林鑫 李曉瑛 郭進(jìn)京 張化冰 趙嘉瑋 任慧玲

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100073）

藥品在產(chǎn)生治療作用的同時，可能會伴隨產(chǎn)生對患者生命健康帶來嚴(yán)重風(fēng)險的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]，不僅能夠給患者生命健康帶來嚴(yán)重風(fēng)險，也會增加患者的住院時間及死亡率，帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中，喹諾酮類藥品因具有抗菌作用強(qiáng)、口服吸收好等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用廣泛；與此同時，其ADR發(fā)生率明顯增加[2-4]，有關(guān)的ADR報道日益增多，由此帶來的危害日益突出，因此喹諾酮類藥品的用藥問題應(yīng)引起極大關(guān)注。

藥品說明書作為一種法律文書，包含安全有效使用該藥品的全部信息，收錄了藥品除尚未發(fā)現(xiàn)的、特殊的不良反應(yīng)外的其他全部ADR，目前已成為醫(yī)生處方和患者安全有效用藥最基本且最重要的信息來源[5]，是指導(dǎo)臨床合理用藥的重要依據(jù)。盡管藥品說明書在一定程度上可起到安全警戒的作用，但每種藥品的ADR僅在其相應(yīng)的說明書中出現(xiàn)。臨床中為確保合理用藥，醫(yī)生要同時兼顧療效與ADR的平衡，對于具有相同藥理作用的藥品，僅通過查找每個藥品的說明書來對其ADR及ADR發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等信息進(jìn)行對比，難以快速且準(zhǔn)確地作出最優(yōu)決策，耽誤患者救治時間。

因此，將文本形式的非結(jié)構(gòu)化藥品說明書轉(zhuǎn)化成計算機(jī)可識別的結(jié)構(gòu)化知識，將藥品及所致ADR的相關(guān)信息進(jìn)行結(jié)構(gòu)化組織，并對其之間的語義關(guān)系進(jìn)行定義與描述，將在很大程度上推動ADR信息的提取與利用，提高臨床分析的效率和準(zhǔn)確度。而本體作為對特定領(lǐng)域之中概念及其相互之間關(guān)系的規(guī)范表達(dá)，是共享概念模型的明確的形式化規(guī)范說明[6]，具有支持信息交流以及不同系統(tǒng)之間互操作的作用[7]，能夠為信息共享和知識表達(dá)提供基礎(chǔ)[8]。

基于此，本研究選擇喹諾酮藥品，參照藥品說明書分析藥品與所致不良反應(yīng)等內(nèi)容之間的關(guān)系，建立具有豐富語義關(guān)系的喹諾酮類藥品不良反應(yīng)領(lǐng)域本體。通過對該本體進(jìn)行有效利用，將有助于藥品不良反應(yīng)的系統(tǒng)分析，輔助臨床醫(yī)師快速準(zhǔn)確地作出最優(yōu)用藥決策，確保臨床合理用藥。

1 喹諾酮類藥品不良反應(yīng)本體的構(gòu)建過程

類和屬性作為本體的重要組成元素，是本研究的不良反應(yīng)本體構(gòu)建過程的關(guān)鍵步驟。對于該本體的構(gòu)建，將參考藥品說明書，按照確定本體框架、定義類及類的層次關(guān)系、構(gòu)建本體屬性這3個步驟進(jìn)行，具體的流程及每個過程的數(shù)據(jù)來源見圖1。

圖1 不良反應(yīng)本體構(gòu)建過程

1.1 確定本體框架

本研究構(gòu)建的本體面向的對象為喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)信息。分析藥品說明書中的“不良反應(yīng)”相關(guān)內(nèi)容可發(fā)現(xiàn)，說明書中除了記錄藥品可發(fā)生的不良反應(yīng)癥狀外，還記錄了不良反應(yīng)的發(fā)生頻率、發(fā)生人群等，如諾氟沙星片的說明書中有關(guān)胃腸道的不良反應(yīng)描述為“胃腸道反應(yīng)：較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐”。因此，本體中除了要包含喹諾酮類藥品、不良反應(yīng)癥狀這兩類基本內(nèi)容外，為了能夠精準(zhǔn)表達(dá)藥品及不良反應(yīng)領(lǐng)域知識，還需包括不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生人群等與不良反應(yīng)相關(guān)的內(nèi)容，以及藥品禁忌人群、給藥途徑等與藥品相關(guān)的內(nèi)容。通過分析這些領(lǐng)域內(nèi)的主要概念及概念間的關(guān)系，即可構(gòu)造概念之間的層次結(jié)構(gòu)，從而建立本體的框架。

