葉子葳，金冬雁

·特邀綜述·

2019新型冠狀病毒及其診療與防控：回顧與展望

葉子葳，金冬雁

香港大學(xué) 李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系 生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，中國香港

2019新型冠狀病毒的暴發(fā)持續(xù)至今，導(dǎo)致了世界各地數(shù)以百萬計的感染個例，更奪去了數(shù)十萬人的生命。世界衛(wèi)生組織在2020年2月將此病毒引起的疾病定名為2019冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019，COVID-19)，而國際病毒分類委員會也將此病毒命名為SARS-CoV-2。COVID-19的典型臨床癥狀類似感冒，少數(shù)病人可發(fā)展為重癥甚至死亡。21世紀(jì)以來，人類冠狀病毒有3次大暴發(fā)，分別是2003年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)、2012年暴發(fā)的中東呼吸綜合征(MERS) 和本次的新型肺炎。自2003年以來，對SARS和MERS冠狀病毒的研究從未間斷，對其自然起源、致病機(jī)理、藥物篩選及疫苗研發(fā)等已取得一定進(jìn)展。鑒于SARS-CoV-2和SARS-CoV的基因組序列高度相似，以往對SARS-CoV的研究對深入探討SARS-CoV-2生物學(xué)特性、診斷、治療和防控有很強(qiáng)的借鑒性。文中通過回顧過往的研究進(jìn)展，對比SARS-CoV和SARS-CoV-2的生物學(xué)特性，分析當(dāng)前亟需的防控和診療措施，探討疫苗研發(fā)所面對的一些難題，并展望疫情發(fā)展趨勢及對本領(lǐng)域研究與開發(fā)的主要挑戰(zhàn)，冀為我國和全世界有效控制COVID-19疫情提供參考。

2019冠狀病毒病，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒，2019新型冠狀病毒，中東呼吸綜合征冠狀病毒，病 毒診斷，冠狀病毒疫苗，抗病毒治療

自2019年12月以來，突如其來的新型冠狀病毒肺炎疫情席卷全球。此癥主要通過人與人之間的飛沫及密切接觸傳播。其典型臨床癥狀為發(fā)熱、干咳、呼吸困難、頭痛和肺炎。少數(shù)患者可發(fā)展為重癥，因肺泡損傷而引起進(jìn)行性呼吸衰竭，甚至死亡[1]。截止2020年3月24日，全國累計有超過8.2萬個確診病例，其中包括3 200多個死亡病例；而國外的確診和死亡病例數(shù)則超過30萬例和1.3萬例。截止2020年4月21日，全球累積確診和死亡超過244萬例和17萬例。2020年1月底，世界衛(wèi)生組織(WHO)將新型冠狀病毒的暴發(fā)定義為“國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，隨后又在3月11日宣布新型冠狀病毒疫情構(gòu)成全球大流行。2020年2月WHO將新型冠狀病毒引發(fā)的疾病正式命名為COVID-19，而國際病毒分類委員會則將原先的2019新型冠狀病毒(2019-nCoV) 正式命名為SARS-CoV-2。面對猝不及防的疫情，我國學(xué)者迅速分離出該病毒并對其進(jìn)行了測序，及時在國際上共享了新病毒序列并迅速開展相關(guān)的研究。除了隔離已感染的病人并搶救重癥患者，有效遏制SARS-CoV-2的傳播，研發(fā)安全有效 的抗病毒藥物和疫苗將是下一步所面臨的最大挑戰(zhàn)。

冠狀病毒最早發(fā)現(xiàn)于鳥類和哺乳動物[2]，是一類有包膜的單股正鏈RNA病毒，可在人及各種動物中引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3-5]。它可以分為α、β、γ和δ四個不同的屬。在過去近20年中，世界上曾有3次較大規(guī)模的人類冠狀病毒流行，包括2003年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)、2012年暴發(fā)的中東呼吸綜合征(MERS) 和近期暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。這3種病毒都屬于β冠狀病毒，且傳染性和致病性較強(qiáng)。除此之外常見的人類冠狀病毒還有229E、NL63、OC43和HKU1，能引起普通感冒，又稱為社區(qū)獲得性人類冠狀病毒。229E和NL63均屬α冠狀病毒，而OC43和 HKU1屬β冠狀病毒[3-5]。2003年以來對于人類冠狀病毒的研究有所加強(qiáng)，涉及其動物溯源、跨種傳播、致病機(jī)理、與細(xì)胞相互作用、感染與免疫、抗病毒藥物及疫苗研發(fā)等各個領(lǐng)域。由于SARS-CoV-2和SARS-CoV高度同源[6]，而且SARS-CoV-2的某些特點(diǎn)與社區(qū)獲得性人類冠狀病毒也有相類似的一面，所以以往對各種人類冠狀病毒的研究結(jié)果對SARS-CoV-2都有一定的參考價值。本文結(jié)合我們已知的對冠狀病毒的認(rèn)識，以SARS-CoV-2的全基因組序列為依據(jù)，比較及分析SARS-CoV-2的生物學(xué)特征，并就其防控、診療及疫苗研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)提出意見和建議。

1 SARS-CoV-2的生物學(xué)特性

1.1 形態(tài)結(jié)構(gòu)和序列特點(diǎn)

冠狀病毒分類上屬于巢病毒目、冠狀病毒科(下分為冠狀病毒亞科和環(huán)曲病毒亞科)。其基因組大小在26 000至32 000個堿基對之間，是基因組規(guī)模最大的一類RNA病毒。在電子顯微鏡下，我們可以看到冠狀病毒呈圓球狀，或者橢圓形，上面有規(guī)則排列的囊狀膠原蛋白，看起來像是中世紀(jì)歐洲帝王的皇冠——“冠狀病毒”因此得名[4]。冠狀病毒粒子形狀并不規(guī)則，直徑約60–220 nm。在結(jié)構(gòu)上，該病毒的囊膜是由雙層脂質(zhì)構(gòu)成并穿插膜蛋白和纖突蛋白。在病毒的內(nèi)部，分布著呈螺旋結(jié)構(gòu)的病毒RNA，與衣殼蛋白共同組成核蛋白核心[4,7]。電鏡下觀察SARS-CoV-2顆粒一般呈球形，直徑為60–140 nm。病毒顆粒有明顯的纖突，導(dǎo)致病毒顆粒呈現(xiàn)日冕狀。在人呼吸道上皮超薄切片中觀察到胞外游離的病毒顆粒，以及胞質(zhì)囊膜內(nèi)充滿病毒顆粒的包涵體。所觀察到的形態(tài)與冠狀病毒科完全相符[8]。

從結(jié)構(gòu)上看，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2這3種β冠狀病毒，在它們多順反子基因組的5′端編碼不同的非結(jié)構(gòu)蛋白(Non-structural proteins，NSP)[6]，即ORF1a和ORF1b復(fù)制酶，可被加工為不同的非結(jié)構(gòu)蛋白。緊接下來是多個結(jié)構(gòu)蛋白(Structural proteins) 的編碼區(qū)，依次是纖突蛋白(Spike，S)、包膜蛋白(Envelope，E)、膜蛋白(Membrane，M) 和核衣殼蛋白(Nucleocapsid，N)，以及多個具有組特異性的輔助蛋白(Accessory proteins) (圖1)。SARS-CoV-2的基因組是由29 891個堿基對組成，編碼9 860個氨基酸。它和SARS-CoV的核苷酸序列一致性達(dá)82%[6]。SARS-CoV的NSP1、NSP3、ORF3b、ORF6、M和N蛋白對干擾素有拮抗作用[5]，而它們在SARS-CoV-2中對應(yīng)蛋白分別有84%、76%、32%、69%、91%和94%的氨基酸序列完全相同[6]。在SARS-CoV中被證明可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活的E蛋白和ORF3a蛋白[9]，在SARS-CoV-2的對應(yīng)蛋白有高達(dá)95%和72%的氨基酸序列完全相同。SARS-CoV和SARS-CoV-2的差別主要表現(xiàn)在ORF3b、ORF8和S蛋白，特別是后兩者[6]。這3個蛋白在SARS-CoV-2中的功能，已經(jīng)成為后續(xù)研究的熱點(diǎn)。它們在SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的差異是否導(dǎo)致兩種病毒的表型差異，需要通過各種實(shí)驗進(jìn)一步驗證。

圖1 SARS-CoV、MERS-CoV-2和SARS-CoV-2的基因組構(gòu)成

SARS-CoV-2和SARS-CoV兩種病毒在感染率及致病性方面有一定差異，SARS-CoV-2感染率較高而致病性較低，推測其抑制干擾素或激活NLRP3炎癥小體導(dǎo)致病理性炎癥反應(yīng)的能力可能要比SARS-CoV稍弱。這一推斷如果得到實(shí)驗證實(shí)，可以繼續(xù)通過比較SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的幾種干擾素拮抗蛋白及炎癥小體激活蛋白的活性進(jìn)一步闡明其分子基礎(chǔ)。這幾種蛋白有些很相似[6]，如果其活性有差異可以迅速確定哪些氨基酸殘基的不同對活性有關(guān)鍵影響。另有幾個蛋白差異較大[6]，通過比較其活性可能確定SARS-CoV-2是否通過改變其中的幾種在不同組的病毒之間各不相同的輔助蛋白從而顯著提高對人類的適應(yīng)性。因此，比較SARS-CoV-2和SARS-CoV生物學(xué)特性的差異應(yīng)是本領(lǐng)域中的一個研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

