鄭莊銘 陳進(jìn)春 邱明山

【關(guān)鍵詞】 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;腦梗死;醫(yī)案

血管炎是一種以血管的炎癥和損傷為特征的臨床病理過程，常有血管病變，伴有受累血管供血組織缺血[1]。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本病病情復(fù)雜，臨床特征不具有特異性，容易誤診和漏診。筆者對1例ANCA相關(guān)性血管炎患者的診治經(jīng)過報道如下，望為提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識略盡綿力。

1 病例資料

患者，男，30歲，2019年4月23日就診。以右側(cè)肢體乏力11個月余為主訴?；颊?1個月前于家中踩動感單車時突發(fā)右側(cè)肢體無力，行走不穩(wěn)，無法言語，就診時查顱腦MRI考慮“腦梗死”，入院后予抗血小板凝集、降脂及改善微循環(huán)等治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后癥見頭暈乏力，言語含糊不利，行走不穩(wěn)，可自主站立約10 s，伴有語言表達(dá)障礙，并有全身多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛癥狀，全身多發(fā)皮疹。既往史：1周歲時因腸套疊于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)可。幼年時高熱后出現(xiàn)腦癱，癥見跛行、發(fā)育遲緩，術(shù)后恢復(fù)尚可，行走可見跛行。8年前因右側(cè)肢體偏身麻木于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，完善檢查提示廣泛腦白質(zhì)病變，考慮腦部脫髓鞘疾病。預(yù)激綜合征A型病史。雙手小關(guān)節(jié)、左耳廓可見結(jié)節(jié)樣腫大，自訴容易發(fā)作凍瘡。11個月前住院期間完善檢查提示雙肺間質(zhì)性改變，ANCA陽性。入院查體：言語蹇澀，顏面部、右手掌側(cè)、雙下肢脛骨外緣及臀部見散在皮疹，伴色素沉著、脫屑，未訴瘙癢，雙手近端指間關(guān)節(jié)稍紅腫，皮溫正常，左耳廓可見一直徑約0.5 cm黃色贅生物，質(zhì)硬，未訴紅腫疼痛。雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)稍壓痛，雙側(cè)“4”字試驗、骨盆擠壓試驗可疑陽性，左側(cè)直腿抬高試驗陽性。雙足內(nèi)翻，雙側(cè)跟腱攣縮。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，言語含糊，表達(dá)障礙。高級神經(jīng)功能：人物定向力、瞬時記憶力尚可，地點定向力、圖形思維能力、常識檢查、邏輯判斷力、時間定向力正常，遠(yuǎn)期記憶力減退。顱神經(jīng)檢查：嗅覺正常，粗測視力、視野正常;余未見明顯陽性體征。顱腦MRI（2011年3月30日）：①雙側(cè)額頂葉多發(fā)白質(zhì)區(qū)病灶，脫髓鞘病變？②腦萎縮。③雙側(cè)下鼻甲肥大。顱腦MRI（2018年5月16日）：左側(cè)額葉、枕葉大面積腦梗，雙側(cè)顳極、側(cè)腦室及皮層下多發(fā)異常信號，左側(cè)大腦中動脈M1段局部狹窄。胸部CT：雙肺間質(zhì)性改變。入院實驗室檢查：ANCA陽性，免疫球蛋白G 19.00g·L-1，免疫球蛋白A 4.02 g·L-1，補體C 30.3 g·L-1，補體C4正常，C-反應(yīng)蛋白3.01 mg·L-1，類風(fēng)濕因子陰性;髓過氧化物酶陽性，蛋白酶3抗體、抗腎小球基底膜抗體均陰性。入院影像學(xué)檢查回報：①右側(cè)胼胝體膝部急性期腦梗死，建議復(fù)查;②腦內(nèi)多發(fā)梗死灶并雙側(cè)顳葉、左枕葉軟化灶形成;雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)輕度脫髓鞘改變;腦萎縮;③副鼻竇炎;④腦部磁共振血管造影（MRA）示腦動脈硬化，左側(cè)大腦中動脈M1狹窄，分支變少;⑤腦靜脈血管造影未見明確異常;⑥磁敏感加權(quán)成像（SWI）示左側(cè)顳枕葉多發(fā)迂曲走形小血管影，大腦鐮走形區(qū)及左側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)鈣化灶可能，請結(jié)合臨床。

入院診斷：①ANCA相關(guān)性血管炎;②急性腦梗死;③腦梗死后遺癥、左側(cè)額葉、枕葉腦梗死;④脫髓鞘性腦病;⑤脂肪肝;⑥心律失常、預(yù)激綜合征;⑦蛋白S缺乏癥;⑧腦內(nèi)多發(fā)梗死灶;⑨腦萎縮;⑩腦動脈硬化。