經(jīng)過分析，本研究構(gòu)建的藥品不良反應(yīng)本體將分為9個大類，分別為喹諾酮類藥品、不良反應(yīng)癥狀、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)發(fā)生人群、不良反應(yīng)發(fā)生頻率、不良反應(yīng)緩解方式、給藥途徑、藥品劑型以及藥品禁忌人群。這9個大類中，喹諾酮類藥品及不良反應(yīng)癥狀為2個主要類。

1.2 定義類及類的層次關(guān)系

由于本體構(gòu)建的最終目的是實現(xiàn)對領(lǐng)域知識的重用和共享[9]，因此領(lǐng)域本體在構(gòu)建之前應(yīng)充分考慮復(fù)用已有的本體。鑒于目前領(lǐng)域內(nèi)較為成熟的不良事件本體（the Ontology of Adverse Events，OAE）及其衍生的相關(guān)本體[10-14]中涵蓋的ADR術(shù)語均為英文，且這部分術(shù)語并未在我國進(jìn)行推廣使用，國內(nèi)外不良事件與不良反應(yīng)的概念并不完全相同[15]，這些本體尚且難以直接應(yīng)用于我國的藥品不良反應(yīng)研究。因此，對于已有本體的復(fù)用，本研究僅考慮復(fù)用相關(guān)本體中的屬性，而不再進(jìn)行類的復(fù)用。此外，由于目前不良反應(yīng)領(lǐng)域已有較成熟、權(quán)威的規(guī)范化詞表，本研究在構(gòu)建本體時將會參考利用這些詞表來減少重復(fù)性工作，簡化本體構(gòu)建的過程。

現(xiàn)今，喹諾酮類藥品已發(fā)展至第四代，且相應(yīng)的子類分別按照這四代藥品進(jìn)行劃分。參考《抗菌藥物治療學(xué)》《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》《國家基本藥物目錄》等，匯總整理得到四代喹諾酮類藥品共164種，類的最底層（葉子節(jié)點(diǎn)）為藥品通用名。

對于不良反應(yīng)癥狀類，WHO不良反應(yīng)術(shù)語集（WHO Adverse Reactions Terminology，WHOART）結(jié)構(gòu)簡潔易懂，術(shù)語集中主要記錄了ADR名稱，使用時較便利；同時，在我國已應(yīng)用多年，不良反應(yīng)報告者和監(jiān)測人員對其相對比較熟悉[16]，其中包含的術(shù)語是世界上最受認(rèn)可的ADR術(shù)語[17]。因此，不良反應(yīng)癥狀這一類，考慮到本體的可擴(kuò)展性，將以WHOART（2015年中文更新版）中收錄的術(shù)語為基礎(chǔ)，并參照藥品說明書中的實際記錄情況，及結(jié)合如監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）等其他的不良反應(yīng)詞表對其進(jìn)行不斷地調(diào)整與補(bǔ)充。

WHOART的層級結(jié)構(gòu)較為細(xì)致，共分為4級，分別是系統(tǒng)器官分類（System Organ Classes，SOC）、高位語（High Level Terms，HLT）、首選術(shù)語（Preferred Terms，PT）以及收錄術(shù)語（Included Terms，IT），SOC為最高層級，其下位類分別為HLT、PT和IT。在WHOART中，PT是對單一醫(yī)學(xué)概念進(jìn)行獨(dú)特表達(dá)的專用術(shù)語，可用于對不良反應(yīng)術(shù)語進(jìn)行表征和區(qū)分，IT是PT的同義描述。在本研究中，擬構(gòu)建的本體不良反應(yīng)癥狀類采用WHOART中從SOC至PT的層級結(jié)構(gòu)，IT不作為單獨(dú)的層級，而作為其對應(yīng)PT的同義詞出現(xiàn)。

對于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度類，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部于2017年發(fā)布了常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0中英文版本[18]，包含836個不良事件術(shù)語，這些術(shù)語均源自MedDRA的低位語，同時也針對每個不良事件進(jìn)行了嚴(yán)重程度（1～5級）的劃分。本研究將以這5級嚴(yán)重程度的劃分為基礎(chǔ)建立不良反應(yīng)嚴(yán)重程度類，并將不良反應(yīng)癥狀與其對應(yīng)的嚴(yán)重程度之間建立關(guān)系。

