者陰道灌洗液中的IL-10濃度進(jìn)行比較。使用酶聯(lián)免疫吸附法對IL-10濃度進(jìn)行測定。

（4）通過多因素分析，探討患者出現(xiàn)高危型HPV感染的獨(dú)立影響因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)及百分比表示，兩組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，利用Logistic多因素回歸分析篩選獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各種相關(guān)因素變量與患者出現(xiàn)高危HPV感染的單因素分析

病例組患者的pH值、乳酸桿菌的量、白細(xì)胞級別與對照組患者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=50.598，χ2=244.382、27.604，P<0.05），病例組患者的念珠菌檢出率高于對照組患者，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=284.363，P<0.05），兩組患者的滴蟲檢出率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.802，P>0.05），病例組患者陰道灌洗液中的IL-10濃度高于對照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=62.260，P<0.05），見表2。

2.2 各種相關(guān)因素變量與患者出現(xiàn)高危HPV感染的Logistic多因素回歸分析結(jié)果

將患者是否出現(xiàn)高危HPV感染作為因變量，其中0=未感染，1=感染，對表2中的項(xiàng)目進(jìn)行多因素分析，變量賦值結(jié)果如下：乳酸桿菌的量（0=大量與中量，1=少量與無），白細(xì)胞（0=1級和2級，1=3級和4級），念珠菌（0=陰性，1=陽性），滴蟲（0=陰性，1=陽性），變量納入方法為“進(jìn)入”，結(jié)果顯示，pH值偏高、乳酸桿菌的量偏少、白細(xì)胞偏多、念珠菌陽性、陰道灌洗液中的IL-10濃度偏高均成為患者出現(xiàn)高危HPV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。

3 討論

宮頸癌已經(jīng)被證明是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。若干文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)指出，人群的易感性、不良性行為和生物學(xué)因素等，均會使宮頸癌的發(fā)病概率增加[7-8]。在近些年以來盡管對于多種因素均有一定研究，但是對于HPV的探討和研究深度較高。目前研究結(jié)果已經(jīng)認(rèn)定高危型HPV感染是宮頸癌的主要發(fā)病因素。而在高危型HPV之中，又以HPV16/18兩種亞型的重要性最高，誘發(fā)癌變的概率也最大。有研究顯示，超過99%的宮頸癌標(biāo)本中均可以發(fā)現(xiàn)HPV的DNA[9]。人體在正常情況下，女性的陰道中無法檢測到HPV存在，但是當(dāng)陰道部分的菌群穩(wěn)態(tài)因某種因素出現(xiàn)變化，HPV病毒就會出現(xiàn)增殖，進(jìn)一步使宮頸部分的細(xì)胞出現(xiàn)病理改變。研究顯示，HPV的持續(xù)感染可以導(dǎo)致Th1向Th2發(fā)生漂移，使細(xì)胞免疫因子出現(xiàn)變化[10]。其中白介素-12、γ干擾素均屬于Th1型細(xì)胞因子的類型，對于抑制腫瘤細(xì)胞增殖具有重要的作用。而本研究中所討論的IL-10則是通過Th1型細(xì)胞分泌的，在人體中可以阻止Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，而且還可以促使Th0細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，這形成了一個(gè)惡性循環(huán)，刺激各類癌細(xì)胞不停地浸潤與增殖。

早在20世紀(jì)90年代，國外科學(xué)家就已經(jīng)覺察到人體HPV的感染同陰道微生物菌群構(gòu)成之間相關(guān)，特別是過度增殖的厭氧菌與HPV感染的關(guān)系密切[11]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[12]，乳酸桿菌的存在對于部分腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和播散具有一定的抑制作用?？赡苁侨樗釛U菌可以有效地激活黏膜淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。如果陰道部分的乳酸桿菌數(shù)量較多，就可以使癌變的概率下降。相反，乳酸桿菌的數(shù)量不足，則可能導(dǎo)致條件致病菌增多，促使HPV感染發(fā)生，從而使宮頸癌病變出現(xiàn)。目前已有國外研究顯示HPV感染的女性人群中，乳酸桿菌數(shù)量下降較為普遍[13]。事實(shí)上女性人群中陰道部位的pH值增高、乳酸桿菌數(shù)量下降和白細(xì)胞增多三個(gè)指標(biāo)具有共變性[14-15]，而且本研究結(jié)果顯示這種共變性與高危型HPV感染相關(guān)。而這種共變性的源頭很可能就是乳酸桿菌的降低，盡管目前尚沒有充分的證據(jù)，相信這會成為下一個(gè)階段學(xué)者們研究的主要方向之一。

