1.廣東省天河區(qū)中醫(yī)院，廣東 廣州 510000；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510000

重癥肺炎是內(nèi)科常見(jiàn)危重癥之一，常因合并缺血、缺氧、再灌注損傷、酸堿異常等，較易并發(fā)胃腸功能障礙(Gastrointestinal dysfunction，GIDF)[1]。GIDF狀態(tài)下腸道粘膜受損，屏障功能減弱，失去對(duì)腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素的隔離作用，導(dǎo)致腸道外組織器官受其侵襲，釋放大量炎癥因子，繼而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒血癥，甚或?qū)е露嗥鞴俟δ苷系K綜合征，從而增加了疾病的死亡率[2]。因此，在重癥肺炎早期，有效地控制炎癥反應(yīng)，盡快地修復(fù)損傷的胃腸黏膜，保護(hù)胃腸功能，對(duì)重癥肺炎的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。針對(duì)GIDF，目前治療主要采用促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道菌群及導(dǎo)瀉等方法，雖有一定的作用，但效果一般，尚需更多手段干預(yù)[3]。中醫(yī)藥在防治改善重癥肺炎患者GIDF方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。調(diào)腸方是臨床經(jīng)驗(yàn)方，清腑調(diào)腸之中寓以補(bǔ)中健脾之效，具有攻補(bǔ)兼施的組方特點(diǎn)。為此，通過(guò)研究其輔助治療重癥肺炎合并GIDF，為中醫(yī)藥干預(yù)重癥肺炎提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2019年1月在天河區(qū)中醫(yī)院ICU符合標(biāo)準(zhǔn)的重癥肺炎伴GIDF患者62例為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組與觀察組,每組31例。其中，對(duì)照組男16例,女15例，年齡50～85歲，平均(72.89±11.43)歲,病程(6.31±4.23)d。觀察組男14例,女17例,年齡48～84歲，平均(71.53±10.64)歲,病程(5.92±4.57)d。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 重癥肺炎診斷參照2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/胸科學(xué)會(huì)發(fā)布的《重癥社區(qū)獲得性肺炎標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行擬定[4]。主要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸功能低下，依靠機(jī)械輔助通氣；②感染性休克，依靠升壓藥維持血壓。次要標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙；②T<36℃；③呼吸頻率>30次/min；④胸部CT提示病變累及多肺葉；⑤OI<250mmHg；⑥WBC<4×109/L；⑦PLT<100×109/L；⑧氮質(zhì)血癥，BUN>14.3mmol/L；⑨血壓過(guò)低，依靠補(bǔ)液復(fù)蘇。符合主要標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)或次要標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)及以上者即可診斷。

GIDF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的《急性胃腸損傷》[5]進(jìn)行擬定：合并腹脹、腹痛、便秘、胃潴留、麻痹性腸梗阻、腸鳴音減弱或消失超過(guò)24h等1項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且胃腸功能評(píng)分≥1分；年齡>18歲，性別不限；患者或監(jiān)護(hù)人自愿參加，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肺結(jié)核、肺纖維化及肺惡性腫瘤者；胃腸疾病、胃腸道腫瘤等導(dǎo)致其他原發(fā)性胃腸功能障礙者；不能耐受或不配合鼻飼者；凝血功能障礙者；完全性腸梗阻者；對(duì)藥物過(guò)敏者。

1.5 治療方法 兩組均予敏感抗生素抗感染，液體療法、營(yíng)養(yǎng)支持及糾正水電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥治療，必要時(shí)根據(jù)病情予循環(huán)、呼吸支持和腎臟替代治療[6]。對(duì)照組予枸櫞酸莫沙必利治療(新絡(luò)納，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031110，規(guī)格：每片5mg)每次5mg，碾碎鼻飼，每日3次。觀察組給予調(diào)腸方每日1劑，早晚兩次鼻飼。藥用：生大黃10g，厚樸15g，枳殼10g，炙甘草6g，黃芪50g，黨參30g，茯苓10g，白術(shù)10g，木香10g，玄明粉10g，生地15g，玄參10g，牛膝10g。中藥飲片統(tǒng)一由本院中藥房提供，每劑中藥連續(xù)煎煮兩次，每次取湯汁約200mL，混合后分兩次(上午、下午)鼻飼，每次約200mL，每日1劑。兩組均連續(xù)治療7d。