1.2 復(fù)制特性

除去最基本的遺傳物質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，冠狀病毒外側(cè)還有由脂質(zhì)和糖蛋白組成的包膜。包膜的主要功能是維護(hù)病毒結(jié)構(gòu)的完整性，并參與病毒入侵宿主細(xì)胞的過程。首先包膜上的S糖蛋白識別并結(jié)合位于宿主細(xì)胞表面的受體，包膜與宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜融合，隨后病毒衣殼與遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，完成病毒侵入細(xì)胞的過程[10]。SARS-CoV-2和SARS-CoV的基因組序列高度相似，其生命史和其他大多數(shù)RNA病毒也相似，總結(jié)起來就是附著、入侵、脫殼、合成、組裝和釋放的過程(圖2)。冠狀病毒表面的S蛋白可以被宿主細(xì)胞的受體蛋白識別，進(jìn)而入侵釋放出其遺傳物質(zhì)RNA，這些RNA直接被翻譯成可被蛋白酶降解為多種NSP的多蛋白ORF1a及ORF1ab，并形成復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體(Replication-transcription complex，RTC)，負(fù)責(zé)病毒蛋白的大量轉(zhuǎn)錄和翻譯工作[11]。

很多研究證明冠狀病毒的NSP對其復(fù)制有很重要的作用[12]。十六個非結(jié)構(gòu)蛋白的已知功能總結(jié)詳見表1。除了復(fù)制，病毒的包裝和感染性依賴于它的4個結(jié)構(gòu)蛋白。S蛋白，正如前面所講的，在識別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面受體及介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合的過程中起到關(guān)鍵性作用[13]；M和E蛋白則參與了病毒包膜的形成與出芽過程，M蛋白主要是負(fù)責(zé)包膜形成[14]，而E蛋白更多地參與病毒蛋白的裝配和釋放[15]。對于N蛋白的多種不同功能，文獻(xiàn)中曾有報道[12]。已知N蛋白可與病毒基因組RNA相互纏繞形成病毒核衣殼，在病毒RNA的合成過程中發(fā)揮重要作用。一方面，它可以通過和NSP3作用來幫助RTC更好地結(jié)合到病毒的RNA基因組進(jìn)行復(fù)制；另一方面，它可協(xié)助將病毒核衣殼組裝到病毒顆粒中[12]。此外，N蛋白還可以抑制干擾素以促進(jìn)病毒的復(fù)制[16]。

理解冠狀病毒的復(fù)制特性，可為研究和發(fā)現(xiàn)病毒特異性的抗病毒藥物奠定重要基礎(chǔ)。理論上，只要有效抑制SARS-CoV-2復(fù)制周期的任何一個關(guān)鍵步驟，都可收到抑制病毒復(fù)制的效果。病毒復(fù)制需要核苷酸，采用核苷和核苷酸類似物可以競爭性抑制很多步驟，它們也可以摻入正在合成的RNA鏈，阻斷其繼續(xù)延伸。病毒復(fù)制涉及很多酶包括蛋白酶及解旋酶，抑制其活性也可阻斷病毒的生命周期，其中通過化學(xué)生物學(xué)方法篩選各種酶的抑制劑，是發(fā)現(xiàn)新的小分子抗病毒藥物的常用方法[17-18]。了解病毒復(fù)制過程中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，也可通過肽模擬技術(shù)，研究開發(fā)可抑制關(guān)鍵病毒蛋白與其他病毒或細(xì)胞蛋白相互作用的肽模擬分子(Peptide mimetics)，從而有效抑制病毒復(fù)制[18]。以上3種策略，在設(shè)計和研發(fā)針對其他病毒特別是艾滋病毒的抗病毒藥物方面已取得一定成果，其基本原理也適用于SARS-CoV-2的藥物研發(fā)。

圖2 SARS-CoV-2的生命史

表1 冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的功能

1.3 細(xì)胞受體

SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白的氨基酸序列差異相對比較大，尤其是受體結(jié)合域只有73%相同[6]。但它們都可以與人類細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 (Angiotensin converting enzyme 2，ACE2)有效結(jié)合[19-20]。通過計算機(jī)模型對比SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白，發(fā)現(xiàn)其與ACE2相互作用的5個關(guān)鍵氨基酸殘基中有4個都不同[20]，但是SARS-CoV-2的S蛋白不僅仍可與人ACE2蛋白結(jié)合，而且根據(jù)冷凍電鏡的研究結(jié)果其結(jié)合親和力比SARS-CoV的S蛋白高10到20倍[21]。ACE2廣泛地存在于黏膜細(xì)胞中，曾有研究對ACE2蛋白在人體器官組織中的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果明確指出ACE2在肺部組織和小腸組織表達(dá)最豐富。此外ACE2在幾乎所有器官的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的表達(dá)也很豐富[22]。ACE2在消化系統(tǒng)的高表達(dá)量也解釋了為何SARS-CoV-2除了呼吸道感染之外，消化道感染也比較常見，而腹瀉也是SARS-CoV-2感染的主要臨床表現(xiàn)之一，這種情況與SARS-CoV也十分相像。

S蛋白除與ACE2結(jié)合，也可與主要的中和抗體結(jié)合，因此S蛋白的主要中和表位也是疫苗研究的重要內(nèi)容[23]。S蛋白的激活需要由宿主細(xì)胞蛋白酶切割為S1和S2[24]，其中S1負(fù)責(zé)與ACE2的結(jié)合，而S2的一個重要功能就是介導(dǎo)病毒包膜與靶細(xì)胞質(zhì)膜的融合[24-25]。這個過程與其他重要人類病毒表面糖蛋白所誘導(dǎo)的膜融合很相似，也是抗病毒藥物研發(fā)的重要標(biāo)靶[26]。負(fù)責(zé)切割的宿主細(xì)胞蛋白酶包括TMPRSS2，其抑制劑已經(jīng)用 于臨床，已被證明有抑制SARS-CoV-2復(fù)制的作用[24]。抑制艾滋病毒gp41蛋白與細(xì)胞質(zhì)膜融合的肽模擬分子已經(jīng)研制成功并應(yīng)用于臨床[27]，其經(jīng)驗對于SARS-CoV-2也基本適用。同理，抑制艾滋病毒gp120蛋白與其細(xì)胞輔助受體CCR5結(jié)合的小分子抑制劑Selzentry也已批準(zhǔn)用于臨床，該化合物最初來源于以抑制兩者結(jié)合為目標(biāo)的高通量篩選，再經(jīng)過多輪優(yōu)化和試驗而得到[28]。這些成功經(jīng)驗對SARS-CoV-2抗病毒藥物的篩選具有一定的借鑒意義。

1.4 理化性質(zhì)

SARS-CoV和MERS-CoV在干燥環(huán)境下可在體外存活48 h，在20 ℃和40%–50%的濕度下最多可存活5 d[29-30]。關(guān)于SARS-CoV-2的理化性質(zhì)，目前還沒有具體的報道，但是它極有可能與SARS-CoV和MERS-CoV相似。有報道稱SARS-CoV-2對紫外線和56 ℃加熱30 min敏感。乙醚、75%的乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸、氯仿和其他脂肪溶劑都能有效地滅活病毒。據(jù)此我們推測，溫度和濕度對SARS-CoV-2的體外存活可能確有一定影響[31]，應(yīng)通過實(shí)驗并結(jié)合流行病學(xué)資料作進(jìn)一步的研究和分析。目前SARS-CoV-2有活躍傳播的幾個地區(qū)氣溫都較低、日照較充分而且相當(dāng)干燥，包括意大利北部、韓國大邱、伊朗庫姆和西班牙馬德里，而氣溫較高但比較潮濕的新加坡則傳播有限。其中是否有規(guī)律可循，值得采用科學(xué)方法分析判定，并據(jù)以推斷是否疫情有可能在夏天來臨后退卻。

2 COVID-19的特點(diǎn)

2.1 臨床表現(xiàn)

COVID-19的癥狀存在比較大的個體差異，其嚴(yán)重程度介乎無癥狀感染到危重不等。對疫情初期的47例患者進(jìn)行的醫(yī)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染者以發(fā)熱(98%)、乏力(44%)、干咳(76%)為主要表現(xiàn)。少數(shù)患者伴有咳痰(28%)、腹瀉(3%)等癥狀[1,32]。重癥病例多在一周后出現(xiàn)呼吸困難或者低血氧癥，嚴(yán)重者會快速地發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)、膿毒癥休克、代謝性酸中毒和出凝血功能障礙[1]。值得注意的是重癥、危重患者病程中可僅出現(xiàn)中低熱，甚至沒有明顯發(fā)熱(表2)。大部分患者僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力等，無肺炎表現(xiàn)，多在一周后恢復(fù)[1]。此后還有一系列的研究說明了COVID-19的臨床表現(xiàn)[33-35]，其中一項關(guān)于143位COVID-19住院病人的研究表明病人中腹瀉的比例高于前述研究，可達(dá)到14%[35]。對4萬多確診病例的流行病學(xué)分析表明，輕癥及中癥患者占80.9%，重癥占13.8%而危重則有4.7%[36]。最近在歐洲部分患者中還發(fā)現(xiàn)喪失嗅覺和味覺的癥狀。COVID-19的病程多在兩周之內(nèi)，這一特點(diǎn)與SARS-CoV及其他人類冠狀病毒基本相似。如果檢測病毒核酸的靈敏度較高，從第一次檢測陽性到第一次檢測陰性的時間會較長，平均為20 d左右。根據(jù)臨床癥狀，輕癥及中癥的COVID-19很難與流感甚至普通感冒區(qū)分。