對于不良反應(yīng)發(fā)生頻率類，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（Council for International Organization of Medical Science，CIMOS）推薦使用下述5個術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率[19]：十分常見（≥10%）、常見（≥1%，＜10%）、偶見（≥0.1%，＜1%）、罕見（≥0.01%，＜0.1%）、十分罕見（＜0.01%）。本研究將參考這種劃分方式，同時在構(gòu)建過程中對各個術(shù)語在藥品說明書中的同義描述進(jìn)行不斷總結(jié)，并納入本體。

對于藥品劑型類及給藥途徑類，參考中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會（以下簡稱“衛(wèi)健委”）發(fā)布的《國家基本藥物目錄（2018年版）》及《藥物制劑學(xué)》等相關(guān)材料進(jìn)行整理歸納，其中藥品劑型類下分為口服劑型、注射劑型、外用劑型和其他劑型4個子類，這4個子類共包含56種劑型。

對于不良反應(yīng)發(fā)生人群、不良反應(yīng)緩解方式、藥品禁忌人群3個大類中包含的子類，需要依據(jù)藥品說明書中“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”3個字段的實際記錄情況進(jìn)行整理，并將其歸類后納入至本體。

1.3 構(gòu)建本體的屬性

在明確不良反應(yīng)本體的框架和基本層次結(jié)構(gòu)后需定義類的屬性關(guān)系，本體中類的屬性包括對象屬性（object property）和數(shù)值屬性（datatype property）。其中對象屬性描述的是類之間的關(guān)系，數(shù)值屬性描述的是類的固有屬性，描述了概念的本質(zhì)特征，數(shù)值屬性對于理解領(lǐng)域內(nèi)概念的內(nèi)涵，揭示領(lǐng)域知識具有不可替代的作用[9]。此外，本體中的注釋屬性（annotation property）屬于元數(shù)據(jù)，即用于描述數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)，可用來解釋本體中的類、屬性等。

對于對象屬性，在分析本體中這9個類之間的聯(lián)系，以及參考已有OAE本體、RxNorm等知識組織系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，本研究構(gòu)建了8個對象屬性，各屬性的定義域、值域及復(fù)用情況見表1。

表1 喹諾酮類藥品不良反應(yīng)本體的對象屬性

對于數(shù)值屬性，通過對不良反應(yīng)領(lǐng)域知識進(jìn)行分析，除了包括概念同義詞以外，還可依據(jù)本研究復(fù)用的規(guī)范化詞表中的實際記錄情況來進(jìn)行補(bǔ)充。例如，對于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度類，CTCAE 5.0英文版中同時收錄了不良事件術(shù)語對應(yīng)的NCIt Code、NCIt PT、NCIt Definition、MedDRA TermType等數(shù)據(jù)項，但涵蓋的術(shù)語量僅為MedDRA中很少的一部分。為了最大程度地促進(jìn)本體或術(shù)語集的交互，本研究將利用相同的方法分別實現(xiàn)WHOART與MedDRA 22.0版本及CTCAE 5.0版本的術(shù)語映射；對于映射成功的WHOART中的PT術(shù)語，將這些術(shù)語對應(yīng)的MedDRA Code及NCIt Code作為不良反應(yīng)癥狀類術(shù)語的數(shù)值屬性，對應(yīng)的NCIt Definition則作為注釋納入本體。本研究共構(gòu)建15個數(shù)值屬性，各數(shù)值屬性的含義及賦值類別見表2。

表2 喹諾酮類藥品不良反應(yīng)本體的數(shù)值屬性

2 不良反應(yīng)本體構(gòu)建結(jié)果

喹諾酮類藥品種類十分豐富，相應(yīng)地本體所涉及的藥品種類繁多，工作量巨大。衛(wèi)健委發(fā)布的《國家基本藥物目錄》作為政府舉辦的基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和其他各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備與使用藥物的依據(jù)，參考我國疾病譜變化、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測評價等因素每3年調(diào)整一次，其中涵蓋的藥物不僅能夠適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，而且是臨床首選、優(yōu)先使用的一線藥物[20]。因此，本研究將以《國家基本藥物目錄（2018年版）》中收錄的喹諾酮類藥品為例，從國家藥監(jiān)局網(wǎng)站、藥智網(wǎng)等獲取相關(guān)藥品的說明書，據(jù)此完成本體中相關(guān)屬性的建立。

此外，國際化資源標(biāo)識符（Internationalized Resource Identifiers，IRI）作為本體在世界范圍內(nèi)的唯一標(biāo)識符[21]，促進(jìn)了本體間的交互及復(fù)用。本研究在本體構(gòu)建之初便對本體中概念的IRI進(jìn)行設(shè)定，統(tǒng)一采用“ADR+六位數(shù)字”的形式進(jìn)行表示，且六位數(shù)字從000001開始依次遞增。