1.6 觀察指標(biāo) 分別于治療前后進(jìn)行多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)評(píng)分、臨床肺部感染評(píng)分(Clinical pulmonary infection score,CPIS)和胃腸功能障礙評(píng)分(Gastrointestinal dysfunction score,GIDS)[6-8]；CPIS主要評(píng)估WBC計(jì)數(shù)、體溫、氧合指數(shù)，氣道分泌物、X線(xiàn)片肺部情況，最高得分12分。GIDS參照《重修“95廬山會(huì)議”MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[8]。①0分：腸鳴音正常，無(wú)腹脹癥狀；②1分：腸鳴音減弱，輕度腹脹；③2分：腸鳴音近乎消失伴腹內(nèi)壓升高，高度腹脹；④3分：應(yīng)激性潰瘍出血、麻痹性腸梗阻、急性胰腺炎、非結(jié)石性急性膽囊炎。測(cè)定兩組治療前后胃液pH值：禁食2h后，夾閉胃管30min，用無(wú)菌注射器抽取胃管中段胃液約5mL，送檢驗(yàn)科測(cè)pH值。禁食8h后，抽取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、血清胃泌素(Serum gastrin，GAS)、胃動(dòng)素(Motilin，MTL)水平；采用分光光度法檢測(cè)二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)水平。

1.7 療效評(píng)定 根據(jù)治療前后胃腸功能評(píng)分判定[9]，顯效：治療后，胃腸功能障礙評(píng)分減少≥3分；有效：治療后評(píng)分減少≥1分；無(wú)效：治療后評(píng)分無(wú)減少，甚至加重，即評(píng)分較治療前增加。總有效率(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為90.32%，對(duì)照組為64.52%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后MODS、CPIS、GIDS評(píng)分及胃液pH值比較 兩組治療前MODS、CPIS、GIDS評(píng)分與胃液pH值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組MODS、CPIS、GIDS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，而胃液pH值則顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組MODS、CPIS、GIDS評(píng)分及胃液pH值比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α含量比較 兩組治療前血清hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α含量水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α血清含量水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α含量比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

2.4 兩組治療前后血清GAS、MTL、DAO含量比較 兩組治療前GAS、MLT、DAO含量水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組GAS、DAO血清含量顯著低于對(duì)照組，而MTL含量水平則高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清GAS、MTL、DAO含量比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

3 討論

重癥肺炎時(shí)除原微生物的直接侵害外，嚴(yán)重感染及休克狀態(tài)可使患者氣體交換功能受阻，引起低氧血癥、酸中毒、內(nèi)毒素釋放，導(dǎo)致腸道黏膜缺血缺氧或微血管內(nèi)皮損傷，大量炎癥介質(zhì)的釋放，作用于腸壁神經(jīng)叢，使神經(jīng)功能紊亂，致使腸道蠕動(dòng)減少甚或停止，而出現(xiàn)胃腸脹氣、腸鳴音減弱甚或消失、停止排氣排便、便秘或腹瀉、嘔吐、消化道出血甚或腸麻痹、腸梗阻等GIDF癥狀[10]。同時(shí)腸道菌群失調(diào)，腸黏膜屏障作用破壞，腸道內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素大量釋放，移位致腸道外組織器官，而反過(guò)來(lái)胃腸動(dòng)力障礙則又加重了細(xì)菌的繁殖和內(nèi)毒素移位，最終可誘發(fā)SIRS、MODS，嚴(yán)重影響患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。有研究表明，至少有一半的重癥肺炎患者因GIDF導(dǎo)致MODS發(fā)生，致使住院時(shí)間延長(zhǎng)，GIDF是重癥肺炎患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。由此可見(jiàn)重癥肺炎、GIDF和MODS三者之間密不可分，對(duì)于重癥肺炎合并GIDF的患者，在使用敏感抗生素的同時(shí)，應(yīng)注意保護(hù)胃腸道粘膜，促進(jìn)胃腸動(dòng)力的恢復(fù)及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡等綜合治療。