治療上，予硫酸氫氯吡格雷抗血小板凝集、丁苯酞改善認(rèn)知，尼麥角林改善腦循環(huán)及依達(dá)拉奉抗氧化等處理，結(jié)合免疫指標(biāo)，考慮目前血管炎處于疾病活動期，排除相關(guān)禁忌證后于2019年4月29日靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.6 g，口服羥氯喹調(diào)節(jié)免疫，醋酸潑尼松50 mg抗炎，低分子肝素抗凝，雷貝拉唑護(hù)胃及碳酸鈣D3預(yù)防骨質(zhì)疏松等。經(jīng)治療，患者訴雙上肢活動不利及全身多關(guān)節(jié)疼痛較入院明顯改善。調(diào)節(jié)免疫療程第10天，實驗室檢查示：C-反應(yīng)蛋白1.37 mg·L-1，免疫球蛋白IgG 14.60 g·L-1，補體C3 1.23 g·L-1，補體C4 0.15 g·L-1。考慮血管炎疾病活動漸趨平穩(wěn)，結(jié)合患者癥狀及體征，考慮目前病情趨于平穩(wěn)，囑患者長期隨訪，待病情平穩(wěn)后酌情減量激素，囑咐每月予環(huán)磷酰胺序貫治療。目前，患者雙上肢活動不利已明顯改善，下肢肌力較前改善，仍有行走不穩(wěn)，平衡能力較差，可加強平衡協(xié)調(diào)功能。

2 討 論

ANCA相關(guān)性血管炎由ANCA介導(dǎo)，其病理特征為寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性小血管炎[1]。ANCA是針對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)顆粒內(nèi)一些蛋白組分的抗體，根據(jù)ANCA抗體的靶點不同，ANCA主要分為兩大類：胞質(zhì)型ANCA（c-ANCA），核周型ANCA（p-ANCA）[2]。ANCA相關(guān)性血管炎系全身系統(tǒng)病變，可累及神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟、上呼吸道、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚等多臟器病變[3]。ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病機制迄今仍未十分明確，考慮其發(fā)病因素有遺傳易感性、細(xì)胞因子、補體、環(huán)境、ANCA、免疫細(xì)胞等[4-8]。本病病情復(fù)雜，且臨床癥狀不具有特異性，最常見于肺臟、腎臟受累，也有部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)為首發(fā)癥狀，故臨床醫(yī)生極易漏診、誤診，甚者造成病情延誤治療。

針對該患者的病情，其難點及切入點在于：患者為年輕男性，無煙酒嗜好，既往未發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病等潛在危險因素，入院后完善MRI提示多發(fā)梗死灶，且發(fā)現(xiàn)新病灶致再發(fā)腦梗，其腦梗病因有待商榷，既往多發(fā)疾病，治療思路應(yīng)如何調(diào)整，是否可用一元論解釋疾病的發(fā)生與進(jìn)展。另患者既往可疑血管炎病史，其再發(fā)腦梗是否與之相關(guān)？該患者腦梗病因不明確、病史復(fù)雜，應(yīng)積極追溯病史，并完善ANCA、抗心磷脂抗體等相關(guān)免疫檢查，完善頭顱MRA等尋求病理學(xué)證據(jù)，以免延誤診治，力爭改善患者預(yù)后[9-10]。

通過回顧既往史、追問病史發(fā)現(xiàn)，該患者病情雖復(fù)雜，所幸的是未見高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種潛在危險因素干擾判斷，故臨床辨別血管炎致再發(fā)腦梗死思路清晰，可用一元論解釋疾病的發(fā)生、發(fā)展?；颊哂讜r因腸套疊行手術(shù)治療，因年代久遠(yuǎn)，不排除血管炎引起腸道黏膜壞死可能性;多年來天氣驟冷時雙手出現(xiàn)反復(fù)紅腫，但未訴四肢末梢顏色改變，查體見雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹變形，全身多發(fā)皮疹、色素沉著，并發(fā)多關(guān)節(jié)疼痛，約70%的ANCA相關(guān)性血管炎患者皮膚受累，表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、皮疹、紫癜、片狀出血，嚴(yán)重者有深淺不一的皮膚潰瘍形成，皮損活檢可見典型的皮膚白細(xì)胞破碎性血管[11-12];8年余前因脫髓鞘性腦病于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行激素沖擊治療，癥見右側(cè)肢體麻木;

11個月余前因腦梗死于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療時確診ANCA相關(guān)性血管炎、心律失常，今入院再發(fā)右側(cè)胼胝體膝部梗死。綜合考慮，患者目前癥見中樞性病變、消化系統(tǒng)病變、皮膚及關(guān)節(jié)改變等，入院查血管炎活動性指標(biāo)MPO-ANCA（+）、免疫球蛋白IgG升高、超敏C-反應(yīng)蛋白略高，白細(xì)胞正常，目前血管炎處于活動期可能性大，故ANCA相關(guān)性血管炎致再發(fā)腦梗死不排除。