2.1 不良反應(yīng)本體中類的構(gòu)建情況

依據(jù)前文介紹的本體框架及整理歸納后的各個類涉及的概念，參照藥品說明書的實際記錄情況，在Protégé中可逐層創(chuàng)建子類，本體類的樹狀結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2 不良反應(yīng)本體類的樹狀結(jié)構(gòu)

其中，對于不良反應(yīng)癥狀類中概念的命名，由于WHOART中SOC術(shù)語的命名不能體現(xiàn)描述的是藥品不良反應(yīng)，所以在本體中，SOC術(shù)語后統(tǒng)一加“-ADR”；考慮到WHOART中PT術(shù)語中會包含HLT術(shù)語，為了便于區(qū)分和構(gòu)建屬性，本體中HLT術(shù)語后統(tǒng)一加“[HLT]”，PT術(shù)語的命名則保持不變。除此之外，在WHOART中，部分PT術(shù)語無對應(yīng)的HLT術(shù)語，而直接與SOC術(shù)語對應(yīng)；在本體中，針對此類術(shù)語在每個SOC下新建一個類，其命名為“SOC名稱-ADR[無HLT]”，該類的子類術(shù)語為該SOC層級下無HLT術(shù)語的PT術(shù)語。以“丙酮酸降低”為例，其各上位類在本體中的命名情況如圖3所示。

圖3 “丙酮酸降低”各上位類的命名情況

2.2 不良反應(yīng)本體中屬性的構(gòu)建情況

在利用藥品說明書分析藥品與不良反應(yīng)之間的關(guān)系時，為縮短本體構(gòu)建周期，本研究使用Python的Jieba分詞來對說明書中的“不良反應(yīng)”字段進(jìn)行切分，同時參考WHOART構(gòu)建自定義詞典導(dǎo)入Jieba以提高分詞準(zhǔn)確率；考慮到藥品說明書中某些癥狀詞可能不被WHOART收錄，因此在經(jīng)過Jieba分詞后還須結(jié)合人工對分詞結(jié)果審核，并將未被收錄的術(shù)語參考相關(guān)術(shù)語集納入本體。

對于不良反應(yīng)癥狀類，前期通過將WHOART與MedDRA及CTCAE進(jìn)行映射，共建立2 020個癥狀類術(shù)語的數(shù)值屬性MedDRA Code；將256個癥狀類術(shù)語與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度類建立對象屬性，并建立了256個術(shù)語的數(shù)值屬性NCIt Code。以“發(fā)熱”為例，在Protégé上可對構(gòu)建完成的屬性進(jìn)行修改、瀏覽，如圖4所示。其中，發(fā)熱的英文翻譯為fever，在MedDRA中對應(yīng)術(shù)語的編碼為10037660，在NCIt中對應(yīng)術(shù)語的編碼為C143485，在WHOART中的編碼為725；同義詞包括體溫升高、發(fā)燒、發(fā)熱反應(yīng)等；當(dāng)發(fā)熱作為不良事件時，可表現(xiàn)為1～5級的嚴(yán)重程度。此外，對于藥品說明書中并未在本體中出現(xiàn)的癥狀詞如納差等，參考其英文翻譯及MedDRA等相關(guān)詞表，結(jié)合專家意見，將其補(bǔ)充至不良反應(yīng)癥狀類相關(guān)術(shù)語的同義描述中。本體中新納入58個癥狀類術(shù)語的同義描述。

對于藥品類，依據(jù)藥品說明書的實際記錄情況即可在本體中將喹諾酮類藥品和對應(yīng)的不良反應(yīng)癥狀建立對象屬性。需要注意的是，有的藥品說明書中還會記錄不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，對于此類同時描述“藥品-不良反應(yīng)癥狀-不良反應(yīng)發(fā)生頻率”2個以上實體之間的關(guān)系，本研究參考Hong等[14]在構(gòu)建ODAE（Ontology of Drug Adverse Events）時的經(jīng)驗，將多個對象屬性連接來描述這些實體間的關(guān)系。以“腹瀉”這一癥狀為例，其在本體中構(gòu)建的對象屬性如圖5所示。