表2 SARS-CoV-2病毒與SARS-CoV和MERS-CoV病毒的比較

臨床上一般可根據(jù)體溫升高、淋巴細(xì)胞減少、胸部計算機(jī)體層顯像(CT) 發(fā)現(xiàn)肺部浸潤或磨玻璃影等標(biāo)準(zhǔn)，將這些患者確定為病毒性肺炎。在重癥COVID-19病人中發(fā)現(xiàn)，其血液中有很高濃度的白細(xì)胞介素2、7和10、IP10、MCP1和腫瘤壞死因子α等，顯示患者體內(nèi)正出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

造成COVID-19臨床癥狀的根本原因是SARS-CoV-2感染，但人體固有免疫系統(tǒng)及抗病毒應(yīng)答被激活后所引起的病理性炎癥反應(yīng)，則是肺及其他器官損傷的直接原因[33]。病毒及免疫是一對矛盾，正是它們之間復(fù)雜多變的相互作用造成COVID-19臨床表現(xiàn)的多樣化及嚴(yán)重程度差異。目前在臨床上的一大挑戰(zhàn)是如何盡早識別重癥患者，血液中乳酸、C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6等炎癥因子的急劇升高和淋巴細(xì)胞的急劇減少，以及肺內(nèi)病變急劇發(fā)展的影像學(xué)證據(jù)，都可以作為重癥患者早期診斷的重要指標(biāo)。

對于COVID-19患者的預(yù)后尚待研究。但致病性更強(qiáng)的SARS-CoV導(dǎo)致重癥病人更多而病情也更重的SARS，其預(yù)后也良好[37]。雖然肺纖維化不可逆也無藥可治，但SARS引起的肺纖維化經(jīng)過一段時間還是可以完全吸收，而患者也可以完全康復(fù)[38]。SARS的后遺癥，很多是由高劑量類固醇激素治療所引起，與其他因使用類固醇而引起的并發(fā)癥無異[38]。

2.2 傳播

SARS-CoV-2主要通過呼吸道分泌物排出，經(jīng)噴嚏、唾液等飛沫傳播，也可以通過與患者或病毒攜帶者的密切接觸傳染[1,32]。與SARS-CoV一樣，在患者的糞便中也檢測到SARS-CoV-2，說明病毒可能在消化道復(fù)制并且存在，提示存在糞口傳播的可能[39]。然而，目前尚無明確證據(jù)支持糞口傳播在COVID-19疫情中確有重要作用。對它可能在哪些特定條件下發(fā)生并發(fā)揮重要影響，仍待通過流行病學(xué)研究闡明。同樣，氣溶膠傳播可能僅在密閉空間內(nèi)從事抽痰、氣管插管等醫(yī)療程序時發(fā)生，并不適用于整體或一般情況下的傳播。目前沒有任何確實(shí)證據(jù)支持SARS-CoV-2可通過氣溶膠傳播和母嬰傳播的猜測。以往研究SARS-CoV在中國香港淘大花園的傳播時有觀點(diǎn)認(rèn)為，糞便中的病毒可能通過含有病毒的飛沫形成氣溶膠方式的傳播，這是無法證實(shí)的猜測。對此值得加強(qiáng)警覺，但無需過分擔(dān)心。

COVID-19的潛伏期為1–14 d，多在一周之內(nèi)(2–7 d)，中位數(shù)為4 d。從出現(xiàn)癥狀到確診的時間中位數(shù)為5 d (2–9 d)，從發(fā)病到死亡的時間中位數(shù)為9.5 d (4.8–13 d)，兩周以后傳染的可能性較小[1]。雖然早期的COVID-19患者包括一個與武漢市華南海鮮批發(fā)市場有關(guān)的群組[1]，但隨著該市場及多數(shù)地區(qū)野生動物交易市場的關(guān)閉，野生動物已不再是當(dāng)前疫情流行的主要傳染源。最初認(rèn)為人際傳播有限顯屬誤判，至于人際傳播能否持續(xù)及病毒經(jīng)過多輪人際傳播后傳染性及致病性是否有變化，則仍待認(rèn)真分析現(xiàn)有流行病學(xué)數(shù)據(jù)加以查明。這是目前需要解答的重要課題，應(yīng)集中力量以實(shí)事求是的精神盡快提出切實(shí)的分析和解答。

與SARS-CoV-2相比，SARS-CoV及MERS-CoV經(jīng)過幾輪人際傳播后其傳染性或傳播力有所減弱[39]。人類的MERS-CoV感染最初都由駱駝傳給人，最后在人間終結(jié)。病毒雖經(jīng)反復(fù)由駱駝傳入人類，但始終未能持續(xù)有效地展開人際傳播[40]。如果SARS-CoV-2與這兩種病毒一樣，COVID-19在全球的疫情最終將歸于平寂。但由于SARS-CoV-2的傳播和致病性也呈現(xiàn)出其他4種社區(qū)獲得性人類冠狀病毒的特征，如果SARS-CoV-2的傳播力始終沒有減弱，我們更應(yīng)做好繼續(xù)應(yīng)對及疫苗研制的準(zhǔn)備。

香港大學(xué)微生物學(xué)系研究團(tuán)隊通過分析一個聚集感染的家庭，在國際上首次證實(shí)SARS-CoV-2的人際傳播，指出此病毒在家庭內(nèi)的傳播力極強(qiáng)而攻擊率達(dá)83%，并報道無癥病毒攜帶者的存在[41]。這篇高水平的臨床研究論文，對于國家判斷疫情及采取果斷措施應(yīng)對發(fā)揮了重要作用。此后的研究表明，SARS-CoV-2的無癥攜帶者中有一部分人體內(nèi)含有較高的病毒載量，但沒有或只有輕微及不容易察覺的癥狀[42]。這些無癥狀病毒攜帶者再加上部分輕癥患者及在潛伏期最后一兩天具有傳染性的患者，對于有效控制疫情構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。在COVID-19疫情中，無癥攜帶者的數(shù)目、比例及傳染性亟待查明，應(yīng)作為重中之重的研究課題之一。

評價一個病毒的傳染性或傳播力的強(qiáng)弱，其中一個重要的參數(shù)叫做基本再生數(shù)R0(Basic production number)，表示在自然傳播下一個患者平均能把疾病傳染給多少個人[43]。當(dāng)患者被隔離的時候，R0可以有效降到最低。相比R0為2–5的SARS-CoV，SARS-CoV-2的傳染性與SARS-CoV至少相似或者更強(qiáng)，在前一段的R0已達(dá)到4–6[44-45]。有研究預(yù)測了中國內(nèi)地幾大城市疫情發(fā)展情況，推測會在2020年4月前后到達(dá)高峰[46]。由于隔離和防護(hù)等措施到位，疫情規(guī)模已顯著縮小，高峰也提前在2月中旬到達(dá)。

2.3 易感人群

各類人群對SARS-CoV-2普遍易感。在過往研究中，SARS和MERS發(fā)病的嚴(yán)重程度與患者的年齡、性別及過往健康史有關(guān)。對SARS-CoV-2感染者的流行病學(xué)分析顯示，年長的患者病情通常更嚴(yán)重，死亡率也更高[36]。雖然各個年齡段都存在感染者，確診病例以30–65歲的患者為主，有近一半患者年齡大于50歲，男性發(fā)病率高于女性。疾病發(fā)生呈現(xiàn)明顯的地理聚集性。

相似的是，SARS及MERS同樣是對于50歲以上人群感染率和致死率較高。對于MERS，有抽煙史、高血壓、糖尿病和心血管疾病者更容易受感染并死亡[47]。同樣，長期病患者感染SARS-CoV-2后也更容易發(fā)展為重癥。此外，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病，但病情相對較輕，很少年幼患者出現(xiàn)危重。需要注意的是，醫(yī)護(hù)人員和患者家屬在治療和陪護(hù)時同患者近距離密切接觸，也有較高的感染風(fēng)險。武漢大學(xué)中南醫(yī)院2020年1月1日至28日連續(xù)入院的138例患者中，醫(yī)務(wù)人員的比例高達(dá)29%。這提示醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)尤為重要[35]。聯(lián)系到這批住院病人有45%接受了甲基潑尼松龍的治療，很有必要查明傳染醫(yī)護(hù)人員的患者是否有接受激素治療，而激素對于病毒載量、病程及愈后的影響也應(yīng)一并分析清楚。