女性陰道內(nèi)的菌群失調(diào)，以厭氧菌為代表的一系列致病菌將正常菌群的比例壓低，導(dǎo)致人體出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，這就成為臨床上的細(xì)菌性陰道炎[16]。人體在正常情況下，細(xì)胞免疫與體液免疫可以使機(jī)體維持正常的穩(wěn)態(tài)，這其中T淋巴細(xì)胞與諸多細(xì)胞因子起到主導(dǎo)作用。有研究顯示，當(dāng)出現(xiàn)感染后，陰道灌洗液的白介素-2濃度降低，白介素-10濃度上升，這種濃度變化一般提示Th1/Th2細(xì)胞的免疫功能失調(diào)[17]。也有專家認(rèn)為陰道內(nèi)感染的患者以大量厭氧菌增殖為主，該種病菌會生成大量的胺類化合物，甚至?xí)铣蓙喯趸?，這可以誘發(fā)癌變的出現(xiàn)。而且超量的磷脂酶A2也在陰道感染的患者分泌中被檢測出，這可以使人體HPV的易感性增加，進(jìn)一步促進(jìn)組織癌變。念珠菌附著在人體的生殖道內(nèi)，正常情況下并不會出現(xiàn)感染，只有當(dāng)免疫力降低的情況下，才會出現(xiàn)機(jī)會性感染，患者可以表現(xiàn)為外陰瘙癢、疼痛和分泌物增多等。由于念珠菌感染之后會直接粘附在陰道的黏膜上層，對上皮障礙構(gòu)成破壞，這又使HPV感染的可能性增高。有研究結(jié)果顯示，罹患霉菌性陰道炎的女性，其陰道分泌物中多種細(xì)胞因子濃度增高，機(jī)體免疫存在非常明顯的從Th1到Th2的轉(zhuǎn)變趨勢[18-19]。雖然陰道毛滴蟲理論上在進(jìn)入人體后也可以促使免疫應(yīng)答發(fā)生，破壞免疫屏障，但是本研究中顯示，滴蟲與高危型HPV的感染之間尚不存在關(guān)聯(lián)，這尚需要更大規(guī)模的調(diào)查研究。

Th細(xì)胞是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要組成部分，該種細(xì)胞可以誘導(dǎo)人體對腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答從而殺滅，還能夠維持人體內(nèi)的免疫記憶。該種細(xì)胞在不同抗原刺激后，可以分化為Th1與Th2兩種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，起到相互拮抗的效果。Th1細(xì)胞和其釋放的炎性介質(zhì)可以對腫瘤直接發(fā)揮殺傷作用，Th2細(xì)胞則要抑制人體的細(xì)胞免疫與腫瘤殺傷，使人體的腫瘤易感性增加。兩種細(xì)胞在體內(nèi)維持著平衡狀態(tài)，一旦這種狀態(tài)被打破，免疫應(yīng)答即紊亂，惡性腫瘤發(fā)病的可能性就會增高。陰道內(nèi)灌洗液的細(xì)胞因子水平直接反映出陰道部位的免疫能力。IL-10的增高對于免疫反應(yīng)起到較為明顯的抑制作用，人體可以表現(xiàn)為持續(xù)的HPV感染狀態(tài)，這使宮頸癌的發(fā)展更為迅速。有研究結(jié)果顯示，人群的宮頸上皮病變程度越高，則組織中γ干擾素的表達(dá)水平降低幅度越大，而IL-10的表達(dá)水平增高越明顯，Th1/Th2的平衡出現(xiàn)明顯偏向Th2方向的趨勢[20]。而已經(jīng)出現(xiàn)癌變的患者，腫瘤細(xì)胞自身又會不停地釋放出Th2型因子，誘導(dǎo)Th細(xì)胞加快分化為Th2細(xì)胞，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞的分化，結(jié)果形成了惡性循環(huán)，身體免疫力越來越低，腫瘤細(xì)胞成功地實(shí)現(xiàn)免疫逃逸而繼續(xù)增殖。由此可見IL-10的濃度上升對于HPV的感染具有直接的促進(jìn)作用，并使HPV致癌的風(fēng)險(xiǎn)程度提升。

綜上所述，陰道微環(huán)境和IL-10水平變化與高危型HPV感染之間的關(guān)系密切，但需要更多研究對各類因素之間的因果關(guān)系進(jìn)行深入分析。

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（收稿日期：2019-07-23）