胡新會，王桂君

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，生活水平的提高，加上人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率逐年上升，已成為最常見的非感染性肝病，若不積極控制治療，可進一步發(fā)展為肝硬化甚至肝功能衰竭，對人們的健康造成嚴重威脅。NAFLD的發(fā)病機制目前尚未完全明確，高脂血癥被公認是NAFLD的易感因素，有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸(homocysteinemia，HCY)水平與高脂血癥關(guān)系密切。另有研究表明，NAFLD與Hcy關(guān)系密切，高Hcy是NAFLD發(fā)生的危險因素[1-3]，其水平高低可作為評估NAFLD嚴重程度的非侵入性指標(biāo)，葉酸、維生素 B12是血清Hcy 分解代謝的幾種重要輔酶，這些輔酶的缺乏可引起體內(nèi) Hcy 水平升高，進一步造成肝細胞損傷，引起脂肪肝。目前NAFLD的治療無特效藥物，主要是飲食、運動，因此通過降低血漿Hcy水平，進一步改善患者高血脂，可能為NAFLD患者提供一種新的治療策略，本試驗通過外源性補充葉酸、維生素 B12及復(fù)方二氯醋酸二異丙胺，以NAFLD伴高同型半胱氨酸血癥患者作為受試對象，通過比較血脂、Hcy、肝功能等生化值及肝臟超聲變化，觀察其治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準 (1)根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會NAFLD的診斷標(biāo)準[4]；(2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的值在正常范圍的兩倍以上；(3)血清甘油三酯(TG)水平高于1.71 mmol/L，或(和)血清總膽固醇(TC)水平高于5.98 mmol / L；(4)經(jīng)肝臟彩超檢查符合輕中度脂肪肝特征性改變，肝臟內(nèi)結(jié)構(gòu)顯示不清以及肝臟有輕度或中度的腫大；(5)NAFLD患者空腹血漿Hcy水平>15 μmol/L(根據(jù)國內(nèi)外標(biāo)準)者為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)；(6)患者均知情同意。

1.2 排除標(biāo)準 (1)飲酒(即：男性飲酒折合乙醇量≥140 g/w(女性≥70 g/w)導(dǎo)致的酒精性脂肪肝肝病、自身免疫性疾病、病毒感染、各類藥物等原因?qū)е碌钠渌尾。?2)對葉酸、維生素 B12、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺存在嚴重過敏史的患者；(3)嚴重腎功能不全患者；(4)重要器官功能衰竭的患者；(5)神志不清或存在精神疾病者。

1.3 一般資料 選取2017年10月至2019年4月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診治療的經(jīng)彩超診斷為輕中度NAFLD伴HHcy的患者120例(男76例，女44例)，隨機分為觀察組與對照組，觀察組60例，男37例，女23例，年齡58～76歲，平均年齡(63.3±5.7)歲；對照組60例(男39例，女21例)，年齡 59～73歲，平均年齡(61.8 ± 5.2)歲。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。選取的NAFLD患者均至少1年內(nèi)未服用過維生素B12、葉酸等影響血清Hcy濃度及影響脂肪肝形成的藥物(如激素、甲氨蝶呤、異煙肼、安妥明等)。

1.4 治療方法 對照組給予復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H21023819)，40毫克/次，3次/日 口服；試驗組在對照組基礎(chǔ)上予以葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020215)，5毫克/次，3次/日口服；維生素B12，0.5毫克/次，1次/日口服。治療期間適當(dāng)運動，合理飲食，控制體質(zhì)量，戒煙戒酒，連續(xù)治療3個月。

1.5 療效判定標(biāo)準[5]參考非酒精性脂性肝病診療指南，顯效：患者治療后肝功恢復(fù)正常，臨床癥狀如食欲不振、疲乏無力、肝區(qū)疼痛等均消失，超聲顯示脂肪肝聲像消失；有效：肝功各項指標(biāo)下降程度>50%，臨床癥狀食欲不振、疲乏無力、肝區(qū)疼痛癥狀較前改善，超聲顯示脂肪肝聲像較前有明顯改善，脂肪的浸潤在33%以內(nèi)；無效：為臨床癥狀和體征無改善或加重。治療總有效率 =(顯效+有效) /總的例數(shù) × 100% 。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 采集患者空腹5 mL靜脈血，離心處理后取血清，應(yīng)用全自動生化分析儀分別對治療前后兩組肝功、血脂進行檢測，應(yīng)用放射免疫法對兩組患者治療前后的葉酸及維生素B12、Hcy水平進行檢測，嚴格按照相關(guān)試劑盒標(biāo)準進行。

1.6.2 肝臟彩色超聲評估[6]試驗組、對照組患者分別于治療前和治療3個月后進行1次肝臟彩色超聲檢查，檢查操作由彩超室固定的專業(yè)醫(yī)生進行。肝臟彩色超聲評分方法：肝臟近場回聲增高、灶性高回聲、或者肝光點增粗各計入1分。肝臟遠場回聲減低、肝臟腫大、彈道系統(tǒng)顯示不清或者不能辨認各計入2分，評分越高則提示脂肪肝程度越重。

2 結(jié) 果

2.1 NAFLD患者肝功能水平干預(yù)治療前后比較 兩組患者與治療前相比，治療后ALT、AST均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間治療后相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。2.2 NAFLD伴HHcy患者治療前后血脂水平比較 治療前，兩組血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗組TC、TG、LDL-C均低于對照組，HDL高于對照組(P<0.05)，見表2。2.3 NAFLD伴HHcy患者治療前后Hcy、葉酸、維生素B12比較 兩組治療前Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，試驗組Hcy水平顯著降低，維生素B12、葉酸水平較前升高，差異顯著有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，對照組未見明顯變化(P>0.05)，見表3。