3 SARS-CoV-2的進(jìn)化與溯源

追本溯源，大多數(shù)冠狀病毒的最初源頭都是蝙蝠。已知SARS-CoV和MERS-CoV 最早的祖先就源于蝙蝠[48]。其他的冠狀病毒如NL63和229E也來自蝙蝠。NL63和229E經(jīng)過多年適應(yīng)，已經(jīng)在人類中非常普遍，但只是引起普通感冒[49-51]。OC43和HKU1雖然最初也可能來自蝙蝠，但它們應(yīng)該已適應(yīng)嚙齒類動物，再傳給家畜，其中人類的OC43直接來源于牛。如果追溯回去一兩百年甚至更長時間，這些病毒剛剛進(jìn)入人體的時候，也一樣會引起全球性大流行，而且其致病性照樣會比較高，很可能跟現(xiàn)在SARS-CoV-2的情況相似，但后期毒力慢慢減弱，最終只引起普通感冒。歷史上有記載在1890年前后曾發(fā)生呼吸道疾病的世界大流行，推斷與OC43從牛到人的跨種傳播時間恰好吻合[52]。如上所述，近20年出現(xiàn)的SARS-CoV和MERS-CoV從動物到人后經(jīng)過幾代人際傳播后傳播力都呈減弱之勢，說明它們?nèi)晕赐耆m應(yīng)人體，SARS-CoV-2是否也具有如此傳播特征，對疫情控制有關(guān)鍵影響，值得深入探究。

作為多種已知冠狀病毒的宿主，蝙蝠擁有獨(dú)特的免疫系統(tǒng)，為通過突變和重組形成新的冠狀病毒創(chuàng)造了條件[48]。進(jìn)化分析顯示，SARS-CoV-2與來自中菊頭蝠(中馬蹄蝠的一種) 的蝙蝠SARS樣冠狀病毒(Bat SARS- related coronaviruses)最為相似，核苷酸一致性達(dá)到84%，與人類SARS-CoV的核苷酸一致性則達(dá)到78%，與MERS病毒的核苷酸一致性達(dá)到約50%[20]。中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗研究團(tuán)隊進(jìn)一步將SARS-CoV-2基因組與實(shí)驗室早年檢測到的蝙蝠冠狀病毒的部分基因序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該病毒與來源于中菊頭蝠樣本的一株冠狀病毒RaTG13最相似，兩種病毒核苷酸序列一致性高達(dá)96.2%[20]。目前，學(xué)界廣泛接受的推測是，SARS-CoV-2最原始的宿主為蝙蝠，通過某種動物宿主擴(kuò)散到人類，并引起疾病的發(fā)生。不過我們也不能排除蝙蝠直接把冠狀病毒傳給人，因為吃蝙蝠而在宰殺蝙蝠的過程中也有直接將病毒傳給人類的可能。有人認(rèn)為229E就是直接從蝙蝠傳播給人類的[51]。

病毒從蝙蝠傳給人往往需要有一個或多個中間宿主。SARS-CoV在果子貍等野生動物也曾經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[53]。有研究發(fā)現(xiàn)，人和蝙蝠中的MERS-CoV有高度同源性并能感染駱駝[54-55]。在中東和非洲地區(qū)，很多駱駝都攜帶著MERS病毒并不斷傳播給人[54-55]。研究人員把MERS病毒接種到駱駝身上，駱駝只是出現(xiàn)較輕癥狀[54]。鑒于中東地區(qū)駱駝對于當(dāng)?shù)剡\(yùn)輸?shù)闹匾饔?，人們不可能選擇把駱駝全部宰殺，這就是為什么從2012年到現(xiàn)在不斷有人類感染MERS病例出現(xiàn)的原因。

大多數(shù)種類的蝙蝠棲息于熱帶和亞熱帶雨林或巖洞中，遠(yuǎn)離人類活動區(qū)域。蝙蝠病毒需要進(jìn)入某種半野生狀態(tài)的哺乳動物(即動物宿主) 體內(nèi)繼續(xù)進(jìn)化，經(jīng)過一定的突變和重組后傳播到人類[48]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，此次疫情與武漢市華南海鮮批發(fā)市場(存在野生動物交易) 有關(guān)。最早41例確診病例中，27例有華南海鮮批發(fā)市場的接觸史[1]。同時，在該市場的案板及部分從業(yè)人員的手套等環(huán)境樣本中也查出SARS-CoV-2病毒核酸。由此推測，在野生動物買賣、經(jīng)營、運(yùn)輸、屠宰、交易等過程中，病毒由動物宿主傳到人，進(jìn)而再出現(xiàn)人際傳播。全面查禁野生動物飼養(yǎng)買賣之后，要查出哪種動物受到感染并不容易。如果此動物只是短暫或一過性的中間宿主，如SARS-CoV感染果子貍的情況，也許永遠(yuǎn)也無法重現(xiàn)華南海鮮批發(fā)市場或其他野生動物市場曾經(jīng)出現(xiàn)的實(shí)際情況。最近有研究表明，穿山甲可能是SARS-CoV-2的動物宿主之一，從穿山甲分離的β冠狀病毒與目前感染人的毒株序列高度相似，全基因組核苷酸序列一致性約90%[56]。雖然在全基因組核苷酸序列水平上RaTG13與SARS-CoV-2的一致性更高，但比較受體結(jié)合域的氨基酸序列，SARS-CoV-2與穿山甲β冠狀病毒更接近，與RaTG13的差異卻比較大。目前的證據(jù)只能說明穿山甲可攜帶與SARS-CoV-2近似的β冠狀病毒，尚不能說明SARS-CoV-2是穿山甲傳給人類的。

對于上述3種冠狀病毒的關(guān)系，目前尚無定論，至少有3種可能。第一，穿山甲也許與果子貍傳播SARS-CoV的情況一樣。它們從蝙蝠獲得SARS-CoV-2樣病毒，然后傳給人類。有跡象顯示感染冠狀病毒的穿山甲有病甚至重病，而且人類確實(shí)因為喜吃野味而與穿山甲密切接觸。這些都支持穿山甲是SARS-CoV-2的一過性中間宿主。如果確實(shí)如此，應(yīng)該在穿山甲中找到與SARS-CoV-2極為相似的病毒，而用SARS-CoV-2實(shí)驗感染穿山甲也應(yīng)引起嚴(yán)重疾病。第二，穿山甲與蝙蝠有共同的生境，它們之間的β冠狀病毒可能發(fā)生重組，形成新的蝙蝠SARS-CoV-2樣病毒，再傳給人類。也就是說，SARS-CoV-2樣病毒雖然在蝙蝠中形成，但穿山甲β冠狀病毒為其貢獻(xiàn)了重要的基因片段。這種情況下，應(yīng)該在蝙蝠中找到與SARS-CoV-2極為相似的病毒。第三，穿山甲和蝙蝠都沒有與SARS-CoV-2極為相似的病毒，但它們的SARS-CoV-2樣病毒在第3種宿主中重組，再傳給人類。這時與SARS-CoV-2極為相似的病毒應(yīng)該在第3種宿主中找到。因此，尋覓SARS-CoV-2動物宿主的工作仍待繼續(xù)。

比較SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2基因組核苷酸的突變率，SARS-CoV最高，達(dá)到每個細(xì)胞每個堿基0.80–2.38×10–3個核苷酸改變，與人免疫缺損病毒(每個細(xì)胞每個堿基4.1× 10–3±1.7×10–3個核苷酸改變)已比較接近[57]。但SARS-CoV-2的突變率與MERS-CoV相似，都比較低。直接一點(diǎn)作粗略比較，SARS-CoV不同分離株之間在近30 000個核苷酸中有兩三百個不 同[57]，而SARS-CoV-2不同分離株之間只有幾個核苷酸的差異[58-59]，相差一到兩個數(shù)量級。應(yīng)該說，SARS-CoV-2不同分離株之間核苷酸序列的差異非常小，變異不大，其特性應(yīng)該很相似。要弄清這些微小的差異對表型的影響，必須通過實(shí)驗和流行病學(xué)調(diào)查。僅憑生物信息學(xué)分析，不結(jié)合實(shí)驗病毒學(xué)和流行病學(xué)，完全無法判定不同的SARS-CoV-2分離株在致病性和傳染性方面有任何差異。

SARS-CoV-2的突變率較低，合理的推測是它可能與MERS-CoV一樣有穩(wěn)定的中間儲存宿主，已經(jīng)過一定時間的適應(yīng)。相比之下，SARS-CoV進(jìn)入果子貍和人的時間尚短，所以突變率仍然比較高[38]。無論如何，鑒于冠狀病毒對各種動物的高感染率和廣泛分布，其基因組的遺傳多樣性高和頻繁重組，以及人與動物間接觸活動的增加，各種新型冠狀病毒可能因頻繁的跨種傳播和偶爾的動物傳人事件而周期性地出現(xiàn)在人類面前。

4 COVID-19的診斷

在疫情初期，判斷是否要進(jìn)行SARS-CoV-2檢測的依據(jù)是患者的臨床癥狀及旅游與接觸史。目前有關(guān)SARS-CoV-2特異性診斷的主要方法仍然是用熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法來檢測病毒RNA。隨著疫情的發(fā)展，各地對于確定核酸檢測對象的標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)不同的考慮。一些國家和地區(qū)繼續(xù)采取嚴(yán)防死守策略，盡可能找出所有感染者特別是輕癥和無癥感染者。他們把核酸檢測的對象擴(kuò)大到有肺炎或呼吸道感染癥狀的病人以及所有與確診病人有關(guān)的人士。另一些國家則根據(jù)資源、感染者數(shù)目及疾病輕重危急程度，采取抓住重癥、放開輕癥的策略，重點(diǎn)對需要救治和入院的病人進(jìn)行檢測。兩者孰優(yōu)孰劣還是殊途同歸，將來可以根據(jù)防控效果及社會和經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行綜合評估。