治療經(jīng)驗：ANCA相關(guān)性血管炎的治療包括誘導(dǎo)期、維持期2個階段，急性期誘導(dǎo)緩解（3～6個月，用于快速控制病情）;緩解期維持緩解（至少18～24個月），同時需要長期隨訪。理想治療的目標(biāo)是快速消除免疫反應(yīng)損害、降低治療抵抗率、有效地防止復(fù)發(fā)、減少藥物的不良反應(yīng)等[13]。

誘導(dǎo)緩解時期單用糖皮質(zhì)激素可以獲得癥狀上的改善，但對疾病幾乎沒有影響;使用環(huán)磷酰胺治療極大地改善了患者的預(yù)后[2]。若合并嚴(yán)重系統(tǒng)損害，包括神經(jīng)系統(tǒng)損害應(yīng)加用免疫抑制劑，除環(huán)磷酰胺外還可應(yīng)用甲氨蝶呤等，從而更快起效以消除免疫反應(yīng)造成的損害，為成功治療ANCA相關(guān)性血管炎奠定了基石。予醋酸潑尼松50 mg抗炎，環(huán)磷酰胺0.6 g及羥氯喹調(diào)節(jié)免疫，硫酸氫氯吡格雷+低分子肝素聯(lián)合抗凝等治療。因擔(dān)憂較大劑量激素增加患者感染并發(fā)癥的風(fēng)險，其原因可能是激素降低患者的免疫力[14]。動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)，預(yù)防感染，同時積極補鈣、護(hù)胃、保鉀、抗凝等對癥支持治療對抗激素不良反應(yīng)。

調(diào)節(jié)免疫療程第10天，結(jié)合實驗室檢查、癥狀及體征，患者雙上肢活動不利、全身關(guān)節(jié)疼痛已明顯改善，頭暈、乏力等諸癥緩解，考慮血管炎疾病活動漸趨平穩(wěn)。

3 總 結(jié)

ANCA相關(guān)性血管炎在臨床上相對較少見，臨床醫(yī)生應(yīng)該提高對ANCA相關(guān)性血管炎的認(rèn)識。針對青中年腦卒中患者，在排除腦血管病的相關(guān)危險因素后，不能忽視血管炎的可能性;尤其是基礎(chǔ)疾病較多，合并多系統(tǒng)病變時，應(yīng)引起高度警惕，完善血清免疫相關(guān)指標(biāo)，結(jié)合紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、ANCA、MRA等相關(guān)檢查，以免誤診、漏診，及時控制血管炎病情，延緩進(jìn)展，改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] JENNETTE JC，F(xiàn)ALK RJ，BACON PA，et al.2012 revised?International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J].Arthritis Rheum，2013，65（1）：1-11.

[2] 安東尼·福西.哈里森風(fēng)濕學(xué)[M].田新平，譯.北京：科學(xué)出版社，2018：15，18

[3] KALLENBERG CG.The diagnosis and classification of microscopic polyangiitis[J].J Autoimmun，2014（48/49）：90-93.

[4] ROWAIYE OO，KUSZTAL M，KLINGER M.The kidneys and ANCA-associated vasculitis：from pathogenesis to diagnosis[J].Clin Kidney J，2015，8（3）：343-350.

[5] WANG H，GOU SJ，ZHAO MH，et al.The expression of Toll-like receptors 2，4 and 9 in kidneys of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-associated vasculitis[J].Clin Exp Immunol，2014，177（3）：603-610.

[6] ZHANG L，SHUAI Z，HU Z，et al.A preliminary study of the significance of autoantibodies against light chain of myeloperoxidase on pulmonary damages in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2015，54（6）：511-516.

[7] SODERBERG D，SEGELMARK M.Neutrophil Extracellular Traps in ANCA-Associated Vasculitis[J].Front Immunol，2016，7（1）：256.

[8] VILLACORTA J，DIAZ-CRESPO F，ACEVEDO M，et al.Antineutrophil cytoplasmic antibody negative pauci-immune extracapillary glomerulonephritis[J].Nephrology（Carlton），2016，21（4）：301-307.

[9] GRECO A，DE VIRGILIO A，RIZZO MI，et al.Microscopic polyangiitis：Advances in diagnostic and therapeutic approaches[J].Autoimmun Rev，2015，14（9）：837-844.

[10] REINHOLD-KELLER E.Diagnostics and therapy of antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）associated vasculitides[J].Curr Pharm Des，2012，18（29）：4537-4541.

[11] 張安興，羅娟，?？±?，等.ANCA相關(guān)性血管炎并腸道損害長時間誤診分析[J].臨床誤診誤治，2018，31（9）：10-13.

[12] 孫旭，張立民.ANCA相關(guān)性血管炎誤診1例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（12）：69-70，80.

[13] ROWAIYE OO，KUSZTAL M，WEYDE W，et al.Treatment of renal ANCA-associated vasculitides[J].Postepy Hig Med Dosw（Online），2016，70（1）：654-667.

[14] MORONI G，PONTICELLI C.Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis：Early treatment is a must[J].Autoimmun Rev，2014，13（7）：723-729.

收稿日期：2019-06-03;修回日期：2019-07-05