齊雪婷，馬志剛，盧守燕，趙慧，錢 睿，黃軍悅

(甘肅省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

近年來，血液透析(HD)技術(shù)不斷成熟與完善，HD患者的生命得以延長，但維持性血液透析(MHD)患者心腦血管疾病的發(fā)生率及病死率仍較高，這嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期。而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)又是導(dǎo)致HD患者發(fā)生心腦血管疾病的主要原因，也是導(dǎo)致患者病死率增高的重要原因。全段甲狀旁腺激素(iPTH)高的患者總病死率及心血管病死率明顯升高[1]。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者伴SHPT的發(fā)生率不斷增加[2]。因此，盡早治療MHD并發(fā)的SHPT可改善MHD患者的生存質(zhì)量和預(yù)后[3]。隨著新藥開發(fā)和臨床研究實(shí)踐的不斷深入，西那卡塞于2015年在我國上市，該藥為鈣敏感受體激動(dòng)劑(CaSR)，不但顯著降低患者iPTH和血清鈣、磷，而且可改善患者預(yù)后，減少手術(shù)切除甲狀旁腺的比例[4]。骨化三醇是傳統(tǒng)用于SHPT的經(jīng)典藥物，但對于高鈣、鈣磷乘積大于55 mg2/dl2的患者作用受限[5]，而隨著鈣敏感受體激動(dòng)劑西那卡塞的問世，使許多重度甲狀旁腺亢進(jìn)的患者通過非手術(shù)治療就可取得較好的療效[4]。本研究旨在采用西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇對MHD伴SHPT的患者進(jìn)行治療，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2015年11月至2017年1月在我院血液凈化中心行MHD伴SHPT的76例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均同意參加本研究；②行HD治療3個(gè)月以上且規(guī)律HD；③年齡在18～65歲；④HD時(shí)血流量220～300 ml/min；⑤無殘存腎功能；⑥均符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月合并感染性疾病者；②對西那卡塞及其成分有過敏現(xiàn)象者；③原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者；④重度肝功能不全者；⑤預(yù)期壽命不超過6個(gè)月者；⑥血清鈣濃度<2.10 mmol/L。將76例患者隨機(jī)分為兩組，每組各38例。兩組在性別、年齡、透析齡等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。兩組基線期Hb、Alb、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、尿素清除率(URR)、血清鈣、磷、鈣磷乘積及全段甲狀旁腺激素(iPTH )水平方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1 。所入組的患者在治療過程中均常規(guī)服用降壓藥、促紅細(xì)胞生成素、鐵劑等藥物，分別比較治療6月后對SHPT的治療效果。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 觀察組為西那卡塞組，給予鹽酸西那卡塞(蓋平，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，進(jìn)口藥品注冊證號 H20140508)口服，初始劑量為25 mg/d，餐后整片吞服，之后每3周調(diào)整1次劑量，最大劑量不超過75 mg/d。對照組為西那卡塞聯(lián)合骨化三醇，在對照組的基礎(chǔ)上加服骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150011)0.25 μg/d，之后每3周調(diào)整1次劑量，最大不超過0.5 μg/d。兩組均采用低磷飲食，均給予碳酸氫鹽透析，常規(guī)低分子肝素抗凝，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L。

1.3隨訪觀察 隨訪觀察6個(gè)月。治療前和治療后6個(gè)月分別化驗(yàn)血常規(guī)、生化全項(xiàng)、iPTH。監(jiān)測指標(biāo)均送我院檢驗(yàn)科行常規(guī)化驗(yàn)。并計(jì)算鈣磷乘積及Kt/V、URR值。

1.4療效評價(jià) 根據(jù)治療前后6個(gè)月患者的血清iPTH水平變化幅度進(jìn)行效果評價(jià)[7]，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后，血清iPTH水平下降幅度≥75%；②有效：治療后，血清iPTH水平下降幅度25%～74%；③無效：治療后，血清iPTH水平下降幅度<25%或出現(xiàn)升高。以“顯效”和“有效”的例數(shù)占本組總例數(shù)的比例計(jì)算臨床有效率。

2 結(jié) 果

2.1血Hb、Alb、BUN，SCr、Kt/V及URR的比較 治療后，兩組患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP的比較 治療后，兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP較治療前比較明顯下降(P<0.05)；治療后，觀察組血鈣高于對照組(P<0.05)；治療后，觀察組ALP水平下降較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平變化

表3 兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP變化

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3臨床有效率比較 觀察組有效率顯著高于治療組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組療效比較[例(%)]

2.4不良反應(yīng) 兩組均有患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。對照組應(yīng)用西那卡塞的過程中，發(fā)現(xiàn)血清鈣明顯降低，2例SHPT患者因嚴(yán)重低鈣調(diào)整西那卡塞劑量。另外有3例出現(xiàn)胃腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，2例胃腸道不適緩解，1例不能耐受退出。觀察組有2例出現(xiàn)腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，或減少服藥劑量，均緩解。