SARS-CoV-2的核酸檢測是在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、肺泡灌洗液、肛拭子、糞便、血液等標(biāo)本中檢測病毒RNA。核酸檢測陽性是確診受到SARS-CoV-2感染的主要標(biāo)準(zhǔn)。然而，這種方法的弊端就是假陰性率較高，在篩查中難免會有漏網(wǎng)之魚。這種情況在當(dāng)年SARS暴發(fā)時也碰到過[60]，所以單憑核酸檢測是不夠的。特別是當(dāng)病毒載量不高時，其檢出率比較低，容易出現(xiàn)假陰性。更值得注意的是核酸檢測只能說明受到病毒感染，不能對COVID-19病情的嚴(yán)重程度及其發(fā)展過程作出評判。如果患者沒有痰，加上咽拭子采樣不當(dāng)便極有可能造成假陰性，這時還需要結(jié)合胸部影像學(xué)來作輔助診斷。

影像學(xué)診斷包括CT和胸部X射線檢查，可看出肺部是否有炎癥。在多數(shù)COVID-19患者中表現(xiàn)為雙側(cè)斑片狀陰影或肺部磨玻璃影，并伴有肺炎及急性肺損傷。部分重癥患者可發(fā)展為ARDS[35]，引發(fā)炎癥、體液積聚和進(jìn)行性纖維化，嚴(yán)重影響呼吸。近期對COVID-19的首次尸檢的病理學(xué)分析表明，死于該病的患者肺中的肺細(xì)胞受損，透明膜形成，并出現(xiàn)間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤以及多核合胞細(xì)胞，屬于典型的ARDS[61]。影像學(xué)分析能夠有效區(qū)分輕癥、中癥和重癥。然而，COVID-19作為病毒性肺炎的一種，其影像學(xué)表現(xiàn)與很多其他病毒性肺炎類似，所以病原體的鑒定還是離不開核酸檢測。

另外，實(shí)驗室檢查也起到一定作用。比如患者在發(fā)病早期外周血白細(xì)胞數(shù)量正?；驕p少，以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高；在某些患者的血液中肝酶、肌酶和肌紅蛋白的水平增加，血液中紅細(xì)胞沉降增加等[33]。這些都可以和COVID-19的臨床特征一起提供一定的診斷依據(jù)。綜上，疾病史、臨床表現(xiàn)、核酸檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的結(jié)合對于COVID-19的有效診斷至關(guān)重要。特別是后兩者，相輔相成，不可互相取代。目前有多個科研團(tuán)隊或公司在夜以繼日地針對核酸檢查靈敏度作優(yōu)化和改進(jìn)，或者開發(fā)新的試劑盒作抗體及抗原檢測。比如，麻省理工學(xué)院張鋒團(tuán)隊正在研發(fā)的一種基于CRISPR原理的SHERLOCK技術(shù)檢測SARS-CoV-2的方法，可檢測極微量的SARS-CoV-2 RNA片段。據(jù)稱該技術(shù)需時短，操作簡單，但仍在試驗中，緩不濟(jì)急。需要指出，中國香港所使用的國際市場上的核酸檢測產(chǎn)品靈敏度及特異性都比較高，并未出現(xiàn)假陰性問題。目前利用膠體金法和酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgM和IgG抗體的試劑已經(jīng)研制成功，正待擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。高質(zhì)量抗體檢測試劑的廣泛使用，可補(bǔ)充核酸檢測之不足，也可幫助判定恢復(fù)期病人、康復(fù)者和無癥曾受感染者，使SARS-CoV-2感染和COVID-19的診斷水平再上一個臺階。

國內(nèi)外在SARS-CoV-2感染和COVID-19的特異性診斷實(shí)踐中碰到所謂“復(fù)陽”問題，也就是核酸檢測陰性后在短期內(nèi)再次檢測陽性。有人提出病毒在這些病人中持續(xù)殘留，或者出現(xiàn)間歇性病毒釋放，均無明確依據(jù)。最大的可能還是核酸檢測的假陰性。COVID-19病程多在兩周內(nèi)，與其他人類冠狀病毒感染無異。但具體患者病程長短不一，與病毒清除的快慢、病人本身身體素質(zhì)及接受的治療方案都有一定關(guān)系。已知使用類固醇激素會使SARS和MERS的病程拖長，病毒釋放量加大而時間也加長[62-63]。COVID-19病程拖長是否與激素治療有關(guān)，值得查明。

國內(nèi)外不少COVID-19病人在癥狀減退消失后很長時間內(nèi)肛拭子核酸檢測依然保持陽性。類似的情況過去在SARS-CoV感染中也有報道。中國香港和美國的不少SARS病人在痊愈后23–26 d糞便中仍有病毒，最長的達(dá)到69 d[64-65]。但并未發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)癥狀或傳染給他人。類似的情況在COVID-19中也完全可能發(fā)生。

5 COVID-19的防控

SARS-CoV-2的傳播力強(qiáng)而癥狀不典型的特點(diǎn)，為病毒防控造成了很大困難。SARS大暴發(fā)的前車之鑒，讓我們終于在認(rèn)識到武漢疫情的嚴(yán)重性后，果斷地實(shí)施“封城”以切斷傳染源。通過延長春節(jié)假期、延遲各大中小學(xué)校開學(xué)時間等措施，有效地避免了人員聚集。科普教育和媒體宣傳在防疫過程中也發(fā)揮了積極作用，比如廣泛地宣傳如何正確使用口罩和正確洗手等等。國民對疫情危害和防控的公眾意識和社會責(zé)任感成為遏制疫情上升的重要因素。同時全面隔離可疑病例和接觸者，制定有效的治療程序(目前以支持治療為主)，并加快對藥物的篩選和疫苗的開發(fā)，是打贏當(dāng)前這場無硝煙戰(zhàn)爭的關(guān)鍵。而從長遠(yuǎn)來看，加強(qiáng)市場監(jiān)管，嚴(yán)格限制野生動物的馴化和食用，可有效防止重蹈覆轍。此外，將來痛定思痛，還要認(rèn)真總結(jié)我國在此次疫情應(yīng)對方面的得失、經(jīng)驗及教訓(xùn)，特別要加強(qiáng)和落實(shí)傳染病防治法，改革與完善國家與地方疾病預(yù)防控制體系，同時理順科研、醫(yī)療和疾病控制等方面的關(guān)系，為下一次應(yīng)對重大傳染病疫情作好充分準(zhǔn)備。

5.1 COVID-19的治療

臨床上主要為COVID-19患者提供支持性治療，同時嘗試各種之前已使用或提議用于治療其他冠狀病毒(如SARS-CoV和MERS-CoV) 感染的方法。少數(shù)患者需要使用重癥監(jiān)護(hù)室、進(jìn)行有創(chuàng)通氣治療等。目前所用的方法主要有吸氧、機(jī)械通氣、靜脈用抗生素和一些抗病毒藥物(如奧司他韋)治療、激素治療、康復(fù)者血漿抗體治療及中藥治療等。以下逐一對一些重要的治療措施作出點(diǎn)評。

5.1.1 支持性治療

雖然SARS-CoV-2也有機(jī)會攻擊其他器官如胃腸道和腎臟，此病毒主要感染肺部，呼吸困難與衰竭是對患者的主要威脅和死亡原因[38]。因此呼吸支持對于緩解癥狀和挽救生命至關(guān)重要，對疾病的嚴(yán)重程度影響甚大。所謂的呼吸支持療法包括常規(guī)氧氣療法、高流量氧氣療法、無創(chuàng)通氣治療和機(jī)械通氣治療。出現(xiàn)ARDS的患者必須盡早接受體外膜氧合器(ECMO) 治療。ECMO是一種改良的模擬心肺支持的技術(shù)，用于治療危及生命的心臟或呼吸衰竭，可以使肺處于休息狀態(tài)。此外，對于重癥SARS-CoV-2患者，維持電解質(zhì)平衡、預(yù)防和治療繼發(fā)感染和敗血性休克以及保護(hù)重要器官的功能也是必不可少的[38]。例如應(yīng)密切觀察發(fā)現(xiàn)心功能或腎功能衰竭等情況，積極作出對癥治療。