中醫(yī)學(xué)對(duì)重癥肺炎合并GIDF病機(jī)原理可以追溯到“肺與大腸相表里”中醫(yī)基礎(chǔ)理論。正常生理狀態(tài)下，肺氣清肅下降，氣機(jī)調(diào)暢，并布散津液，能促進(jìn)大腸的傳導(dǎo)，有利于糟粕的排出。大腸傳導(dǎo)正常，糟粕下行，反過(guò)來(lái)也有利于肺氣的肅降。病理狀態(tài)下，若肺氣壅塞，失于肅降，氣不下行，津不下達(dá)，可引起腑氣不通，腸燥便秘。若大腸實(shí)熱，傳導(dǎo)不暢，腑氣阻滯，也可影響到肺的宣降，出現(xiàn)胸滿(mǎn)咳喘。由此可知，重癥肺炎合并GIDF中醫(yī)辨證病位在肺與大腸，與脾胃密切相關(guān)，病理因素多屬“熱”、屬“瘀”，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，以肺脾虛弱為本，以“實(shí)熱”“瘀結(jié)”為標(biāo)，因此治療應(yīng)標(biāo)本兼顧，攻邪與扶正并舉。治療以瀉下攻積、益氣健脾為法。調(diào)腸方則是在此理論基礎(chǔ)上，筆者結(jié)合臨床實(shí)踐加減而成。主要由“大承氣湯”和“四君子湯”配合大劑量黃芪等化裁，組方原則符合本病病機(jī)，臨床用于重癥肺炎合并GIDF患者的治療，獲益良多。方中以大承氣湯(生大黃、枳殼、厚樸、玄明粉)，瀉下攻積，峻下熱結(jié)，針對(duì)陽(yáng)明腑實(shí)，腸道不通實(shí)證。大承氣湯不僅能瀉下攻積，針對(duì)陽(yáng)明實(shí)證，而且研究表明，本方還能顯著縮短急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間，還能降低血清IL-6、IL-8等炎癥因子水平[12]。以四君子湯(黨參、茯苓、白術(shù)、炙甘草)益氣健脾，取“培土生金”之義?？舍槍?duì)本病患者肺脾氣虛為發(fā)病之本，且可防大承氣湯攻邪太過(guò)傷氣。大劑量黃芪，益氣健脾扶正，且補(bǔ)而不守，善行全身。研究表明黃芪皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)等主要成分對(duì)肺纖維化及肺部炎癥具有抑制作用，能有效改善AECOPD患者肺功能及全身炎性反應(yīng)，同時(shí)黃芪多糖能緩解流感病毒誘導(dǎo)的肺炎性病理?yè)p傷[13-14]。另外加入木香行氣，且研究表明川木香中含有的倍半萜類(lèi)等成分具有較好的抗炎、解痙等活性，常用于消化道疾病，胃腸蠕動(dòng)減弱，麻痹性腸梗阻的輔助治療[15]。另生地、玄參清熱涼血養(yǎng)陰，牛膝引氣血下行。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予調(diào)腸方輔助治療重癥肺炎合并GIDF患者，能夠明顯降低患者M(jìn)ODS、CPIS、GIDS評(píng)分，癥狀改善顯著。

重癥肺炎伴GIDF患者，在病原體或微生物的刺激下，誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，釋放大量炎癥因子如TNF-α、IL-6等，是引起病情進(jìn)展甚至誘發(fā)死亡重要因素。PCT是診斷和監(jiān)測(cè)細(xì)菌炎性疾病感染的重要標(biāo)志物，也是判斷炎癥活躍程度和評(píng)估病情預(yù)后的重要指標(biāo)，在重癥肺炎患者體內(nèi)顯著升高，從腸道釋放細(xì)胞因子或細(xì)菌移位可誘導(dǎo)其釋放增多[16]。hs-CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，在炎癥開(kāi)始數(shù)小時(shí)CRP就升高，48h即可達(dá)峰值，隨著病變消退，組織、結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)降至正常水平。研究表明，重癥肺炎患者血清hs-CRP水平過(guò)高提示可能預(yù)后不良[17]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，調(diào)腸方輔助治療重癥肺炎合并GIDF患者后，觀察組hs-CRP、PCT、TNF-α、IL-6血清水平均顯著降低，提示其能抑制炎癥因子釋放，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

胃腸激素分泌異常在GIDF中起著重要的作用，其中，MTL主要是一種可以引起胃腸道平滑肌收縮，加強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的激素，其分泌減少會(huì)使胃腸蠕動(dòng)減慢，排空時(shí)間延長(zhǎng)，不僅容易引起排氣障礙，消化產(chǎn)物排出受阻，還容易引起營(yíng)養(yǎng)吸收障礙。GAS是一種可以刺激胃酸分泌、促進(jìn)消化道黏膜生長(zhǎng)的激素，但過(guò)多分泌容易誘發(fā)胃腸黏膜的應(yīng)激損傷[18]。重癥肺炎狀態(tài)下，由于腸道黏膜屏障遭到破壞，處于黏膜上的DAO可以透過(guò)破損處黏膜釋放入血，其血清濃度高低可以反應(yīng)重癥肺炎患者腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)以及受損的程度；另外，胃腸內(nèi)環(huán)境酸堿性是機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，胃液pH值過(guò)高，胃液抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖的能力減弱，胃內(nèi)細(xì)菌定植、感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，若pH值過(guò)低，則容易對(duì)胃粘膜造成損傷，易誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍，引起消化道出血[19]。本研究結(jié)果表明，調(diào)腸方能顯著促進(jìn)MTL分泌，減少DAO、GAS釋放，對(duì)本已降低的胃液pH值具有提高穩(wěn)定作用，可見(jiàn)其通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素分泌及改善胃腸道酸堿環(huán)境，從而起到促進(jìn)胃腸黏膜損傷修復(fù)作用。

綜上，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，調(diào)腸方輔助治療重癥肺炎伴GIDF患者，不僅能減輕癥狀，提高臨床療效，還能抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)胃腸激素分泌及改善胃腸道酸堿環(huán)境，促進(jìn)胃腸黏膜損傷修復(fù)，而保護(hù)胃腸功能。但本研究樣本量和指標(biāo)偏少，后續(xù)需要進(jìn)一步更大規(guī)模和更深入的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究，更深入地發(fā)掘調(diào)腸方輔助治療重癥肺炎伴GIDF的機(jī)制。