圖4 癥狀類術(shù)語—發(fā)熱的屬性示例

圖5 鹽酸左氧氟沙星片與腹瀉之間的對象屬性

以第三代喹諾酮類藥品鹽酸左氧氟沙星片為例，其對象屬性及數(shù)值屬性構(gòu)建情況如圖6所示。其中，注釋部分的Reference表示藥品說明書的來源，點(diǎn)擊網(wǎng)址即可鏈接到相應(yīng)藥品的藥品說明書界面；同時本研究所構(gòu)建的本體在將藥品與不良反應(yīng)癥狀進(jìn)行關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上，還描述了藥品說明書中記錄的藥品發(fā)生此不良反應(yīng)時的發(fā)生頻率、緩解方式、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度等，對實體間語義關(guān)系的描述較為細(xì)致。此外，通過選擇圖6中屬性右側(cè)的“@”來添加注釋描述不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)途徑，如圖6（a）中的厭食是通過臨床試驗患者對左氧氟沙星的綜合暴露發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，圖6（b）中的肝衰竭是通過上市后的使用發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。

對于不良反應(yīng)發(fā)生頻率類，將頻率的百分比作為數(shù)值屬性進(jìn)行描述，同時在本體構(gòu)建過程中將藥品說明書中出現(xiàn)的同義描述納入本體；以“十分罕見”為例，其表示的發(fā)生頻率百分比為“＜0.01%”，藥品說明書中的同義描述包括極少數(shù)患者、非常罕見等，詳見圖7。

圖6 鹽酸左氧氟沙星片的對象屬性及數(shù)值屬性（部分）

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生頻率類術(shù)語—十分罕見的屬性示例

2.3 不良反應(yīng)本體的可視化展示

Protégé中提供的OntoGraf可視化插件可實現(xiàn)本體語義關(guān)系的圖形化展示，圖8為本研究所構(gòu)建的不良反應(yīng)本體的OntoGraf圖。其中，不同類型的線條代表了不同類型的語義關(guān)系，實線指向該類的子類，如不良反應(yīng)癥狀包含胃腸疾病類不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病類不良反應(yīng)等多個下位類；虛線表示類與類之間存在語義關(guān)系，箭頭由定義域指向值域，如喹諾酮類藥品與不良反應(yīng)癥狀之間具有語義關(guān)系，該語義關(guān)系的定義域為藥品，值域為不良反應(yīng)癥狀。

3 討論

本研究構(gòu)建了同時包含喹諾酮類藥品和不良反應(yīng)的本體，并對它們之間的邏輯關(guān)系進(jìn)行定義與描述，克服了以往不良反應(yīng)詞表缺乏明確的邏輯推理與分類結(jié)構(gòu)，難以進(jìn)行自動檢索、計算分析與聚合的缺點(diǎn)[22]。該本體同時還將藥品不良反應(yīng)的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等引入關(guān)系中，語義關(guān)系揭示的較為細(xì)致，有助于促進(jìn)藥品不良反應(yīng)的系統(tǒng)查詢，并為進(jìn)一步藥品不良反應(yīng)知識的采集、梳理、表示和利用奠定基礎(chǔ)。

圖8 不良反應(yīng)本體關(guān)系展示的OntoGraf圖

當(dāng)然本研究還存在一定的局限性。如本體構(gòu)建過程中概念及屬性的提取大多由手工創(chuàng)建，費(fèi)時費(fèi)力，可能會出現(xiàn)因主觀判斷造成的一些錯誤結(jié)論，同時也并未對構(gòu)建完成的本體的性能和質(zhì)量進(jìn)行客觀有效的評價。未來本研究將細(xì)化WHOART中收錄的ADR術(shù)語，并將中國本地術(shù)語與其進(jìn)行融合，同時也將進(jìn)行更加深入的研究和擴(kuò)展，如利用該本體進(jìn)行不良反應(yīng)的知識發(fā)現(xiàn)；此外，考慮將真實世界中藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)納入該本體，擴(kuò)展本體的覆蓋范圍。

4 結(jié)論

本文構(gòu)建了同時包含喹諾酮類藥品和不良反應(yīng)癥狀的喹諾酮類藥品不良反應(yīng)領(lǐng)域本體，通過系統(tǒng)收集相關(guān)藥品的藥品說明書，將其中的知識概念進(jìn)行語義關(guān)聯(lián)，知識表達(dá)精準(zhǔn)完整，語義關(guān)系揭示細(xì)致，以期能夠夠為大規(guī)模藥品不良反應(yīng)本體及其他領(lǐng)域本體的構(gòu)建提供借鑒；此外，該本體也將面向醫(yī)師與患者，為臨床中該類藥品的合理使用提供參考。