5.1.2 抗炎治療

細(xì)胞因子風(fēng)暴是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的一種形式，其特征是釋放了一系列細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、2和6、α干擾素、β干擾素、γ干擾素和MCP-1[66]。有研究報告指出，炎癥反應(yīng)及促炎因子的釋放與組織損傷及各種癥狀密不可分[67]。因此抗炎在病毒病治療中應(yīng)有一定的意義。在過往SARS和MERS的治療經(jīng)驗中，患者免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度便會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴[66]。針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫抑制療法包括遏制T細(xì)胞引導(dǎo)的免疫應(yīng)答，阻斷γ干擾素、白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α的作用，抑制JAK或抑制STAT4等[68-69]。白細(xì)胞介素6顯著升高的患者可使用針對白細(xì)胞介素6受體的人源化單克隆抗體Tocilizumab治療。此外，通過血液凈化治療清除炎癥因子也是可行的方案。前面提過，病毒與免疫是COVID-19中的一對主要矛盾，而治療COVID-19的兩大目標(biāo)是抗病毒和抗炎。抗病毒是本，抗炎是標(biāo)，標(biāo)本要兼治?？共《臼歉壮樾?，而抗炎則減輕癥狀，兩者不可偏廢。具有免疫抑制功能的抗炎藥如類固醇可有效抑制炎癥反應(yīng)，對于減輕癥狀可能有立竿見影的效果。類固醇曾廣泛用于SARS治療，但中國香港等地在2003年后進(jìn)行的回顧性調(diào)查表明使用類固醇弊大于利，不但療效不彰，而且會顯著減慢病毒的清除[62, 70-71]。采用類固醇治療MERS，同樣發(fā)現(xiàn)病毒清除顯著減緩，而且死亡率高于采用干擾素加利巴韋林治療的一組[63, 72]。類固醇對模式冠狀病毒即小鼠肝炎病毒復(fù)制和感染的刺激作用，早在20世紀(jì)50年代和60年代就有很多研究[73-74]。它對冠狀病毒復(fù)制的激活并不意外，因此使用類固醇治療COVID-19存在重大危險，無異于飲鴆止渴。而且，高劑量的類固醇對SARS和COVID-19的嚴(yán)重肺損傷非但沒有益處，還可能引起嚴(yán)重副作用，影響預(yù)后[71, 75]。第七版的COVID-19診療方案雖然對大劑量使用類固醇延緩病毒清除提出了警示，但仍建議對危重患者在短期內(nèi)謹(jǐn)慎使用中低劑量類固醇。作為病毒學(xué)工作者，我們對此有很大保留。我們認(rèn)為，類固醇激素在COVID-19病程中能夠發(fā)揮有益作用的窗口期很短，而且不容易抓住。類固醇只能在機(jī)體免疫已完全控制并消除SARS-CoV-2病毒但細(xì)胞因子風(fēng)暴及炎癥反應(yīng)仍處于高峰時，才可以起到抗炎而不是促病毒的效果。短暫注射中低劑量類固醇并同時處方抗病毒藥物，也許不會激活潛伏感染而且一般病毒載量已極低的乙型肝炎病毒[76]，但能否刺激進(jìn)行性急性感染的SARS-CoV-2，仍然存在很大疑問。事實(shí)上，1969年國際上對小鼠肝炎病毒的研究已表明，類固醇可以刺激病毒載量提高50–1 000倍，而且即使很低劑量的類固醇(每日0.05 mg氫化可的松或0.1 mg甲基潑尼松龍) 也有顯著的刺激冠狀病毒復(fù)制的效果[74]。因此，在目前尚無對SARS-CoV-2的實(shí)驗研究的情況下，應(yīng)假定其可以激活而不是相反。類固醇激活SARS-CoV-2復(fù)制，其后果很嚴(yán)重。第一是加重病情，第二是延長病程，第三是提高病毒載量釋放更多病毒，增加院內(nèi)感染及對醫(yī)護(hù)人員的威脅。鑒于武漢中南醫(yī)院報道住院病人中45%都使用了激素[35]，而某項中西醫(yī)結(jié)合研究報告中更對三分之二的病人使用激素[77]，臨床上濫用激素的傾向?qū)嵲诳皯n。我們認(rèn)為有必要盡快進(jìn)行實(shí)驗研究、動物試驗和流行病學(xué)調(diào)查，厘清類固醇激素對SARS-CoV-2復(fù)制的影響，為下一版診療方案的修訂提供可靠的依據(jù)。同時，凡使用類固醇都必須同時檢測病毒核酸，密切注意其變化，一旦病毒RNA量增加應(yīng)立刻停藥。一定要用類固醇，必須同時加用抗病毒藥物，在抗炎的同時保持抗病毒活性不減[76]，從而避免刺激病毒復(fù)制，這也正是目前治療COVID-19時需要找到的平衡。

5.1.3 康復(fù)者血漿抗體治療

從經(jīng)典免疫學(xué)角度來看，最有效的方法就是從傳染性疾病中康復(fù)的患者中收集血液以治療其他患有相同疾病的患者，或者保護(hù)健康個體免于感染該疾病[78]。通常情況下，康復(fù)的患者可在相當(dāng)長時間內(nèi)在他們的血液中含有相對較高水平的中和抗體，從而有效對抗病原體的再次入侵?？贵w是由B淋巴細(xì)胞識別病原體或者其他抗原產(chǎn)生的免疫球蛋白，它們識別抗原表面蛋白并直接中和其活性。基于此，有研究從COVID-19中恢復(fù)的患者血液中收集血漿并將其注射到重癥患者中，他們的癥狀在24 h內(nèi)得到改善，同時炎癥和病毒載量減少，血液中的氧飽和度提高。不過該方法也有利有弊，例如，抗體有可能會過度刺激免疫反應(yīng)并引起細(xì)胞因子釋放綜合征，嚴(yán)重時可威脅生命。異體血清除有用的中和抗體外還有其他蛋白質(zhì)致敏原甚至不明病原。重癥患者的病毒載量很高，用此法治療時對血漿的需求量巨大，很難足夠快地開發(fā)和生產(chǎn)足夠多而且高質(zhì)量的特異性抗體以對抗全球流行病。輸血漿抗體如同輸血，采用此類被動免疫療法需要謹(jǐn)慎行事，一般僅用于救急，只適用于重癥病人。因此，從康復(fù)的患者中分離B細(xì)胞并鑒定編碼有效抗體的基因或篩選針對SARS-CoV-2必需蛋白質(zhì)的有效抗體，可能更為關(guān)鍵、實(shí)用并具備可持續(xù)性。

5.1.4 中藥治療

中醫(yī)用于傳染病的救治有一定的爭議性和挑戰(zhàn)性。目前由于缺乏有效且特異性的COVID-19治療，中醫(yī)已成為輕癥中癥或已從重癥恢復(fù)的患者的主要替代治療方法之一。有簡單初步的研究聲稱舒風(fēng)解毒膠囊和蓮花清瘟膠囊對COVID-19有效，并有報道患者結(jié)合使用中醫(yī)治療后治愈率有所提高，但具體機(jī)制有待研究[77]。但該項中西醫(yī)結(jié)合研究對三分之二的患者使用類固醇激素，其中約四分之三的患者僅屬于普通型。這樣的治療方案存在極大隱憂。令人震驚的是，該項研究中兩組病人分別有33.3%及5.9%由普通型轉(zhuǎn)為重癥[77]，究竟與使用激素是否有關(guān)而在普通型COVID-19患者中使用激素的依據(jù)又是什么，有關(guān)醫(yī)政藥政部門應(yīng)予調(diào)查，認(rèn)真總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)。COVID-19在輕癥中癥患者中基本上屬于一種自限性疾病，可以完全自愈。只要無害，使用中醫(yī)并無妨。但在抗炎中藥中添加類固醇激素，中國香港、內(nèi)地和新加坡過去都有發(fā)現(xiàn)[79-80]。在新加坡一項研究中曾對多種中藥的類固醇成分作出過分析[79]。此外，中藥材中也存在一些具有類固醇活性的天然產(chǎn)物[81]。因此，采用中藥治療COVID-19，仍應(yīng)同時監(jiān)測病毒載量，防止病毒復(fù)制受到不明來源的類固醇樣物質(zhì)的刺激。

5.1.5 抗病毒治療

目前尚無確認(rèn)有效并批準(zhǔn)使用的抗SARS-CoV-2藥物，但有幾種藥物被建議臨床試用。在美國的COVID-19患者中試用核苷酸類似物瑞德西韋(Remdesivir，GS-5734) 靜脈給藥，似有一定效果[82]。瑞德西韋是一種新型抗病毒藥，最初用于治療由埃博拉和馬爾堡病毒引起的疾病。作為RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp) 競爭性抑制劑，其三磷酸核苷酸產(chǎn)物Remdesivir-TP可以與RdRp競爭底物ATP，因此可以干擾病毒RNA的合成[83]，而RdRp則廣泛分布于RNA病毒。最近發(fā)現(xiàn)該藥也可抑制具有校正功能的NSP14外切核糖核酸酶[83]。在其他人類冠狀病毒，NSP14缺失后因突變率暴升而導(dǎo)致毒力減弱甚至不能存活[84]。因此抑制NSP14也可達(dá)到抗SARS-CoV-2的效果。在體外和動物模型中，已有證據(jù)表明瑞德西韋對 SARS-CoV、MERS-CoV及社區(qū)獲得性人類冠狀病毒均有明顯的抑制活 性[85-86]。該藥在體外抑制SARS-CoV-2的活性及在武漢初步臨床試用于COVID-19的治療均取得令人鼓舞的結(jié)果[87]。需要指出，即使此藥確實(shí)有效而其毒副作用也相對較輕，仍應(yīng)注意觀察它對肝腎功能的損傷。