2.5退出病例 對照組1例因不能耐受胃腸道不適，自行退出。觀察組無退出病例。

3 討 論

近年來，慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)成為腎臟病界關(guān)注的熱點(diǎn)問題，其臨床表現(xiàn)為礦物質(zhì)代謝異常、骨異常、臨床化驗(yàn)指標(biāo)的異常，該綜合征主要是與骨折、心血管事件及病死率相關(guān)的心血管鈣化的臨床綜合征。其心血管鈣化被列為CKD-MBD管理的重要內(nèi)容，因?yàn)樾难茆}化與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[8]。慢性腎衰竭致高血磷、低血鈣及活性維生素D產(chǎn)生的減少，繼而促使甲狀旁腺分泌更多的PTH而致SHPT，SHPT則可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管鈣化而使這部分患者病死率明顯增加[9]，故早期糾正SHPT可延長MHD患者的生存時(shí)間。目前，SHPT治療的方法有3種：藥物、手術(shù)及介入。藥物治療主要以活性維生素D及其類似物為主。骨化三醇是活性VitD制劑的代表藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，是治療SHPT的重要藥物。該藥物不僅有利于SHPT相關(guān)骨病的治療，同時(shí)也有利于SHPT所致其他臟器損害的治療。其作用的機(jī)制主要是通過模擬內(nèi)源性維生素作用于全身維生素受體(vitamin D receptor，VDR)，激活甲狀旁腺的VDR，從而導(dǎo)致PTH合成減少。由于機(jī)體內(nèi)VDR的作用靶點(diǎn)較多可增加腸道對鈣磷的吸收，易引起高鈣血癥和高磷血癥。故對于輕度SHPT或中-重度SHPT患者維持治療階段可給予活性維生素小劑量應(yīng)用[10]，但對于高鈣、高磷、高iPTH的這部分患者，活性維生素D的使用明顯受到了限制。隨著新藥的不斷研發(fā)，西那卡塞作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的鈣敏感受體(CaSR)激動(dòng)劑應(yīng)用于治療MHD伴SHPT的患者中，該藥物可直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞膜上的CaSR，激活CaSR的活性，增加其敏感性，模擬高血鈣的環(huán)境，進(jìn)而抑制PTH的合成和分泌[11]。有研究證實(shí)西那卡塞通過抑制異常增殖的甲狀旁腺細(xì)胞而使肥大的甲狀旁腺體積縮小，使患者不用行切除甲狀旁腺的手術(shù)而達(dá)到預(yù)期的療效[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13-16]，西那卡塞治療MHD伴SHPT，可有效降低患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、甲狀旁腺體積及全因病死率。另有研究證實(shí)[17]，長期使用西那卡塞與降低腹主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展有關(guān)聯(lián)，適當(dāng)?shù)拟}磷水平可降低MHD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。此外，Evolve實(shí)驗(yàn)表明，西那卡塞可降低MHD患者中老年人死亡和重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究采用單純使用西那卡塞和西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT，治療后，兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP較治療前比較明顯下降(P<0.05)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)對照組應(yīng)用西那卡塞的過程中，發(fā)現(xiàn)血清鈣明顯降低，2例患者因嚴(yán)重低鈣而調(diào)整西那卡塞劑量。治療后對照組血鈣低于對照組(P<0.05)，提示西那卡塞可有效降低血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP，但較易引起低鈣血癥。ALP水平在臨床上可作為一種生物標(biāo)志物，代表骨形成的強(qiáng)度和個(gè)體患者可能的鈣需求[19]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組ALP水平下降較對照組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示西那卡塞在降低iPTH的同時(shí)也降低了ALP，ALP水平下降，可能提示MHD患者從中可獲益。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率顯著高于治療組(P<0.05)，這與王垚等的報(bào)道一致[20]。本研究的結(jié)果與國內(nèi)外西那卡塞可降低MHD患者血鈣、血磷、iPTH及鈣磷乘積的結(jié)果是一致的[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后的腎功能(BUN、SCr)及HD的充分性(Kt/V、URR)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明西那卡塞聯(lián)用小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT并未影響患者的殘存腎功能和透析的充分性，也未增加其不良反應(yīng)，這主要可能是因?yàn)槲髂强ㄈ麥p少了iPTH的合成和分泌，而骨化三醇的小劑量使用減少了腸道對鈣磷吸收而降低了高鈣血癥的發(fā)生率，兩者作用相互彌補(bǔ)，有效避免了繼發(fā)性高鈣血癥，降低了發(fā)生轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。另外，從不良反應(yīng)方面分析，對照組應(yīng)用西那卡塞的過程中，血清鈣明顯降低，部分SHPT患者因嚴(yán)重低鈣調(diào)整西那卡塞劑量。還有3例出現(xiàn)胃腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，2例胃腸道不適緩解，1例不能耐受退出。觀察組有2例出現(xiàn)腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥或減少服藥劑量，均緩解。由此可見，觀察組安全性相對較好。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT，可有效降低血磷、iPTH及ALP水平,卻不影響血鈣，且對HD本身沒有不良反應(yīng)，安全性較高、無創(chuàng)，使很多患者免除了切除甲狀旁腺切除手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。本研究樣本量小，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT的遠(yuǎn)期確切療效還需更多的、大樣本研究來證實(shí)。