表1 兩組患者肝功能治療前后水平比較

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較

表3 兩組患者血漿Hcy水平、維生素B12、葉酸水平治療前后比較

2.4 肝臟彩超積分的比較 治療后兩組彩超積分均明顯下降，且試驗組低于對照組，差異顯著有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者肝臟超聲積分治療前后的比較

2.5 臨床療效 與對照組(56.67%)相比，試驗組治療總有效率(85.00%)較高(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較

3 不良反應(yīng)

在治療過程中，患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比：試驗組出現(xiàn)1例頭暈頭痛，2例輕微胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生共3例(5.00%)；對照組出現(xiàn) 2例頭暈頭痛，1 例皮疹，1例輕微胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生共4例(6.67%)，后給予相應(yīng)的干預(yù)措施后癥狀慢慢消失，對治療不產(chǎn)生影響，兩組藥物不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.152，P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

4 討 論

目前，一般認為NAFLD的發(fā)病與高脂血癥密切相關(guān)，而研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥與高同型半胱氨酸關(guān)系密切，動物實驗證實，Hcy可降低大鼠肝臟中糖蛋白和糖原水平，引起肝組織炎癥浸潤，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，進而加劇肝細胞的損傷，Hcy數(shù)值的高低與肝功能損傷的嚴重程度密切相關(guān)[7]；另有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血漿Hcy水平升高，同時伴有葉酸及維生素B12的降低，高Hcy血癥是導(dǎo)致NAFLD的危險因素[8]。因此降低血漿Hcy水平對減輕肝細胞損傷有重要意義，Hcy參與甲硫氨酸，此過程中N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，維生素B12為輔酶，之后在蛋氨酸合成酶的作用下合成蛋氨酸與四氫葉酸。如果血中維生素B12及葉酸不足，就會影響Hcy的再甲基化途徑導(dǎo)致血中Hcy水平升高，體內(nèi)Hcy水平受環(huán)境及遺傳等因素的影響，環(huán)境因素包括葉酸、維生素B6、維生素B12的攝入水平，因此外源性補充維生素B12及葉酸可通過加快蛋氨酸循環(huán)過程，進一步使血漿Hcy水平降低。

目前認為，肝臟內(nèi)血清甘油三酯、游離脂肪酸的積聚以及脂肪代謝失衡是形成脂肪肝的始動因素，因此降低血脂對改善NAFLD患者的病情有積極的意義。近年來開展了多項關(guān)于HCY與血脂之間的關(guān)系的研究，但目前的結(jié)論尚未統(tǒng)一，Yadav等[9]并未發(fā)現(xiàn) Hcy 與 HDL、TG、TCHO 水平有關(guān)；方興等[10]發(fā)現(xiàn) Hcy 水平與HDL-C水平負相關(guān)，與LDL-C、TC、TG水平均無相關(guān)性，提示HHcy與HDL的降低有關(guān)。在印度人中的一項研究結(jié)果也表明，Hcy 與TG、LDL-C呈正相關(guān)，與 HDL 呈負相關(guān)[11]。顧漢沛等[12]認為同型半胱氨酸經(jīng)氧化后，會產(chǎn)生過氧化氫及羥自由基，加快了一氧化碳合成酶的降解，另外，自由基會降低HDL的保護效果，提高LDL-C的水平，進而加快肝臟脂肪沉積，形成脂肪肝。另有研究證實 Hcy水平增加是TCHO 及LDL 升高、HDL 降低的獨立危險因素；國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)參與Hcy代謝的關(guān)鍵酶之一亞甲基四氫葉酸還原酶基因C667T，該基因突變與高TCHO密切相關(guān),進一步導(dǎo)致Hcy代謝障礙，形成HHcy[13]。本研究結(jié)果兩組血脂水平均較前下降，考慮原因：復(fù)方二氯醋酸二異丙胺能促進膽堿合成，生成卵磷脂，加快肝脂肪分解，將脂肪從肝內(nèi)轉(zhuǎn)移至肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集，并且使游離脂肪酸濃度降低。與此同時，它通過抑制 HMG-CoA還原酶活性，使膽固醇生成減少，從而降低血脂。治療后試驗組血脂較對照組低，考慮因為應(yīng)用葉酸、維生素B12降低了Hcy，HHcy與高血脂呈正相關(guān)，從而使治療后試驗組的血脂水平較對照組下降更明顯，進一步改善NAFLD患者肝臟脂肪變性。

治療后兩組肝功能均較前改善，組間比較無差異，分析其原因：復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片能加快肝細胞的能量代謝，通過促進膜磷脂的序貫甲基化，提高肝細胞膜的流動性，促進受損肝細胞的功能修復(fù)，增強脂肪酸的代謝活性，加快脂肪酸的氧化，提高組織細胞氧利用率，為肝細胞恢復(fù)創(chuàng)造條件。從而起到改善肝功能的作用。而目前研究未發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸與肝功能之間有明顯關(guān)系，因此應(yīng)用葉酸、維生素B12降低Hcy對肝功能改變并無明顯影響。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺及維生素B12、葉酸可降低NAFLD伴HHcy患者的肝功能、Hcy水平，進一步改善患者的高血脂，并使NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度較前好轉(zhuǎn)，臨床療效確切，對NAFLD的輔助性治療療效顯著。