除了瑞德西韋，磷酸氯喹(Chloroquine diphosphate)在體外研究中也展示出非常好的抗SARS-CoV-2活性[87]。磷酸氯喹在歷史上因其抗瘧活性而聞名，它也是研究自噬抑制作用時廣泛使用的生物學(xué)研究工具，后來用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。曾有研究表明，磷酸氯喹在酸性溶酶體中積累并增加了溶酶體的pH，抑制了溶酶體水解酶并阻止了自噬體融合和降解[88]。實(shí)驗結(jié)果顯示，在Vero E6細(xì)胞中，瑞德西韋對SARS-CoV-2的半數(shù)有效濃度EC50為0.77 μmol/L，選擇指數(shù) (Selective index，SI) 大于129；而磷酸氯喹的EC50為1.13 μmol/L，SI大于88，說明這兩種藥物在細(xì)胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2的感染[87]，但是依然需要進(jìn)行更多隨機(jī)對照的臨床試驗，以確定在研藥物用于治療COVID-19的安全性和有效性。對于磷酸氯喹的細(xì)胞毒性及毒副作用，也要十分注意。

此外，通過老藥新用將具有廣譜抗病毒活性的利巴韋林(Ribavirin)、洛匹那韋(Lopinavir)/利托那韋(Ritonavir)、α2a干擾素和β干擾素用于COVID-19的治療，也是應(yīng)有之義。中國香港采用以上兩三種藥物聯(lián)用治療COVID-19，初步結(jié)果也令人滿意。利巴韋林主要通過抑制mRNA加帽反應(yīng)從而抑制病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄。洛匹那韋/利托那韋是蛋白酶抑制劑，其中利托那韋主要通過抑制細(xì)胞色素P450對洛匹那韋的代謝而增強(qiáng)后者的作用[89]。重組α及β干擾素也是廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物。這些抗病毒藥物雖然有效，仍應(yīng)注意使用的時機(jī)和毒副作用。在病毒感染的早期使用干擾素，其抗病毒活性明顯。事實(shí)上，用于分離SARS-CoV-2的Vero-E6細(xì)胞不能產(chǎn)生干擾素[20]，反證干擾素在抑制病毒復(fù)制和感染方面的作用。但如果在病毒感染的后期使用干擾素，也有可能反而加重細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥[90-91]。除了上面所述例子，還有更多的新藥等待開發(fā)。針對新藥開發(fā)的思路，我們在下文再作詳細(xì)探討。

臨床上奧司他韋和抗生素也廣泛試用于COVID-19的治療。奧司他韋抑制流感病毒復(fù)制是通過抑制神經(jīng)氨酸酶對唾液酸的切割反應(yīng)而起作用[92]。SARS-CoV-2沒有神經(jīng)氨酸酶也不需要切割唾液酸，因此使用奧司他韋治療COVID-19并無任何依據(jù)，奧司他韋也注定難有確切的抗SARS-CoV-2活性。除非合并感染流感病毒，我們建議慎用奧司他韋治療COVID-19。同理，除非繼發(fā)感染細(xì)菌，以抗生素治療COVID-19顯屬濫用，應(yīng)當(dāng)盡量避免。

5.2 冠狀病毒的新藥篩選

新藥研發(fā)是一個非常漫長的過程，對突如其來的疫情，按照新藥研發(fā)的傳統(tǒng)規(guī)律來開展常常緩不濟(jì)急，特別是后期的臨床試驗和評估，耗時很長。最快和最直接的方法就是“老藥新用”——充分利用現(xiàn)有的已經(jīng)具備的研究基礎(chǔ)，在已經(jīng)上市和已經(jīng)開展臨床試驗的藥物當(dāng)中進(jìn)行系統(tǒng)化、大規(guī)模的篩選，從已知安全性的藥物中去挖掘可以抗新型冠狀病毒的藥物。針對減少免疫損傷，增加免疫反應(yīng)和減少ARDS的抗COVID-19新藥是藥物研究的重要方向。藥物篩選之后有待臨床進(jìn)一步驗證，即必須在確保安全性的前提下確定藥物對COVID-19的有效性。除了瑞德西韋和磷酸氯喹，對于前述幾種試用于COVID-19治療的老藥，它們是否確實(shí)有效，仍需大量試驗及臨床驗證。

除了“老藥新用”，我們還可以在詳細(xì)了解病毒對宿主的致病機(jī)理的基礎(chǔ)上，研制針對宿主因子的抗病毒新藥。對于針對宿主的抗病毒藥物的研發(fā)，有以下幾個屢試不爽的思路值得借鑒。第一，可高通量地利用小分子化合物庫篩選可以抑制病毒活性的藥物，并結(jié)合體外和動物試驗對篩選出來的化合物進(jìn)行評估。這些小分子化合物，可以作用于病毒生命史中的任意一環(huán)，如復(fù)制或釋放等。第二，Ⅰ型與Ⅲ型干擾素具有抗病毒活性，可用于抗冠狀病毒治療[5]。比如有研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ型干擾素可以更快更強(qiáng)地發(fā)揮抗流感病毒功能同時又避免刺激炎癥反應(yīng)[93]。因此，Ⅲ型干擾素在治療冠狀病毒感染中是否也有類似優(yōu)點(diǎn)，值得查明。例如冠狀病毒的某個蛋白對Ⅰ型干擾素產(chǎn)生及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制作用，因此抑制該蛋白后IFN-β可以更好地發(fā)揮作用。如此看來，利用該冠狀病毒蛋白的抑制劑與IFN-β聯(lián)用以取得協(xié)同抗病毒效應(yīng)也就不難理解。這些都需要用大量實(shí)驗去驗證。第三，考慮到SARS-CoV與SARS-CoV-2之間的相關(guān)性[6]，一些已經(jīng)研究出來的針對SARS-CoV的藥物也可能適用于SARS-CoV-2，包括一些針對SARS-CoV生命史而設(shè)計的siRNA分子或者抑制劑[94]。比如SARS-CoV與SARS-CoV-2都是以ACE2為受體，抑制ACE2的表達(dá)是否有抗病毒活性，值得驗證。前述蛋白酶抑制劑最初用于艾滋病，其他一些用于艾滋病的藥物對于抗SARS-CoV-2藥物的研發(fā)也有啟發(fā)意義。例如抑制人免疫缺損病毒的細(xì)胞受體CD4的人源化單克隆抗體、抑制病毒包膜與細(xì)胞膜融合的肽類小分子和可結(jié)合并抑制CCR5輔助受體的小分子化合物都獲得成功，并成功應(yīng)用于臨床[17-18]。同樣的設(shè)計思路可能也適用于SARS-CoV-2。

5.3 SARS-CoV-2的疫苗研發(fā)

SARS-CoV-2疫苗在以下多種情況下都可能有必要廣泛接種或在特殊的高風(fēng)險人群中接種。第一，SARS-CoV-2的地區(qū)性流行和全世界大流行在2020年未能終結(jié)，COVID-19繼續(xù)對人類健康構(gòu)成重大威脅。第二，SARS-CoV-2成為新的一種地區(qū)獲得性的人類冠狀病毒，其在人際傳播的傳染性持續(xù)保持在較高水平，但致病性并未顯著減弱或減弱至足夠低的水平。第三，SARS-CoV-2病毒對瑞德西韋等有效藥物出現(xiàn)抗藥性。無論如何，針對SARS-CoV-2的疫苗研發(fā)目前是全球生物醫(yī)藥界的一大研究熱點(diǎn)。早前開發(fā)SARS-CoV疫苗的基本思路也可以應(yīng)用于SARS-CoV-2[95-96]，常見的疫苗設(shè)計方案包括滅活病毒疫苗(Inactivated vaccines)、減毒活病毒疫苗(Live attenuated vaccines)、S蛋白疫苗(S protein-based vaccines)、載體疫苗(Vectored vaccines)、DNA疫苗(DNA vaccines) 和組合疫苗(Combination vaccines) 等[97]。

SARS-CoV滅活疫苗是最簡單直接的方案，其有效性已經(jīng)得到動物實(shí)驗的支持，也經(jīng)過初步的人體試驗[98]。同樣的方案可用于SARS-CoV-2，我們不在乎其簡單或復(fù)雜，有效就好。然而其主要顧慮在于安全性。其弊端在于需要大量培養(yǎng)病毒，存在沒有完全滅活病毒的風(fēng)險，而且某些病毒蛋白可能在特定人群中引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。有單篇報道認(rèn)為SARS-CoV滅活疫苗接種后出現(xiàn)依賴于抗體的感染增強(qiáng)現(xiàn)象(Antibody-dependent enhancement，ADE)，也就是疫苗除誘導(dǎo)中和抗體外，還可誘導(dǎo)不具中和活性但可增強(qiáng)病毒感染的抗體[99]。實(shí)際情況如何或者ADE如何發(fā)生又有多大影響，值得關(guān)注更需要深入探究。理論上ADE也會出現(xiàn)于其他疫苗。

減毒活病毒疫苗最簡單的辦法是利用基因工程原理對SARS-CoV-2基因組進(jìn)行人工改造，通過各種方法使病毒的毒力大大減弱但仍保持抗原性和一定的復(fù)制水平[100]。例如前述的滅活NSP14的辦法，或者將激活炎癥反應(yīng)的ORF3a和E基因刪除的方案，都在SARS-CoV中取得一定成功[101]。減毒活疫苗所誘導(dǎo)的人體免疫反應(yīng)最全面也最接近自然感染，特別是可覆蓋黏膜免疫。天花病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒及麻疹病毒的減毒活疫苗已在大量人群中成功使用。但研發(fā)SARS-CoV-2減毒活病毒，仍有一些問題要注意。減毒活病毒可以從接種者的呼吸道和消化道排出，感染未接種者，擴(kuò)大免疫效果。但如何防止減毒活病毒與野生型SARS-CoV-2發(fā)生重組，是一大挑戰(zhàn)。通過改造SARS-CoV-2亞基因組上的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)可大大減少重組的發(fā)生[102]，是可以考慮的方案。如果確有ADE，仍可以通過找出并去除SARS-CoV-2病 毒蛋白中可誘導(dǎo)ADE抗體的免疫表位的辦法來解決。

SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白含有最主要的中和表位，S蛋白疫苗就是利用針對S蛋白的中和抗體收到中和病毒的效果，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。盡管S蛋白疫苗的安全性較好，ADE仍是關(guān)注的焦點(diǎn)。在動物試驗中曾經(jīng)觀察到接種S蛋白疫苗后再感染SARS-CoV，仍會誘發(fā)ADE，可加劇感染，也會加劇肝臟損傷[103]。

載體疫苗也是開發(fā)SARS-CoV-2的思路之一。例如把SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)蛋白(S、N、M、E等一個或者多個) 放到一個減毒的流感病毒疫苗載體中。同理也可以利用腺病毒或腺伴隨病毒(AAV)載體表達(dá)S蛋白，研制成載體疫苗[104]。類似的方案還包括將S蛋白的優(yōu)勢免疫表位例如其胞外域植入麻疹減毒活疫苗或者已通過安全性試驗的復(fù)制缺陷型MVA痘苗病毒載體[105, 106]。

另外還有DNA疫苗、mRNA疫苗和組合疫苗等幾種新型疫苗。DNA疫苗顧名思義就是將有SARS-CoV-2的編碼基因(S、N、M、E等一個或者多個) 的表達(dá)質(zhì)粒DNA直接注射到肌肉或皮下，表達(dá)后積聚的抗原通過抗原提呈細(xì)胞的交叉提呈得以激發(fā)免疫反應(yīng)。DNA疫苗容易制備，產(chǎn)品穩(wěn)定性安全性俱佳，也能同時激發(fā)細(xì)胞免疫和體液免疫。但其免疫原性低，目前并無成功的DNA疫苗應(yīng)用于人體。有關(guān)SARS-CoV和MERS-CoV的DNA疫苗曾經(jīng)進(jìn)行人體試驗，初步結(jié)果也支持其有效性[107-108]。mRNA疫苗是直接注射表達(dá)SARS-CoV-2抗原的mRNA，優(yōu)點(diǎn)是不可能整合到細(xì)胞基因組[109]。與RNA藥物一樣，mRNA疫苗可以采用脂質(zhì)納米顆粒來提高遞送效果。組合疫苗是通過先注射DNA疫苗或mRNA疫苗，再用滅活SARS-CoV加強(qiáng)免疫的方法，其刺激抗體產(chǎn)生的效果大為增強(qiáng)，優(yōu)于單一的DNA疫苗或mRNA疫苗。

此外，在最近的疫情中，發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2的病人體內(nèi)的抗體顯示出在低血清稀釋度下中和病毒的潛力，而且抗SARS-CoV的特異性抗體能與SARS-CoV-2交叉反應(yīng)[24]，推測保護(hù)性細(xì)胞免疫也可能有交叉。經(jīng)過近20年對冠狀病毒疫苗的研究，發(fā)現(xiàn)S蛋白的中和抗體最有效，但仍需要優(yōu)化并排除有害的免疫反應(yīng)。SARS-CoV-2疫苗的研發(fā)可以使我們在此病毒成為社區(qū)獲得性人類冠狀病毒或再次暴發(fā)時及時控制其蔓延。

6 結(jié)語與展望

目前，SARS-CoV-2疫情在全球仍然呈現(xiàn)擴(kuò)大的趨勢，已導(dǎo)致多個國家出現(xiàn)活躍傳播。SARS-CoV-2的感染數(shù)和死亡數(shù)已經(jīng)超越了2003年的SARS-CoV，令經(jīng)濟(jì)損失慘重。造成這種局面其部分歸因于經(jīng)濟(jì)全球化下，交通四通八達(dá)令人流物流增加，跨國旅游、工作或?qū)W習(xí)的人員越來越多。2003年SARS疫情后，我國在預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科研能力有了大幅提升，此次疫情暴發(fā)不到兩個月內(nèi)，在病因確認(rèn)、診斷試劑開發(fā)、病毒特性分析和臨床救治策略等方面均較快取得一些進(jìn)展。同時我們也應(yīng)清醒地認(rèn)識到，我國傳染病防治體系仍存在多方面的短板和隱患，我們需要正視并采取切實(shí)措施解決多年積累的一些深層次問題，使我國疾病控制和衛(wèi)生健康事業(yè)更上一層樓。

疫情來勢洶涌，積極開發(fā)相應(yīng)的藥物以及疫苗刻不容緩。此外，有關(guān)SARS-CoV-2的基礎(chǔ)研究，特別是其無癥狀傳播的機(jī)理，以及體內(nèi)的免疫逃逸機(jī)制，都有待進(jìn)一步揭示。在抗擊疫情的當(dāng)下，對SARS-CoV-2的溯源并不是當(dāng)務(wù)之急。然而從長遠(yuǎn)看仍然存在冠狀病毒或其變種卷土重來的風(fēng)險。找出SARS-CoV-2中間動物宿主并加強(qiáng)防控，才能更好地將這一病毒對人類健康的威脅降到最低。對于病毒的科普教育和宣傳也應(yīng)當(dāng)繼續(xù)，這樣才能在疫情來時，做到冷靜理智應(yīng) 對——不恐慌、不輕視。鑒于現(xiàn)在已知有多種冠狀病毒都有極強(qiáng)的傳播性和致病性，我們需要未雨綢繆，更多地開發(fā)廣譜的抗病毒藥物和疫苗，以應(yīng)對此類冠狀病毒和未來更多新發(fā)病毒的挑戰(zhàn)。

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Diagnosis, treatment, control and prevention of SARS-CoV-2 and coronavirus disease 2019: back to the future

Zi-Wei Ye, and Dong-Yan Jin

Department of Microbiology and School of Biomedical Sciences, Li Ka Shing Faculty of Medicine, the University of Hong Kong, Hong Kong, China

The ongoing outbreak of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) as named by the World Health Organization has millions of confirmed cases around the world and has claimed hundreds of thousands of lives. The virus was named SARS-CoV-2 in February by International Committee on Taxonomy of Viruses. COVID-19 presents as fever, dry cough, dyspnea, headache and pneumonia. In a small subset of severe cases, the disease quickly progresses to respiratory failure and even death. Since the 21st century, there have been three major outbreaks caused by human coronaviruses, including the severe acute respiratory syndrome (SARS) that broke out in 2003, the Middle East respiratory syndrome (MERS) in 2012, and the recent pandemic of COVID-19. Since 2003, significant progress has been made in the study of SARS-CoV and MERS-CoV concerning their natural origins, pathogenesis, antiviral development and vaccine design. Since SARS-CoV-2 and SARS-CoV are closely related, previous findings on SARS-CoV are highly relevant to a better understanding as well as diagnosis, treatment, prevention and control of SARS-CoV-2. In this review, we highlight recent progresses in the field; compare the biological characteristics of SARS-CoV and SARS-CoV-2; summarize the urgently-needed diagnostic, treatment, prevention and control options; and provide future perspectives for the outcome of the outbreak and research questions to be answered, including some of the difficulties in vaccine development. Hopefully, our comments and suggestions would prove useful for the control of the SARS-CoV-2 epidemic in China and the world.

coronavirus disease 2019 (COVID-19), severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), SARS-CoV-2, Middle East respiratory syndrome coronavirus, virological diagnosis, coronavirus vaccines, antiviral therapy

金冬雁 香港大學(xué)霍廣文伉儷基金精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教授，任職于醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，兼任研究學(xué)院副院長。1993年獲選為中國首屆中青年醫(yī)學(xué)科技之星，2001年獲國家自然科學(xué)二等獎，2014年獲裘槎優(yōu)秀科研獎，2020年當(dāng)選美國微生物科學(xué)院院士。多年從事分子病毒學(xué)研究，曾在2008年和2014年分別發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒編碼的干擾素拮抗蛋白。在病毒與細(xì)胞相互作用及固有抗病毒免疫方面的多項發(fā)現(xiàn)均被認(rèn)為是該領(lǐng)域的突破，為防治病毒感染提供了新思路。

March 12, 2020;

March 27, 2020

Supported by:Hong Kong Health and Medical Research Fund (No. HKM-15-M01), Hong Kong Research Grants Council (No. T11-707/15-R).

Dong-Yan Jin. Tel: +852-39179491; Fax: +852-28551254; E-mail: dyjin@hku.hk

香港醫(yī)療衛(wèi)生研究基金(No. HKM-15-M01)，香港研究資助局(No. T11-707/15-R) 資助。

10.13345/j.cjb.200115

葉子葳, 金冬雁. 2019新型冠狀病毒及其診療與防控：回顧與展望. 生物工程學(xué)報, 2020, 36(4): 571–592.

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(本文責(zé)編 陳宏宇)